DE2852538A1

DE2852538A1 - Neue oximderivate der 3-substituierten 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2852538A1
Application number: DE19782852538
Authority: DE
Inventors: Rene Heymes; Andre Dr Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-12-05
Filing date: 1978-12-05
Publication date: 1979-06-07
Also published as: JPS5484595A; IT7852181A0; JPS6360992A; FR2410655A1; US4260747A; IT1106427B; BE872497A; CA1315274C; DE2852538C2; GB2012761A; CH638221A5; SE7811753L; SE444683B; GB2012761B; NL7811823A; US4297352A; FR2410655B1

Description

ROUSSEL-UCLAi¹, Paris / Frankreich

Neue Oximderivate der 3-substituierten 7-

acetamido-cephalosporansäure, Verfahren zu deren Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oximderivate der 3-substituierten 7-^ino-thiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ein Verfahren zu deren Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft die Produkte der Formel I

in Form der syn-Isomeren, worin R entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CHp-S-R,, bedeutet, worin R^, entweder einen 2-Methyl-1,3,4—thiadiazolylrest oder einen 1-Methyl-tetrazolylrest oder einen Rest

909823/0852

bedeutet, worin Rp einen AlkyIrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R^ einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet.

Die Alkyl- oder Cycloalkylreste, die R darstellen kam, sind z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylreste. -

Die Alkyl- und Alkoxygruppen, die Rp darstellen kann, sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, sec.-Butyloxy- und t ert.-Butyloxyre st e.

Unter den Acylgruppen, die R^, darstellen kann, sind die Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppen zu. nennen.

Unter den Bedeutungen von A kann man ein Äquivalent von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium nennen, unter den organischen Stickstoffbasen kann man das Trimethylamin, das Diäthylamin, das Triäthylamin, das Methylamin, das Propylamine. das Ν,Ν-Dimethyläthanolamin, das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, das Arginin oder das Lysin nennen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der vorstehend definierten Formel I in Form der syn-Isomeren, worin R entweder einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CHp-S-R,. bedeutet, worin R^ einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und A wie vorstehend definiert ist, sowie die Produkte der vorstehend definierten Formel I in Form der syn-Isomeren, worin R einen Rest -CHp-S-R_x. bedeutet, worin R^, einen Rest

8 2-3/0862

darstellt, in dem Rp wie vorstehend definiert ist und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der vorstehend definierten Formel I₁ worin B entweder einen Cyclopentylrest oder einen Rest -CH₂-S-R, bedeutet, in dem R^ einen Acetylrest bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder Natriumatoia bedeutet, sowie die Produkte der vorstehend definierten Formel I, worin R einen Rest -CHp-S-R^ bedeutet, in dem R, einen Rest

darstellt, worin R^, einen Methyl- oder Methoxyrest bedeutet und A ein Wasserstoff- oder Natriumatom darstellt.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man nennen: 7-/2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-5-methyl-ceph-3-em-4~carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz,

7-^2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3- ^1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-- carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz, 7"-^2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3- ^"2-methyl-i,3 ,^-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-^z(— carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz sowie die 7-^2"-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3- ^acetylthio)-methyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz.

Es versteht sich, daß die angegebenen Produkte der vorstehenden

909823/0852

Formel I vorliegen können:

entweder in der durch die Formel I angegebenen Form oder in Form der Produkte der Formel Ir₇

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der vorstehend definierten Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II

II

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A,- ein Wasserstoffatom oder den Best einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbaren Estergruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel III in Form des syn-Isomeren

' NHR*

III

_0R»

909823/0852

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure behandelt, wobei in der Formel III R¹ eine leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbare Gruppe bedeutet oder R¹ eine Chloracetylgruppe darstellt und R" eine leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbare Gruppe bedeutet oder R" eine Chloracetylgruppe bedeutet, um ein Produkt-der Formel IV

NHR*

IV

in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt man mit einem Mittel für die saure Hydrolyse,mit einem Hydrogenolysemittel, mit Thioharnstoff oder mit mehreren der genannten Mittel entsprechend den Bedeutungen von R¹, R" und A^, behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, welches man gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz überführt, um die Produkte der Formel I zu erhalten, worin A ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet.

Unter den leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbaren Gruppen, die R' und R" darstellen können, kann man die tert.-Pentyloxy-carbonyl-, tert.-Butyloxy-carbonyl-, Trityl-, Benzyl-, Benzhydyl-, Trichloräthyl-, Carbobenzyloxy-, Formyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Tetrahydropyranylgruppen nennen. Der Substituent R" kann auch die 1-Methyl-1-methoxyäthylgruppe darstellen, die eine spezifische Schutzgruppe für Alkohole ist.

909823/0852

Unter den leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbaren Resten der Estergruppen, die A,. darstellen kann, kann man die Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, para-Methoxybenzylund Trichlo.räthylreste nennen,,

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens behandelt man das Produkt der Formel II mit einem funktioneilen Derivat der Säure der Formel III, wie dem Anhydrid oder dem Säurechlorid, wobei das Anhydrid in situ durch Einwirken von Isobutylchlorformiat oder Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure gebildet werden kann. Man kann in gleicher Weise andere Halogenide'verwenden oder auch andere Anhydride, die in situ durch Einwirken anderer Alkylchlorformiate, eines Dialkylcarbodiimids oder eines anderen Dicycloalkylcarbodiimids gebildet werden. Man kann auch andere Säurederivate verwenden, wie das Säureazid, das Säureamid oder einen aktiven Säureester, der z.B. mit .Hydroxysuccinimid, para-ITitrophenol oder 2,4~Dinitrophenol gebildet wurde. Wird die Reaktion des Produkts der Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III oder mit einem Anhydrid, das mit einem Isobutylchlorformiat gebildet würde, durchgeführt, so arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Mittels.

Als basisches Mittel kann man z.B. ein Alkalimetallcarbonat oder eine tertiäre organische Base wie N-Methyl-morpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin, wie Triäthylamin, verwenden.

Die Umwandlung der Produkte der Formel IV in Produkte der Formel I bezweckt die Substituenten R¹ und R" durch Wasserstoffatome zu ersetzen und den Substituenten A- durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, wenn dieser den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernbaren Estergruppe bedeutet.

Hierzu verwendet man ein oder mehrere Mittel für die saure Hydrolyse, wenn R' und R", die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine durch saure Hydrolyse entfernbare Gruppe

909823/08 52

bedeuten und A_x. ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse entfernbaren Estergruppe bedeutet. Man verwendet ein oder mehrere Hydrogenolysemittel, wenn R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine leicht durch Hydrogenolyse entfernbare Gruppe bedeuten und A_x. ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht durch Hydrogenolyse entfernbaren Estergruppe darstellt.

Man verwendet Thioharnstoff, wenn R¹ und/oder R" einen Chloracetylrest bedeuten. Man verwendet überdies eine Säure und/oder ein Hydrogenolysemittel entsprechend den Bedeutungen von A,..

Man verwendet eine Säure, ein Hydrogenolysemittel und Thioharnstoff, wenn R* oder R" einen Chloracetylrest bedeuten und wenn einer der Reste R', R" und A^. eine leicht durch saure Hydrolyse entfernbare Gruppe bedeutet und der andere eine leicht durch Hydrogenolyse entfernbare Gruppe bedeutet.

Als Mittel für die saure Hydrolyse, dem man gegebenenfalls die Produkte der Formel IV unterzieht, kann man die Ameisensäure, die Trifluoressigsäure oder die Essigsäure nennen. Diese Säuren können wasserfrei oder in wäßriger Lösung verwendet werden. Man kann auch das System Zink-Essigsäure verwenden.

Vorzugsweise verwendet man ein saures Hydrolysemittel, wie wasserfreie Trifluoressigsäure oder wäßrige Ameisensäure oder wäßrige Essigsäure, um die tert.-Pentyloxycarbonyl-, tert,-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen, die die Reste R' und R" darstellen können, oder die Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder para-Methoxybenzylgruppen, die A₁ darstellen kann, zu entfernen.

