DE2852538C2 - - Google Patents

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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetamidocephalosporansäurederivaten der Formel IA
in Form der syn-Isomeren, worin R₅ entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen -CH₂-S-R₁-Rest bedeutet, worin R₁ entweder einen 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolylrest oder einen 1-Methyl-tetrazolylrest oder einen Rest
bedeutet, worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₁ einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R₅ einen Acetoxymethylrest, einen Carbamoyloxymethylrest
ein Chloratom oder einen Methoxyrest bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel IIA
worin R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A₁ ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbaren Estergruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel V
in Form des syn-Isomeren oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, wobei in der Formel R′ Trityl bedeutet, um ein Produkt der Formel VI
in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt man gegebenenfalls, wenn A₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein Salz überführt, oder mit einem Derivat einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminerbaren Estergruppe behandelt und das Produkt der Formel VI oder sein Salz entweder mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt, um ein Produkt der Formel VII
in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt der Formel VII man mit einer Carbonsäure, mit einem Hydrogenolysemittel, mit Thioharnstoff oder mit beiden dieser Mittel entsprechend der Bedeutung von A₁ behandelt, um ein Produkt der Formel IA zu erhalten, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, welches Produkt man gegebenenfalls in ein Salz überführt, um ein Produkt der Formel IA zu erhalten, worin A ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase darstellt.
Die Verfahrensprodukte der Formel IA sind im wesentlichen durch die DE-OS 27 27 753, 25 56 736, 27 14 880, 27 16 707 und 27 16 677 neuheitsschädlich vorweggenommen oder neuheitsschädlich vorbeschrieben. Sie besitzen antibiotische Wirkung.
Zwar war z. B. aus der DE-PS 27 02 501 die Verwendung von Schutzgruppen an der Oxyiminogruppe zur Anbringung der Seitenkettensäure an die 7-Amino-cephalosporansäure bereits bekannt. Die spezielle Schutzgruppenkombination in den beim vorliegenden Verfahren zum Einsatz gelangenden Verbindungen der Formel VI ermöglicht jedoch die besonders glatte Herstellung von Folgeprodukten mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.
In den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind die Alkyl- oder Cycloalkylreste, die R₅ darstellen kann, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylreste.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen, die R₂ darstellen kann, sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, sec.-Butyloxy- und tert.-Butyloxyreste.
Unter den Acylgruppen, die R₁ darstellen kann, sind die Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppen zu nennen.
Unter den Bedeutungen von A kann man ein Äquivalent von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium nennen, unter den organischen Stickstoffbasen kann man das Trimethylamin, das Diethylamin, das Triethylamin, das Methylamin, das Propylamin, das N,N-Dimethylethanolamin, das Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan, das Arginin oder das Lysin nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Produkten der vorstehend definierten Formel IA in Form der syn-Isomeren, worin R₅ entweder einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -CH₂-S-R₁ bedeutet, worin R₁ einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und A wie vorstehend definiert ist, sowie von Produkten der vorstehend definierten Formel IA in Form der syn-Isomeren, worin R₅ einen Rest -CH₂-S-R₁ bedeutet, worin R₁ einen Rest
darstellt, in dem R₂ wie vorstehend definiert ist und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Produkten der vorstehend definierten Formel IA, worin R₅ entweder einen Cyclopentylrest oder einen Rest -CH₂-S-R₃ bedeutet, in dem R₃ einen Acetylrest bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder Natriumatom bedeutet, sowie von Produkten der vorstehend definierten Formel IA, worin R₅ einen Rest -CH₂-S-R₃ bedeutet, in dem R₃ einen Rest
darstellt, worin R₄ einen Methyl- oder Methoxyrest bedeutet und A ein Wasserstoff- oder Natriumatom darstellt.
Unter den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen kann man nennen:
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3- methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3- [(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3- [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4- carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz sowie die
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3- [(acetylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren und ihr Natriumsalz.
Es versteht sich, daß die angegebenen Produkte der vorstehenden Formel IA vorliegen können:
entweder in der durch die Formel IA angegebenen Form oder in Form der Produkte der Formel IZ
Unter den leicht durch saure Hydrolyse oder auch Hydrogenolyse entfernbaren Resten der Estergruppen, die A₁ darstellen kann, kann man die Benzhydroyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, para-Methoxy- benzyl- und Trichlorethylreste nennen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens behandelt man das Produkt der Formel IIA mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel V, wie dem Anhydrid oder dem Säurechlorid, wobei das Anhydrid in situ durch Einwirken von Isobutylchlorformiat oder Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure gebildet werden kann. Man kann in gleicher Weise andere Halogenide verwenden oder auch andere Anhydride, die in situ durch Einwirken anderer Alkylchlorformiate, eines Dialkylcarbodiimids oder eines anderen Dicycloalkylcarbodiimids gebildet werden. Man kann auch andere Säurederivate verwenden, wie das Säureazid, das Säureamid oder einen aktiven Säureester, der z. B. mit Hydroxysuccinimid, para-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol gebildet wurde. Wird die Reaktion des Produkts der Formel IIA mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel V oder mit einem Anhydrid, das mit einem Isobutylchlorformiat gebildet wurde, durchgeführt, so arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Mittels.