Man verwendet vorzugsweise das System Zink-Essigsäure, um die Trichloräthylgruppe, die R¹, R" und A,- darstellen können, zu entfernen.

Man verwendet vorzugsweise ein Hydrogenolysemittel, wie Wasserstoff, in Anwesenheit eines Katalysators, um die Benzhydryl-

909823/0852

und Carbobenzyloxygruppen, die E¹ und R" darstellen können, und die Benzylgruppe, die A_x. darstellen kann, zu entfernen_c

Die Umsetzung von Thioharnstoff mit dem Produkt der Formel IV, worin R¹ eine Ghloracetylgruppe bedeutet, wird vorzugsweise in neutralem oder saurem Milieu durchgeführt. Dieser Reaktipnstyp wird von HASAEI (JACS, cjO, 4.508 (1968)) beschrieben.

Die Salzbildung der Produkte der IOrmel I, worin der Substituent A ein Wasserstoffatom bedeutet, kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Die Salzbildung kann z.B. diirch Umsetzung dieser Säuren mit einer Mineralbase, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Hatriumbicarbonat oder mit einem Salz einer substituierten oder unsubstituiertsn aliphatischen Carbonsäure, wie Diäthylessigsäure, Äthylhexansäure oder insbesondere Essigsäure, bewirkt werden.

Die bevorzugten Salze der vorstehend genannten Säuren sind die Natriumsalze.

Die Salzbildung kann auch durch Einwirken einer organischen Base, wie Triäthylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Ν-Dimethyläthanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan bewirkt werden. Sie kann auch durch Einwirken von Arginin oder Lysin bewirkt werden.

Zur Herstellung der Salze können auch die Solvate der freien Säuren als Ausgangsprodukte anstelle der freien Säuren verwendet werden.

Diese Salzbildung wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, wie Wasser, Ä'thyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton,bewirkt.

Die Salze werden in amorpher oder kristallisierter Form entsprechend den verwendeten Reaktionsbedingungen erhalten.

Die kristallisierten Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem

9098 23/0862

man die freien Säuren mit einem der Salze der vorstehend genannten aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, reagieren läßt.

Bei der Herstellung eines Natriumsalzes wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Methanol, einem Lösungsmittel, das geringe Mengen Wasser enthalten kann, bewirkt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I.

in Form der syn-Isomeren, worin S,- entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CHp-S-R,. bedeutet, worin R_x. entweder einen 2-Methyl-1,3,4— thiadiazolylrest oder einen 1-Methyl-tetrazolylrest oder einen Rest

rf

bedeutet, worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R,, einen Acylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet oder Ep einen Acetoxymethylrest bedeutet oder R₁- einen Carbamoyloxymethylrest -CH₂-O-C-NHp bedeutet oder R₁- ein Chlor-

90982390852

atom oder einen Methoxyrest darstellt und A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall,. Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel

worin R₁- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A^ ein Wasserstoffatom oder den Sest einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbaren Estergruppe darstellt, mit einer Säure der Formel V

in Form des syn-Isomeren oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure behandelt, wo"bei in der Formel E¹ eine leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbare Gruppe darstellt oder R¹ einen Chloracetylrest bedeutet, um ein Produkt der Formel VI

909823/0862

in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt man gegebenenfalls, wenn A^, ein Wasserstoff atom bedeutet, in ein Salz überführt oder mit einem Derivat einer leicht durch saure Hydrolyse ode.r durch Hydrogenolyse entfernbaren Estergruppe behandelt, und das Produkt der Formel VI oder sein Salz entweder mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt, um ein Produkt der Formel VII

VII

CO₂A₁

in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt der Formel VII man mit einer Carbonsäure, mit einem Hydrogenolysemittel, mit Thioharnstoff oder mit beiden dieser Mittel entsprechend den Bedeutungen von R¹ und A^. behandelt, um ein Produkt der Formel I, zu erhalten, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet oder mit einem Mittel für die saure Hydrolyse und gegebenenfalls entsprechend den Bedeutungen von R¹ und A. mit einem Hydrogenolysemittel, mit Thioharnstoff oder mit diesen beiden Mitteln behandelt, um ein Produkt der Formel I, zu erhalten, worin. A ein Wasserstoffatom bedeutet, welches Produkt man gegebenenfalls in ein Salz überführt, um ein Produkt der Formel I. zu erhalten, in dem A ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet.

Die Umsetzung der Produkte der Formel IL und V wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Umsetzung der Produkte der Formel II mit den Produkten der Formel III.

Die eventuelle Salzbildung und eventuelle Veresterung der Produkte der Formel VI werden unter üblichen Bedingungen bewirkt. Man kann beispielsweise die Umsetzung mit

909823/0852

Diazodiphenylmethan nennen.

Die wäßrige Mineralsäure, mit der man das Produkt der Formel YI "behandelt, um das Produkt der Formel VII zu erhalten, ist vorzugsweise wäßrige Chlorwasserstoffsäure. Man -arbeitet z.B. unter Verwendung von N-oder 2N-Chlorwasserstoffsäure, wobei man die Reaktion bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer zwischen einer halben Stunde und mehreren Stunden durchführt. Man macht darauf den pH durch Zugabe einer Base, wie saures Natriumcarbonat alkalisch.

Verwendet man eine Carbonsäure, um die Produkte der Formel VII in die Produkte der Formel I. überzuführen, so verwendet man vorzugsweise eine wäßrige organische Säure, wie wäßrige Ameisensäure.

Die Säure, die man für die dir.ekte Überführung der Produkte der Formel VI in Produkte der Formel I. verwendet, ist vorzugsweise eine wäßrige organische Säure, die man bei einer Temperatur von höher als der Raumtemperatur verwendet. Vorzugsweise verwendet man wäßrige Ameisensäure bei ca. 50⁰C. Die eventuelle Überführung der erhaltenen Produkte I^ in ihre Salze wird unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben durchgeführt.

Die Produkte der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr gute antibiotische Aktivität einesteils gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere gegenüber penicillinresistenten Staphylokokken und anderenteils gegenüber gram-negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Kolibakterien, Elebsiellabakterien, Salmonellabakterien und Proteusbakterien.

Diese Eigenschaften machen die pharmazeutisch annehmbaren Produkte der Formel I für die Verwendung als Arzneimittel geeignet, insbesondere als antibiotisch wirksame Arzneimittel bei der Behandlung von Erkrankungen mit empfindlichen Stämmen, und vor allem bei derjenigen von Staphylomykosen, wie

809823/0852

Septimäkien aufgrund von Staphylokokken, bösartigen Staphylomykosen des Gesichts oder kutanen bösartigen Staphylomykosen, Pyodermien, septischen oder eiternden Wunden_y von Anthrax, Phlegmonen, Erysipelen, primären oder postgrippalen akuten Staphylomykosen, Bronchopneumien und pulmonalen Supporationen.

Diese Produkte können auch als Arzneimittel bei der Behandlung von Kolibazillosen und hiermit verbundenen Irfektionen, bei Infektionen mit Proteus, mit Klebsieila und mit Salmonella und bei anderen Erkrankungen, die durch gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, verwendet werden.

Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man auf die pharmazeutisch annehmbaren Produkte der Formel I zurück, worin R entweder einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis $ Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CHp-S-R,. bedeutet, in de.m R^ eine Acylgruppe mit 2 bis 4-Kohlenstoffatomen bedeutet und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, sowie auf diejenigen Produkte der Formel I, worin R einen Rest -CHp-S-R,. bedeutet, in dem R^ einen Rest

darstellt, worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere auf die Produkte der Formel I zurück, worin R entweder einen Cyclopentylrest oder einen Rest -CHp-S-R, bedeutet, in dem R^ einen Acetylrest bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von Natrium darstellt, sowie die Produkte der Formel I,worin R einen Rest -CH₀-S-R₂ bedeutet, in dem R-, einen Rest

909823/0852

darstellt, worin E^ einen Methyl- oder Methoxyrest "bedeutet und Δ ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von Natrium darstellt.

Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vor allem zurück auf:

7-^2-(2-Amino-thiazol-4-yl)~2-hydroxyimino-acetamido7~3-methyl—ceph-J-em—⁴!— carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalζ,

7-^2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-' /ri-iaethyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz, die . . ■;

7-/2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3- ^r2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz sowie die

4yyetamido73 ^racetylthio)-methyl7-ceph-3-em-4~carl)onsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz.

Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehend definierten Arzneimittel enthalten.

Diese Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem, intramuskulärem Weg oder auf lokalem Weg durch topische Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.

Sie können fest oder flüssig sein und in in-der Humanmedizin überlicherweise verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln,

-809 8-23/0852

Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes, Gele; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Hierbei können der oder die Wirkstoffe üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige'oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Die verabreichte Dosis variiert gemäß der zu behandelnden Erkrankung, dem betroffenen Individuum, der Verabreichungsart und dem in Betracht gezogenen Produkt. Sie kann zum Beispiel bei oraler Verabreichung an den Menschen zwischen 0,250 g und 4- g je Tag bei dem in Beispiel 3 beschriebenen Produkt oder auch bei der intramuskulären Verabreichung zwischen 0,500 g und 1 g dreimal täglich betragen.

Schließlich betrifft die Erfindung als neue industrielle Produkte die Produkte der allgemeinen Formel A

NHR*

NH..

in Form der syn-Isomeren, worin E¹, Rc- und A,. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Eg eine 1-Methyl-i-methoxyäthylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, insbesondere die Produkte der vorstehenden allgemeinen Formel A, worin R,-die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Ausnahme von Acetoxymethyl und vor allem unter diesen letzteren diejenigen, "bei denen Ep- ein Wasserstoff atom bedeutet.

909823/0862

- 25 Die Produkte der Formel II, worin E einen Rest

CH₂-S

bedeutet, in dem E^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlerstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, können durch Austauschreaktion hergestellt werden, indem man auf die 7-Ami¹io--cephalosporansäure ein Produkt der Formel B

HS \_S.

;Λ₈)

nach an sich bekannten Methoden einwirken läßt.

Die Produkte der Formel B, die nicht bekannt sind, können durch Einwirken von Natriumsulfidhydrat oder Fatriumthiosulfat oder von Thioharnstoff in Anwesenheit von Kalium auf ein Produkt der Formel C

hergestellt werden.

Die Produkte der Formel Y können durch Umsetzung von 2-Methoxy propen mit einem Produkt der Formel

.CO₂H

N-—OH

hergestellt werden. Ein Beispiel für eine derartige Herstellung

9 09823/0852

wird nachstehend im experimentellen Teil angegeben. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

7-/2-(2-Amino-thiasol-^/4~yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido7-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Stufe A: tert.-Butylester der 7-|2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-/ri-2iethyl-1-metlioxy-ätlioxy)-imino7-a-cetamidoj--3-methyl-ceph-3-em-4~carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man bringt 2,33 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1-methoxy-äth.oxyimino)-essigsäure in Form des syn-Isomeren in 10 cnr Methylenchlorid ein. Man fügt 1,25 g tert.-Butylester der 7-Amino-desacetoxy-cephalosporansäure und 2,5 cm Methylenchlorid zu. Man kühlt die Lösung mit einem Eiswasserbad ab und bringt in einen Kolben bei 0 bis +5⁰C während 18 Min. 1,082 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 cur Methylenchlorid ein.

Der Dicyclohexylharnstoff kristallisiert ca. 10 Min. nach Beginn des Einbringens. Man rührt 3 Stdn. bei 0 bis +5°C. Man läßt während 30 Min. auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt dann 1 Std. bei 20 bis 25°C Man fügt erneut bei 0 bis +5°C 0,93 cm einer molaren Dicyclohexylcarbodiimidlösung in MethylenChlorid zu. Man rührt 1 Std. bei 0 bis +5°C, saugt den gebildeten Harnstoff ab und spült mit Methylenchlorid. Man erhält 0,671 g. Man destilliert die erhaltene Lösung unter Vakuum zur Trockne und erhält 4,622 g eines Harzes, das das rohe erwartete Produkt darstellt.

Das Produkt wird an einer Siliciumdioxydsäule gereinigt, indem man mit einem Benzol-Äther-Gemisch (1:1)' eluiert. Man sammelt eine homogene Fraktion, die man zur Trockne bringt.

909823/0852

Gewicht = 2,238 g.

Stufe B: 7-/2*-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido7-3-iaethyl-ceph-3-em-4--carbonsäure in Form des syn-Isomeren

•5

Man bringt 20 cnr Trifluoressigsäure unter Rühren "bei Raumtemperatur unter Argon und fügt 2 g des in Stufe A erhaltenen Produkts zu. Man rührt 10 Min.' bei Raumtemperatur. Man destilliert darauf unter Vakuum bis auf ein "Volumen von 8 cm . Man kühlt die Lösung in einem Eisbad ab und bringt

7.

langsam 60 cnr Isopropyläther ein. Man rührt 10 Min. bei Raumtemperatur, saugt ab und spült mit Isopropyläther. Man trocknet unter Vakuum und erhält 1,5 g Produkt.

.

Dieses Produkt wird unter Argon gebracht und man fügt 7j5 cm Ameisensäure mit 50 % Wasser zu. Man erwärmt unter Rühren

O ⁷J

15 Min. auf 4-0 C. Man saugt ab und spült zweimal mit Icr Ameisensäure mit 50 % Wasser und dreimal mit 1 cnr destilliertem Wasser. Man gewinnt 319 mg Triphenylcarbinol. Man destilliert zur Trockne und fügt Äthanol zu. Man nimmt mit 15 cm -Äther auf, trituriert und saugt ab. Man spült mit Äther, trocknet und erhält 0,973 g des erwarteten Produkts. Rf = 0,3 (Aceton mit 10 % Wasser).

Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendete 2- (2-Tritylamino-thiazol-4~yl )-2- (1 -me thy 1-1 -methoxyäthoxyimino)-essigsäure in Form des syn-Isomeren wurde wie folgt hergestellt: man rührt 20 Min. bei Raumtemperatur 12,9 g 2-^Hydroxy)-imino7-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-essigsäure in Form des syn-Isomeren in 120 cur Methylenchlorid

7.

und 12 cm^ 2-Methoxy-propen. Man engt zur Trockne ein und

rührt erneut 30 Min. in 60 cur Methylenchlorid und 12 cm^ Methoxypropen. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

909823/08 S2

Man erhält das erwartete Produkt, das man in dieser Form verwendet .

Beispiel 2

Natriumsalz der 7-/2"-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-. acetamido7-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man löst 0,927 g der in Beispiel 1 hergestellten Säure in 4-, 8 cnr einer molaren Natriumacetatlösung in Methanol. Man saugt die Lösung ab und spült mit zweimal 0,6 cm^ der gleichen Natriumacetatlösung und zweimal mit 0,6 cnr Methanol.

Man fügt langsam zu dem Filtrat 12 cnr 100 %-iges Äthanol zu. Das Natriumsalz fällt aus. Man saugt bei Raumtemperatur ab und spült mit Äthanol (dreimal 2 cnr) und mit Äther. Man trocknet unter Vakuum und erhält 5^7 mg des erwarteten Produkts.

Die Mutterlaugen werden mit 6 cm-^ Äthanol verdünnt, wodurch man eine zweite Fraktion von 58 mg Produkt erhält.

MMR-Spektrum: ₅^

1»93 ppm: Methyl in 3-Stellung

6,61 ppm: Thiazolproton

Beispiel 3

7-^2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3- ^1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

909823/0852

Stufe A: 7-[2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-/ri-methyl-» 1 -methoxy-athoxy )~iiiiino7-acetai!iido] -3-/T1 -methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-oeph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man bringt 20 Min. unter Rühren 4,3 S 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn-

7.