Als basisches Mittel kann man z. B. ein Alkalimetallcarbonat oder eine tertiäre organische Base wie N-Methyl-morpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin, wie Triethylamin, verwenden.
Die Umwandlung der Produkte der Formel VI in Produkte der Formel IA bezweckt, die Tritylgruppe R′ und die 1-Methyl-1-methoxyethyl-Schutzgruppe durch Wasserstoffatome zu ersetzen und den Substituenten A₁ durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, wenn dieser den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernbaren Estergruppe bedeutet.
Die eventuelle Salzbildung und eventuelle Veresterung der Produkte der Formel VI werden unter üblichen Bedingungen bewirkt. Man kann beispielsweise die Umsetzung mit Diazodiphenylmethan nennen.
Die wäßrige Mineralsäure, mit der man das Produkt der Formel VI behandelt, um das Produkt der Formel VII zu erhalten, ist vorzugsweise wäßrige Chlorwasserstoffsäure. Man arbeitet z. B. unter Verwendung von N- oder 2N-Chlorwasserstoffsäure, wobei man die Reaktion bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer zwischen einer halben Stunde und mehreren Stunden durchführt. Man macht darauf den pH durch Zugabe einer Base, wie saures Natriumcarbonat alkalisch.
Verwendet man eine Carbonsäure, um die Produkte der Formel VII in die Produkte der Formel IA überzuführen, so verwendet man vorzugsweise eine wäßrige organische Säure, wie wäßrige Ameisensäure.
Um die Tritylgruppe R′ bzw. die Benzydryl-, tert.-Butyl- oder para-Methoxybenzylgruppen, die A₁ darstellen kann, zu entfernen, verwendet man vorzugsweise ein saures Hydrolysemittel, wie wasserfreie Trifluoressigsäure, wäßrige Ameisensäure oder wäßrige Essigsäure.
Um die Trichlorethylgruppe, die A₁ darstellen kann, zu entfernen, verwendet man vorzugsweise das System Zink-Essigsäure.
Um die Benzylgruppe, die A₁ darstellen kann, zu entfernen, verwendet man vorzugsweise ein Hydrogenolysemittel, wie Wasserstoff, in Anwesenheit eines Katalysators.
Die Salzbildung der Produkte der Formel IA, worin der Substituent A ein Wasserstoffatom bedeutet, kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Die Salzbildung kann z. B. durch Umsetzung dieser Säuren mit einer Mineralbase, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat oder mit einem Salz einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Carbonsäure, wie Diethylessigsäure, Ethylhexansäure oder insbesondere Essigsäure, bewirkt werden.
Die bevorzugten Salze der vorstehend genannten Säuren sind die Natriumsalze.
Die Salzbildung kann auch durch Einwirken einer organischen Base, wie Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)- aminomethan bewirkt werden. Sie kann auch durch Einwirken von Arginin oder Lysin bewirkt werden.
Zur Herstellung der Salze können auch die Solvate der freien Säuren als Ausgangsprodukte anstelle der freien Säuren verwendet werden.
Diese Salzbildung wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthylether, Methanol, Ethanol oder Aceton, bewirkt.
Die Salze werden in amorpher oder kristallisierter Form entsprechend den verwendeten Reaktionsbedingungen erhalten.
Die kristallisierten Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem man die freien Säuren mit einem der Salze der vorstehend genannten aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, reagieren läßt.
Bei der Herstellung eines Natriumsalzes wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Methanol, einem Lösungsmittel, das geringe Mengen Wasser enthalten kann, bewirkt.
Schließlich betrifft die Erfindung als neue industrielle Produkte die Produkte der allgemeinen Formel (VI)
in Form der syn-Isomeren, worin R′, R₅ und A₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der syn-Verbindungen der Formel VI′
worin R₁ und A₁ wie vorstehend definiert sind, gekennzeichnet durch Umsetzung von 2-Methoxypropen der Formel
mit der syn-Verbindung der Formel
mit R′ wie vorstehend zu einer Säure der Formel (V)
mit R′ wie oben und Umsetzung der Säure der Formel (V) oder eines funktionellen Derivats davon mit einer Verbindung der Formel II′A
mit A₁ wie vorstehend.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der vorstehenden syn-Verbindungen der Formel VI′ zur Herstellung entsprechender aminogeschützter 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol- 4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel VII′
mit R′ und A₁ wie vorstehend.