Isomeren bei Raumtemperatur in 25 cnr Methylenchlorid und

4 cm Methoxypropen ein. Man engt zur Trockne ein, nimmt mit

25 cnr Methylenchlorid auf und fügt 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Nach 50 Min. langem Rühren bei Raumtemperatur saugt man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff (0,8 g) ab, kühlt das Filtrat auf -30⁰C ab und fügt die auf -30⁰C abgekühlte Lösung von 1,64 g ^-ksa.no-3-(1 -methyl-tetrazο 1-5-yl-thiomethyl)-cephalosporansäure in 8 cm^ Methylenchlorid

7.

und 1,2 cnr Triäthylamin zu.

Man läßt 1 Std. 30 Min. auf Raumtemperatur zurückkehren,

7. ..

nimmt mit 20 cnr Athylacetat auf und rührt 10 Min. mit 20 cur η-Chlorwasserstoffsäure. Die überschüssige 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn-Isomeren fällt aus. Man saugt dieses Produkt ab, dekantiert in einen Kolben, trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält das erwartete·Produkt.

Stufe B: Diäthylaminsalz der 7-^2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-/ri-methyl-1-methoxy-äthoxy)-imino7-acetamido7-3-/ri-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

7 ..

Das in Stufe A erhaltene Produkt wird mit 10 cnr Athylacetat

aufgenommen. Man fügt 0,5 cur Diäthylamin zu und fällt mit 100 cnr Äther aus. Man saugt 2,748 g des erwarteten Salzes ab.

909823/0 8 5 2

Stufe C: 7-/2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido7-3-/ri-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

7.

Das in Stufe B erhaltene Produkt wird 40 Min. mit 10 cnr

■7.

Aceton und 3,5 car n-Chlorwass'irstoffsäure gerührt. Man vertreibt das Aceton, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet, engt auf ein geringes Volumen ein und fällt durch Zugabe von 50 cur Äther aus. Man erhält 1,83 g des erwarteten Produkts.

Stufe D: 7-/5-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-/ri-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man rührt 10 Min. das in Stufe C erhaltene Produkt mit 4- car wäßriger Ameisensäure (2 Volumina Säure je 1 Vol. Wasser). Man engt zur Tockne ein, trituriert in 10 cnr Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und teigt mit Äther an, um das Triphenylcarbinol zu entfernen. Man löst das Rohprodukt in

3 -5

15 cur Aceton mit 20 cnr Wasser, saugt Unlösliches ab und

3 ··
trituriert in 10 cm Äthanol. Man erhält 1 g unreines Produkt,

das man in 5 cm^ eines Methylenchlorid-Äthanol-Gemisches

(1:1) anteigt, und erhält 0,6 g des erwarteten Produkts. C₁₅H₁₅O₅N₉S₅ 1 AtOH= 54-3,63

berechnet: N 23,1 S 17,7 %
gefunden: F 22,2 S 17,7 %

NMR-Spektrum: ^₂
^,65 ppm: Thiazolproton
7,25 ppm: freies Amin

909823/0852

IR-Spektrum; liujol

Absorption bei 1770 cm , die für ß-Lactam charakteristisch ist, Beispiel 4-

7-/2-(2-Amino-thiazol-^zJ—yl)-2-hydroxyimino-acetamido7~3- ^racetylthio)-methyl7-ceph-3-em—ⁱl—carbonsäure in Form des syn-Isomeren '

Stufe A: Diäthylaminsalz der 7-/2-(2-Tritylamino-thiazol-

4-yl)-2-/ri-methyl-1-methoxy-äthoxy)-imino-acetamido7-3-/racetylthio)-inethyl7-ceph-3-em-ⁱl—carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man rührt 20 Min. bei Raumtemperatur 4_?3 g 2~(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn-Isomeren in 25 cm^ Methylenchlörid und 4 cm"^ Methoxypropen*

Man arbeitet darauf wie in Stufe A von Beispiel 3» indem man 1,2 g 3-Ac.etylthiomethyl-7-amino--cephalosporansäure zufügt.

Ohne die entsprechende freie Säure zu isolieren arbeitet man daraufhin wie in Stufe B von Beispiel 3 und isoliert 2,64- g des erwarteten Salzes.

Stufe B: 7-/2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido7-3-/ra-cetylthio)-methyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man bringt das in Stufe A erhaltene Produkt in 10 crn^ Aceton und 3,5 cm _2N-Chlorwasserstoffsäure ein. Man vertreibt das Aceton, extrahiert mit Äthylacetat und trituriert mit Ither.

809823/08S2

Man saugt das Kondensat ab und erhält das erwartete Produkt.

Stufe C: 7-/2-(2-Amino-thiazol-4-yl)_T2-li7droxyimino-acetamido7 3-/Iacetylthio)-methyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Das in Stufe B erhaltene Produkt wird 10 Win. mit 4 cm^ wäßriger Ameisensäure (2 Volumina Säure je 1 YoI. Wasser) bei 45⁰C gerührt. Han engt unter Vakuum zur Tockne ein, trituriert mit 5 cirr Wasser, saugt ab und trocknet unter Vakuum. Man erhält 1 g unreines Produkt, das in 20 cm'' Methanol gelöst wird. Man saugt Unlösliches ab, engt auf die Hälfte ein, fügt 20 car Äthanol zu, engt erneut auf die Hälfte ein, saugt ab-, wäscht mit Ithanol und mit Äther. Man erhält 0,5 S gereinigtes Produkt.

Analyse: C^H^OgN^S, 0,5 itOH = 480,5 berechnet: Ή 14,57^ S 20,00 %
gefunden: N 14,3 S 20,1 %

MMR-Spektrum: ^₂

6,66 ppm: Proton des Thiazolrings

IR-Spektrum: Hujol

-1
Absorption bei 1776 cm , die für ß-Lactam charakteristisch ist.

Beispiel 5

3-Acetoxymethyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino7-acetamido|-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Stufe A: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-y/2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl )-2-/^;T-methyl-1 -methoxy-äthoxy7-iIIlino7-acetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

909823/08S2

Man löst die gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 47,25 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure erhaltene 2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1-methoxy-äthoxyimino)-essigsäure in Form des

syn-Isomeren in 230 cnr Methylenchlorid. Man fügt 12,5 S Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Std. bei Raumtemperatur, Man saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, den man mit wenig Methylenchlorid spült (wovon man 9,82 g erhält). Man fügt zu dem Filtrat eine Lösung von 13,6 g 7-Äminocephalo-

3 3

sporansäure in 70 cm Methylenchlorid und 14 cm Triäthylamin. Man rührt 2 Stdn. bei Raumtemperatur. Man wäscht in dem Kolben

mit 350 cm N-Chlorwasserstoffsäure, dekantiert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Man löst den Rück-

3 ··
stand in 100 cur Athylacetat und leitet die Kristallisation ein. Man läßt 30 Min. kristallisieren, saugt ab und gewinnt 5,5 g Ausgangsprodukt. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt

7.

und der Rückstand 30 Min. mit ,200 cm Isopropyläther gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 37»35 g rohes Kondensat. Für die Reinigung geht man wie folgt vor: das Produkt wird in 148 cnr Athylacetat gelöst. Man fügt 5,5 cnr

Diäthylamin zu und fällt unter lebhaftem Rühren mit 650 cnr Äther aus. Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 26,35 g erwartetes Produkt. Man engt darauf das Filtrat zur Trockne ein, nimmt mit 50 cni Äther auf und erhält eine zweite Fraktion von 2,8 g, die bei der DünnschichtChromatographie mit der ersten Fraktion identisch ist. Das Diäthylaminsalz wird in dieser Form für die Fortsetzung der Synthese verwendet.

MMR-Spektrum: CDCl, 60 MHZ

CH,(a)

? (a) = 1,54 ppm

0-

CH₃(a) 00 =3,27 ppm

Proton des Thiazolrings: 6,78 ppm

909823/0852

Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-^/2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-

—amino-c eph-3-em-4-carbonsäure-diphenyl-methyl-ester in Form des syn-Isomeren

Man bringt 4,15 g des in Stufe A erhaltenen Diäthylaminsalzes in 40 cnr Methylenchlorid und 55 cm' 0,1N-Chlorwasserstoffsäure ein.

Man rührt 10 Min. bei Raumtemperatur, dekantiert und wäscht die organische Phase mit zweimal 25 cm Wasser* Diese Phase wird darauf getrocknet, abgesaugt und mit Methylenchlorid gespült.

■7.

Man bringt während 10 Min. unter Rühren 15 cur Diazodiphenylmethan zu 8 % in Benzol ein. Man rührt 15 Min. bei Raumtemperatur und vertreibt dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei J50°C. Man nimmt mit Isopropyläther auf, zerteilt und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Nach einer erneuten Aufnahme in Isopropyläther saugt man ab und spült. Nach dem Trocknen erhält man 4,41 g des erwarteten Produkts.

NMR-Spektrum: CDC1_:

(e)

CH₀OCCH, (b)

² Il ^

CO₂CH φ₂ ο

(e)

909823/0852

(a) = 1,53 ppm
Cb) = 2,01 ppm

(c) =3,26 ppm

(d) = 6,78 ppm .

(e) = 7,33 ppm

Stufe G s 3-Acetoxymethyl-7- ^2X2-tritylamino-thiazol~4--yl)-2-(h.ydroxy)-imino7-acetamido2-cepli-3-em—ⁱl—carbonsäure-aiphenylmethyl-ester in Form des syn-Isomeren

Man bringt 2,775 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts in 14 cnr Aceton und 4,5 cur IT-Chlorwasserstoff säure .ein» Man rührt 2 Stdn«, "bei Raumtemperatur und vertreibt das Aceton unter vermindertem Druck.

Man fügt 20 cm^ Äthylacetat zu, rührt und dekantiert anschließend* Man wäscht die organische Phase mit viermal 10 cm^ leicht gesalzenem ¥asser. Man extrahiert die Waschwasser mit

3 ·-

5 cm Athylacetat. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und getrocknet. Man saugt ab, spült mit Athylacetat und verdampft anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und kristallisierte Man zerteilt, saugt ab und spült mit Äther. Fach dem Trocknen erhält-man 1,88 g des erwarteten Produkts.

KMR-Spektrum: CDCl₂ 60 MHz

c 2

6,88 ppm: Proton des Thiazolrings
7s33 ppm: Proton der Phenylkerne

Rf =0,5 (Eluierungsmittel = Äther mit 20 % Aceton).

Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-r/5-(2-amino-thiazol-4~yl)-2-hydroxyimino7-acetamido|-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

909823/08 52

Man bringt die in Stufe C erhaltenen 1,88 g Produkt in 15 cm^ reine Trifluoressigsäure ein. Man beläßt 15 Min. nach dem Auflösen und verdünnt dann unter Rühren mit 100 cnr Isopropyläther. Man rührt 5 Min., saugt ab und spült mit Isopropyläther.

Nach dem Absaugen wird das erhaltene Irifluoracetat in 2 cur

7. . -■

Äthanol, das 0,2 cnr Pyridin enthält, gelöst.

Man saugt ab, spült zweimal mit Äthanol und erhält das erwartete Produkt,

NMR-Spektrum;

(c)

NH₂

(D) H^

NH,

OH (d)

(a): Singulett bei 2,01 ppm

(b): Singulett bei 6,67 ppm.

(c): Singulett bei 7,08 ppm

(d): Singulett bei 11,3.ppm

Beispiel 6

CH₂-O-C-CH₅

(a)

3-Acet oxymethyl-7-{/2-(2-amino-thiaz ο1-4-yl)-2-hydroxyimino7-acetamido|-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Stufe A: 3-Acetoxymethyl-7-//2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2- -me thyl-1-methoxy-äthoxy^-imirLo7-a-cet amidol -ceph-3-em-4-carbon-

säure-tert.-butylester in Form des syn-Isomeren

909823/0852

Man löst in 120 cnr Methylenchlorid 2-(2-Tritylamino-thiazol-4~ yl)~2-(1-methyl-1-metho:xy-äthoxyimino)-essigsäure in Form des syn-Isomeren, die in Beispiel 1 erhalten wurde. Man fügt 9,84 g 7-Amino-cephalosporansäure-tert.-butylester zu. Man kühlt auf +10⁰C ab und fügt 6,6 g Dicyclohexylcarbodiimid zu» Man entfernt das Kühlbad und beläßt 3 Stdn. unter Rühren bei Raumtemperatur. Man saugt den erhaltenen Dicyclohexylharnstoff (4- g) ab, engt zur Trockne ein und löst den Rückstand in 25 cnr Athylacetat. Man fügt 100 cm^ Äther zu und wäscht mit 100 cnr⁵ 0,2N-Chlor-

"5-5 wasserstoffsäure und 100 cnr V/asser und 20 cnr einer molaren sauren Natriumcarbonatlösung. Auf diese V/eise fällt das ITatriumsalz des Ausgangsprodukts aus, das man absaugt, trocknet und gewinnt (5,9 g).

Man wäscht mit Wasser, trocknet, saugt ab und engt zur Trockne ein.

Man nimmt mit 50 cnr Äther auf, leitet die Kristallisation ein und vervollständigt sie durch Zugabe von 50 cnr Isopropyläther« Man-saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält 10,8 g des erwarteten Produkts. F Ci 160°C.

MIR-Spektrum: CDCl_x .. · _rtI / \

(a) 1,53 ppm C—CH₃Ca)

(b) 3,26 ppm I Thiazolproton: 6,?6 ppm - 0-CH₃ (b)

Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-^/5-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(hydroxy)-imino7-acetamido|-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in Form des syn-Isomeren

Man hält 3 ßtdn. eine Lösung von 0,812 g des in Stufe A erhaltenen Produkts inA cnr Aceton und 1 cur N-Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur unter Rühren. Man fügt 1 cnr einer molaren wäßrigen sauren Natriumcarbonatlösung, 10 cm Wasser und

9098 23/0852

5 cur Äthylacetat zu. Man erhält 0,551 S des erwarteten Produkts. F ~ 200⁰C.

Analyse; C-J₀H-J_nO₀Ii₁-S₀
^u 38 57 y 5 2

berechnet: C 61,69 H 5,04 ET 9,47 S 8,66 % gefunden: C 61,5 H 5,0 N 9,1 S 8,4 %

MtR-Sp ekt rum: CDCl-, 60 MHz

C ^

1,55 ppm: tert.-Butyl
6,88 ppm: Thiazo!proton

Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-£/2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-liydroxyimino7-acetamido|-ceph-3-em-4-car'bonsäure in Form des syn-Isomeren

Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 5, ausgehend von 0,551 S des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts und von 5 cm Trifluoressigsäure. Man erhält ein Produkt, das mit dem in Beispiel 5 erhaltenen identisch ist.

Beispiel 7

3-Acetoxymethyl-7- f/2~- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyiEiino7-acetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Stufe A: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[/2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino7-acetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man löst 7,6 g des Diäthylaminsalzes der 3-Acetoxymethyl~7-/^2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1-methoxy-äthoxy)-imino7-acetyl^-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren, das in Stufe A von Beispiel 5 hergestellt wurde, in 30 cnr Aceton und 10 cnr 2N-Chlorwasserstoffsäure. Man rührt 40 Min. bei Baumtemperatur, fügt 20 cnr Wasser zu und vertreibt

909823/0852

ο 3

das Aceton bei 30 C -unter vermindertem Druck. Man fügt 25 cnr Äthylacetat zu, dekantiert, reextrahiert, wäscht mit Wasser, trocknet und saugt ab, fügt zu dem Filtrat 1 cm-⁵ Diäthylamin, trituriert, kühlt ab und saugt das gebildete Diäthylaminsalz ab, wäscht es mit Äther und erhält 6 g reines Produkt.

Analyse: C₃₃H,, Qp₇I^S₂

berechnet: C 60,30 H 5,33 N 11,10 S 8,47 % gefunden: C 60,5 H 5,7 N 10,9 S 8,2 %

EMR-Sp ekt rum: (CD-^pSO

6,63 ppm: Thiazolproton
7,33 ppm: Tritylproton

Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-r/2-(2-amino-thiazol~ⁱ}—yl)-2-hydroxyiminoJ-acetamidol-^ceph-J-em-A—carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Die in Stufe A erhaltenen 6 g Diäthylaminsalz werden 15 Min. in 18 cnr 50 %-ige wäßrige Ameisensäure auf 45°C gebracht.

Man saugt das Triphenylcarbinol ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt mehrmals in absolutem Äthanol auf. Man erhält das erwartete Produkt, das mit dem Produkt der Beispiele 5 "und 6 identisch ist.

Beispiel 8

3-Acetoxymethyl-7- £/2"- ( 2-amino-thiazol-4~yl )-2-hydroxyimino7-acetamidol -ceph~3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

8,29 g des in Stufe A von Beispiel 5 erhaltenen Diäthylaminsalzes werden 15

gebracht.

werden 15 Min. in 24 cnr 50 %-ige. wäßrige Ameisensäure auf 4-5°C

Man saugt das Triphenylcarbinol ab und engt das Piltrat unter

909823/086-2

vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man mehrmals mit absolutem Äthanol aufnimmt. Man isoliert 3,5 g des erwarteten Produkts.

Das Produkt ist mit dem in den Beispielen 5? 6 und 7 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 9

3-/T5-Methyl-1ι3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-{/5-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino7-acetamidoj-ceph-3-em-4--carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Stufe A: Diäthylaminsalz der 3-/t5-Methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-/^r/2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1-methoxy-äthoxy)-imino7-acetamido)--ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man bringt bei 20⁰C 1,002 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4--yl)-2- ^1-methyl-1-methoxy-äthoxy)-imino7-essigsäure in Form des syn-Isomeren in 3 cnr Methylenchlorid ein. Man bringt darauf unter Stickstoff bei 20⁰C 0,23 g Dicyclohexylcarbodiimid ein. Man rührt während einer Stunde bei 20 - 25°C und erhält eine Suspension von Dicyclohexylharnstoff.

Man mischt des weiteren 0,344- g 7-Amino-3-/T5-:niethyl-1 ,3i4~ thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4—carbonsäure und 2 cm^ Nitromethan. Zu der erhaltenen Suspension fügt man bei 20 - 25>°C 0,28 cnr Triäthylamin. Man erhält eine braune Lösung, zu der man unter Rühren bei 20 - 25°C während 5 Min. die Suspension des Anhydrids und des Harnstoffs, die vorstehend erhalten wurde, zufügt. Man spült mit Methylenchlorid und rührt 2 Stdn. Man saugt den Dicyclohexylharnstoff ab, den man mit Methylenchlorid spült. Man erhält 0,2 g Dicyclohexylharnstoff.

909823/0852

Man rührt die erhaltene Lösung mit 8 cm N wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Ein "brauner Niederschlag wird abgesaugt und mit V/asser und Methylenchlorid gespült. Man erhält 0,4 g Produkt, das im wesentlichen aus dem 7-Amino-3-/T5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-tniomethyl7-ceph-3-em—4-carbonsäure-Ausgangsmaterial besteht.

Man wäscht die organische Lösung mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet und destilliert unter vermindertem

3 ··

Druck. Man nimmt mit 5 cnr Athylacetat auf. Man saugt bei Raumtemperatur eine Unlöslichkeit ab, die man mit Äthylacetat spült.

Diese Unlöslichkeit besteht aus 0,32 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in. Form des syn-Isomeren.

Man engt die erhaltene Lösung bis auf ca. 4 cnr ein. Man fügt

3 ο 3

0,1 cm Diäthylamin zu und verdünnt bei 20 G mit 9 cm Isopropyläther.

Man rührt 1 Std. bei 20 - 25°C, saugt ab und spült das Salz mit Äthylacetat und Isopropyläther.

Man trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 0,72 g des erwarteten Produkts.

NMR-Spektrum; (CDCl₃, 60 MHz)

6,76 ppm: (Proton in 5-Stellung des Thiazols) 7^28 ppm: (Protonen der Tritylgruppe)

Stufe B: 3-/r5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-r/2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino7-acetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man bringt 6,93 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 28 cm^ Aceton ein. Man fügt bei 20 - 25°C zu der erhaltenen Lösung 8,6 cm . einer wäßrigen 2N-Chlorwasserstoffsäurelösung. Man rührt 2 Stdn.

909823 / 0 8 S 2

30 Min. bei 20 - 23°C Man fügt 4-, 3 cm^ wäßrige 2B-Chlorwas3erstoffsäure und danach 28 cm destilliertes Wasser zu. Man destilliert das Aceton unter Vakuum ab,- ohne 35°C zu überschreiten«

Man saugt bei Raumtemperatur ab, wäscht bis zur Neutralität und trocknet unter vermindertem Druck.

Man erhält 5»79 g des erwarteten Produkts in unreiner Form.

Dieses Produkt wird wie folgt gereinigt: Man löst 2,79 g des vorstehenden Produkts in 8,4- cnr Methylenchlorid. Man fügt bei 20 bis 25°C während 5 Min. 28 cm⁵ Äthylacetat zu. Man rührt 30 Min., saugt ab, spült mit Äthylacetat, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 2,22 g Produkt.

Man engt die organischen Mutterlaugen unter Vakuum auf ca. 5 cm' ein und erhält nach dem Absaugen eine zweite Fraktion von 0,27 S-

KMR-Spektrum: (CDCl₅, 60 MHz)

7,01- ppm (Proton in 5-Stellung des Thiazols) 7»31 ppm (Protonen der Tritylgruppe)

Stufe C: 3-/r5-Methyl-1,3,4--tliiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-j/2-(2-amino-thiazo1-4—yl)-2-hydroxyimino7-acetamido\-ceph-3-em-4—carbonsäure in Form des syn-Isomeren

■χ Man bringt 2,4-8 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 7»5 cnr Ameisensäure mit 33 % Wasser ein. Man rührt 15 Min. unter Stickstoff bei 4-5 - 50⁰C. Man fügt bei 4-5 - 50°C 2,5 cm⁵ destilliertes Wasser zu. Man saugt sofort bei 50°C das ausgefallene Triphenylcarbinol ab und spült es mit dreimal 2,5 cnr Ameisensäure mit 50 % Wasser. Man trocknet unter vermindertem Druck und erhält 0,77 g Triphenylcarbinol. Man destilliert das Filtrat unter vermindertem Druck und nimmt mit 5 cm destilliertem Wasser auf. Man trituriert, saugt bei 20°C ab und spült mit destilliertem Wasser, danach mit Äther.

909823/0852

Man trocknet unter Vakuum und erhalt 1,15 g des erwarteten Pro-

3 ·· dukts. Man tcigt 30 Min. in 11,5 cnr Äthanol an. Man saugt ab und spült mit Äthanol und danach mit Äther. Man trocknet unter Vakuum und erhält 1.,06 g des erwarteten Produkts.

NMR-Spektrum: (DMSO, 60 MHz)

6,7 ppm (Proton in 5-Stellung des Thiazole) 2,68 ppm (Methyl der Thiadiazolgruppe)

Beispiel 10

Natriumsalz der 3-/r5-Methyl-i , 3,4-thiadiazol-2r-yl)-thiomethyi7-7-r72-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino7-acetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren

Man nimmt bei Raumtemperatur 1. g der in Beispiel 9 erhaltenen Säure mit 15 cm Methanol und 2,2 cnr einer IM-methanolischen Triäthylaminlösung während 5 Min. unter Rühren auf. Man saugt Unlöslichkeiten ab (Gewicht: 0,066 g). Man spült sie mit Methanol,

7.

Zu. dem Filtrat fügt man 3 cnr einer methanolischen Ifatriumacetatlösung. Das Natriumsalz fällt unmittelbar darauf aus und man verdünnt es mit 50 cnr Äthanol. Man rührt 15 Min. bei Raumtemperatur, saugt ab und spült mit dreimal 2 cnr Äthanol und dreimal 5 cm Äther. Man trocknet unter vermindertem Druck und erhält 0,511 g des erwarteten Produkts. Man engt die organischen Flüssigkeiten unter vermindertem Druck bis auf 15 cbt ein, saugt ab und spült mit dreimal 0,5 cnr Äthanol und dreimal 5 cnr Äther. Man trocknet unter Vakuum und erhält 0,200 g Produkt. Man teigt 30 Min. bei Raumtemperatur in 7 cnr Äthanol die beiden Produktfraktionen an. Man saugt ab und spült mit Äthanol und mit Äther. Man trocknet unter Vakuum und erhält 0,679 g des erwarteten Produkts.

NMR-Spektrum: (DMSO, 60 MHz)

2,66 ppm (Methyl der Thiadiazolgruppe) 6,65 ppm (Proton in 5-Stellung des Thiazols)

909823/0852

Beispiel 11

Man stellte ein Präparat für die Injektion mit der folgenden Formulierung her:

Natriumsalz der 7-/2"-(2-Amino-thiazol-4--yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-methyl-ceph-3-em-4—carbonsäure in Form des syn-r-

Isomeren «. 500 mg

Steriler, wäßriger Exzipient q.s. für 5 cnr

Beispiel 12

7-/2"-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-/rimethyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4--carbonsäure in

Form des syn-Isomeren 500 mg

Steriler, wäßriger Exzipient q.s. für 5 cm

Beispiel 13

7-/2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydrox7imino-acetamido7-3-/racetylthio)-methyl7-ceph-3-em-4--carbonsäure in Form des syn-Isomeren 500 mg

Steriler, wäßriger Exzipient q.s. für 5 cnr

Beispiel 1A-

Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her: 7-/S-(2-Amino-thiazol-4~ yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-/rimethyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4--carbonsäure in

Form des syn-Isomeren 250 mg

Exzipient q.s. für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht

von 4Ό0 mg

909823/0852

Pharmakolcgische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte A) Aktivität in vitro

Man stellte eine Eeihe Röhrchen her, auf die man eine gleiche Menge ein sterilem Hahrmilieu verteilte. Man gibt in jedes Röhrchen eine wachsende Menge des zu untersuchenden Produkts und impft dann ,jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm.

Nach einer Inkubation von 24- oder 48 Stdn. in einem Ofen "bei 3? C wird die Inhibierung des Wachstums mit Hilfe einer Durchleuchtung beurteilt, die die Bestimmung der minimalen inhibierenden Konzentrationen (M.I.K.), ausgedrückt in ug/cm, gestattet.

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

909823/0852

Produkt von Beispiel 2

Stämme	M.I.K. ir 24 Stdn.	ijUg/ml 48 Stdn.
Staphylococcus aureus ATCC 6 538, Pen-empfind lich	5	5
Staphylococcus aureus UC 1 128 , Pen-resist ent	5	5
	5	5
Streptococcus pyogenes A 5βΐ	0,1	0,2
	40	40
	>40	>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633 ..	5	20
Escherichia CoIi, Tetracyclin-empfindlich ATCC 9 637	2	2
	1	2
Escherichia CoIi, Tetracyclin-resistent ATCC 11 303	2	2
	2	2
Escherichia CoIi Exp. TO₂₆Bg ·	1	1
Escherichia CoIi, resistent gegenüber Gentamy- cin und Tobramycin E 55 123 D	3	5
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .-...<, »	1	2
Klebsiella pneumoniae 2 536, Gentamycin-

909823/0852

- 4?

52538

Stämme

Μ.Γ.Χ. in^g/ml

24 Stdu. 43 Stein

Salmonella typhimurium 420

1
10

Enterobacter cloacae 681

20

40

>40

Providencia Du 48 . ..

10
>4O

Serratia , resistent gegenüber Gentamicin 2 532 ....

.Produkt von Beispiel 5

Stämme	M.I.K. in 24 Stdn.	L ug/ml 48 Stdn.
Staphylococcus' aureus ATCC 6 538, Pen-empfind· lieh	0,2	0,2
Staphylococcus aureus UC 1 128, Pen-resistent	0,5	0,5
	0,2	0,5
	4>,02	■ <0,02
	2	3
	5	20
Bacillus subtilis ATCC 6 633	0,5	1
Escherichia Cöli, Tetracyclin-empfindlich ATCC 9 637	0,1	0,1
	4>, 02	<0,02
Escherichia CoIi, Tetracyclin-resistent	0,1	0,1

Escherichia CoIi Exp. TO₂₆Bg
$0 9 53 3TtTSFT

- ⁴⁸ - ΟΠΓ.Ο.ΓΟ.Ο	Stämme	£. U yJ L· *- M.I.E. in 24 Stdn.	48' Stdn.
Escherichia CoIi, resistent gegenüber Genta-	. o,i	o_ri
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145	40,02	0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536 _? Gentamycin-	0,5	0,5
	0,05	0,1
	0,1	Oil
	3	5
	1	2
	1	2

Serratia, resistent gegenüber Gentamicin 2 532

Produkt von Beispiel 4

Stämme	M.I.E, in 24 Stdn.	//g/ml 48 Stdn.
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 ,. Pen- ΘΙΙΓΡΧ 111 CLJ. XCjQ ······«· •«Λ_·_Α·_?_·_·_Αί«ί«·^«·_? ··········· VHi w&^fwm Φ9 ··■ ^m^λ* ^MV wmm* β^·^ ^t09 ^^ viB^iv^M w^b ^^ ^v ^w ^^ ^^ ^^ ^^ ^™ ^^ av ^^ ^m ^at ^M* ^h^^ ^^ · ^ ■* vi** Staphylococcus aureus UC 1 128, Pen-resistent	0,5 0,5	0,5 1
	0,5	1
	^0,02	0,03
Streptococcus faecalis 5 432 -♦:«	er	>40
	10	40

B09823/0852

- 49 -	Stämme	2852538	/sg/ml 4-8 Stdn.
Bacillus subtilis ATCC 6 633	M.I.K. in 24- St dn.	1
Escherichia CoIi, Tetracyclin-empfindlich ATCC 9 637 c.... ♦	0,5	0,5
	- 0,5	0,2
Escherichia CoIi, Tetrac-v-clin-resistent ATCC 11 303 .·...·....»...·....	0,2	0,5
	0,5	°,5
	0,5	0,5
Escherichia CoIi, resistent gegenüber Genta-	0,2	3
	2	0,2
Klebsiella pneumoniae 2 536, 'Gentamycin- resistent	0,2	p,5 :
	0,5	- 40
	1°	40
	20

Serratia , resistent gegenüber Gentamycin 2 53?

Produkt von Beispiel 10

Stämme	M.I.K. in 18 Stdn. c	/Jg/ml 4 Stdn.
Staphylococcus aureus ATCC 6 538, Pen-em pfindlich	0,5	0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128, Pen-resistent	0,5	0,5
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 - -Μ&ΪΖΖΙΙΙ&ΒΖ.-	0,5	0,5

~ 50 -	Stämme	2852538	24 Stdn.
Staphylococcus aureus CO 15 , Gephalexin-	Il.I.K. in 18 Stdn.	3-
	2	0,1
	0,1	2
	1	2
	2	0,5
Bacillus subtilis ATCC 6 633	0,5 .	0,2
Escherichia CoIi , Tetracyclin-empf indlich ATCC 9 637	0,2	^0,02
	4P,O2	0,2
Escherichia CoIi , Tetracyclin-resistent ATCC 13 303 .....	0,2	0,5
	0,5	0,1
Escherichia CoIi Exp. ^T026^B6	0,05	2
Escherichia CoIi, resistent gegenüber Genta-	1	0,1
	0,1	0,2
Klebsiella pneumoniae 2 536, Gentamicin-	0,2	2
	2	T
	Zt	4
	3


Serratia, resistent gegenüber Gentamicin ^{2 552} ÖÖ'Sföy3 7tT857

B) Aktivität in vivo

mit_Proteus Morganii A 256

Man untersuchte die Wirkung des Produkts von Beispiel 3 bei' einer experimentellen Infektion mit Proteus Morganii bei der Maus.

Man infizierte Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g durch intraperitoneale Injektion von ■0,5-Qm^ einer 22-stündigen Kultur des Stamms Proteus Mirabilis A 256 in einem Milieu mit einem pH von 7 in einer Verdünnung von 1/10.

Man verabreichte durch subkutane Injektion eine Stunde, fünf Stunden und 24 Stunden nach der Injektion eine bestimmte Menge des Produkts. ·

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

	Mortalität nach	5St .l5Stdn 15M.!3OMin	1	ι. 22 Stdr	24 Stdn.	24Stdi 30Min.	Überlebende Mäuse am 8. Tag
Vergleich	4-Stdn 30Min	1					0/10
Produkt von Beispiel 3 3 x 0,025 mg	9						• 0/10
Produkt von Beispiel 3 3 x 0,05 mg	9		1	1	1	4/10
Produkt von Beispiel 3 3 x 0,1 mg	3					.10/10

909823/0852

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmar.n - Dr. R. Koer.igoberger Dipf.-Phys. R, Holzbauer - DipL-lng. F. XIi^yseiseri - Dr. «=. Zumsiein jun. PATENTANWÄLTE ? R 5 ? 5 3 8 800O München 2. · Bräuhausstra3e 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53^1 · Telegramme Zumpat · Te!ex 529979 Cas 1824 D Patentansprüche

1. Acetamidocephalosporansäurederivate der Eormel I

NH,

-NH

'OPI

O₂A

in Form der syn-isomeren, worin R entweder einen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Sest-üH^-S-R^ bedeutet, worin Ry, entweder einen 2-Kethyl-1,3y4-thiadiazolylrest oder «inen 1-Hethyl-tetrazolylrest oder einen Rest

909823/09S2

ORlQlNAt INSPECTED

52538

bedeutet, worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder Ry. einen Acylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und A ein Wassersto.ffatom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase darstellt.

2. Produkte der Formel I

NH.

CO₂A

in Form der syn-Isomeren, worin R entweder einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloaikylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen -CHp-S-E,--Rest bedeutet, worin Ε,, einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoff base darstellt.

3. Produkte dex Formel I

009823/0852

ORiQINAt iNSPECTED

in Form der syn-Isomeren, worin R einen Rest -CH^-S-R^ darstellt, worin R^, einen Rest

bedeutet, worin Rp einen Älkylrest mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt und A ein Wasserstoff atom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet.

4. Produkte der Formel I gemäß Anspruch 2, worin R einen Cyclopentylrest oder einen -CH₂-S-R^-ReSt bedeutet, worin R, einen Acetylrest darstellt und A ein Wasserstoffatom oder Natriumatom bedeutet. ·

5. Produkte der Formel I gemäß Anspruch 3> worin R^ einen Rest

bedeutet, worin R^. einen Methyl- oder Methoxyrest bedeutet und A ein Wasserstoff- oder Hatriumatom darstellt. -

6. Eines der Produkte der Formel I.mit den folgenden Bezeichnungen: .

7-/2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-methyl-ceph-3-em-4— carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz 4

7-^2- ( 2-Amino-thiäzol-^/l—yl )-2-hydroxyimino-acetamido7-3-/ri-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4—carbonsäiire in Form des syn-Isomeren und ihr Hatriumsalz, 7-/5-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3-/lC2-methyl-1,3 r^—thiadiazol-5-yl )-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalζ.

909823/0862

_ IS, _

7· 7-/2"-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido7-3- ^acetylthio)-methyl7-ceph-3-em-4--carbonsäure, in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalζ.

8. Verfahren zur Herstellung von Acetamidocephalosporansäurederivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II

II

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbaren Estergruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel III in Form des syn-Isomeren

III

CO₂H

■OR"

oder einem funktionellen Derivat dieser Säure behandelt, wobei in der Formel III R¹ eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht eliminierbare Gruppe bedeutet oder ß¹ eine ChIoracetylgruppe bedeutet und R" eine leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbare Gruppe bedeutet oder R" eine Chloracetylgruppe bedeutet, um ein Produkt der Formel IV

909823/0862

IV

in From des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt man mit einem Mittel für die saure Hydrolyse, einem Mittel für die Hydrogenolyse, mit Thioharnstoff oder mit mehreren der vorstehenden Mittel entsprechend den Bedeutungen von R¹, R" und A_x. behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, das man gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz überführt, um die Produkte der Formel I zu erhalten, worin A ein Äquivalent von einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet.

9. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I«

in Form der syn-Isomeren, worin RV entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen -CH₂-S-R^-ReSt bedeutet, worin R. entweder einen 2-Methyl-1,3,4—thiadiazolylrest oder einen 1-Methyl-tetrazolylrest oder einen Rest

909823/0852

bedeutet, worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darste3.lt oder E^ einen Acylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, Er entweder einen Acetoxymethylrest bedeutet oder R,- einen Carbamoyloxymethylrest -CHp-O-C-NHp bedeutet oder R_n- ein

Chloratom oder einen Methoxyrest bedeutet und A ein Wasserstoff atom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II.

XI.

worin Rc die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A* ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch·Hydrogenolyse eliminierbaren Estergruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel V

CH,

-CH,

OCH,

909823/0852

in Form des syn-Isomeren oder einem fraktionellen Derivat dieser Saure umsetzt, wobei in der Formel R¹ eine leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbare Gruppe darstellt oder E' einen Chloracetylrest bedeutet, um ein Produkt der Formel VI

NHR«

VX

■MH

CH,

/-UH₃

OCH,

in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt man gegebenenfalls, wenn A_x, ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein Salz überführt, oder mit einem Derivat einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbaren Estergruppe behandelt und das Produkt der Formel VI oder sein Salz entweder mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt, um ein Produkt der Formel VII

NHIU

VII

in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt der Formel VII man mit einer Carbonsäure,mit einem Hydrogenolyse* mittel, mit Thioharnstoff oder mit beiden dieser Mittel ent-

909823/0852

sprechend den Bedeutungen von R¹ und A^. behandelt, um ein Produkt der Formel I. zu erhalten, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet oder mit einem sauren Hydrolysemittel behandelt und gegebenenfalls entsprechend den Bedeutungen von R¹ und Ay. mit einem Hydrogenolysemittel₇mit Thioharnstoff oder mit diesen beiden Mitteln behandelt, um ein Produkt der-Formel I. zu erhalten, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, welches Produkt man gegebenenfalls in ein Salz überführt, um ein Produkt der Formel I. zu erhalten, worin A ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase darstellt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 oder 4· enthalten.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 3 oder 5 enthalten.

13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 6 enthalten.

14·. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 7 enthalten.

15. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel A

909823/0852

NHPJ-

"-R

in Form der syn-Isomeren, worin E¹ , R₁- und A_x. die in Ansprn.ch angegebene Bedeutung "besitzen und E,- eine 1 -Methyl-1 -methoxyäthylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

16. Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der !Formel A gemäß Anspruch 15» worin R¹ und A,. die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, E^ eine 1-Methyl-1-methoxyäthylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und E₁- die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung mit-Ausnahme von Acetoxymethyl besitzt.

17. Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formel A gemäß Anspruch 15 oder 16, worin Eg ein Wasserstoff atom bedeutet.

909823/08S2