Die Produkte der Formel IIA, worin R₅ einen Rest
bedeutet, in dem R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, können durch Austauschreaktion hergestellt werden, indem man auf die 7-Amino-cephalosporansäure ein Produkt der Formel B
nach bekannten Methoden einwirken läßt.
Die Produkte der Formel B können durch Einwirken von Natriumsulfidhydrat oder Natriumthiosulfat oder von Thioharnstoff in Anwesenheit von Kalium auf ein Produkt der Formel C
hergestellt werden.
Die Produkte der Formel V können durch Umsetzung von 2-Methoxy- propen mit einem Produkt der Formel
hergestellt werden. Ein Beispiel für eine derartige Herstellung wird nachstehend im experimentellen Teil angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3- [(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren Stufe A: 7-{2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-[(1-methyl- 1-methoxy-ethoxy)-imino]-acetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn- Isomeren
Man bringt 20 Min. unter Rühren 4,3 g 2-(2-Tritylamino- thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn- Isomeren bei Raumtemperatur in 25 cm³ Methylenchlorid und 4 cm³ Methoxypropen ein. Man engt zur Trockne ein, nimmt mit 25 cm³ Methylenchlorid auf und fügt 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Nach 50 Min. langem Rühren bei Raumtemperatur saugt man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff (0,8 g) ab, kühlt das Filtrat auf -30°C ab und fügt die auf -30°C abgekühlte Lösung von 1,64 g 7-Amino-3-(1-methyl-tetrazol- 5-yl-thiomethyl)-cephalosporansäure in 8 cm³ Methylenchlorid und 1,2 cm³ Triethylamin zu.
Man läßt 1 Std. 30 Min. auf Raumtemperatur zurückkehren, nimmt mit 20 cm³ Ethylacetat auf und rührt 10 Min. mit 20 cm³ n-Chlorwasserstoffsäure. Die überschüssige 2-(2-Tritylamino- thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn- Isomeren fällt aus. Man saugt dieses Produkt ab, dekantiert in einen Kolben, trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält das erwartet Produkt.
Stufe B: Diethylaminsalz der 7-{2-(2-Tritylamino-thiazol- 4-yl)-2-[(1-methyl-1-methoxy-ethoxy)-imino]-acetamido}- 3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Das in Stufe A erhaltene Produkt wird mit 10 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Man fügt 0,5 cm³ Diethylamin zu und fällt mit 100 cm³ Ether aus. Man saugt 2,748 g des erwarteten Salzes ab.
Stufe C: 7-[2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acetamido]-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3- em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Das in Stufe B erhaltene Produkt wird 40 Min. mit 10 cm³ Aceton und 3,5 cm³ n-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man vertreibt das Aceton, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, engt auf ein geringes Volumen ein und fällt durch Zugabe von 50 cm³ Ether aus. Man erhält 1,83 g des erwarteten Produkts.
Stufe D: 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]- 3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man rührt 10 Min. das in Stufe C erhaltene Produkt mit 4 cm³ wäßriger Ameisensäure (2 Volumina Säure je 1 Vol. Wasser). Man engt zur Trockne ein, trituriert in 10 cm³ Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und teigt mit Ether an, um das Triphenylcarbinol zu entfernen. Man löst das Rohprodukt in 15 cm³ Aceton mit 20 cm³ Wasser, saugt Unlösliches ab und trituriert in 10 cm³ Ethanol. Man erhält 1 g unreines Produkt, das man in 5 cm³ eines Methylenchlorid-Ethanol-Gemisches (1 : 1) anteigt, und erhält 0,6 g des erwarteten Produkts.
Analyse: C₁₅H₁₅O₅N₉S₃ 1 ÄtOH = 543,63
berechnet: N 23,1; S 17,7%;
gefunden: N 22,2; S 17,7%.
NMR-Spektrum: (CD₃)₂SO
6,65 ppm: Thiazolproton,
7,25 ppm: freies Amin.
IR-Spektrum: Nujol
Absorption bei 1770 cm-1, die für β-Lactam charakteristisch ist.
Beispiel 2 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3- [(acetylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren Stufe A: Diethylaminsalz der 7-[2-(2-Tritylamino-thiazol- 4-yl)-2-[(1-methyl-1-methoxy-ethoxy)-imino]-acetamido]-3- [(acetylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man rührt 20 Min. bei Raumtemperatur 4,3 g 2-(2-Tritylamino- thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn- Isomeren in 25 cm³ Methylenchlorid und 4 cm³ Methoxypropen.
Man arbeitet darauf wie in Stufe A von Beispiel 1, indem man 1,2 g 3-Acetylthiomethyl-7-amino-cephalosporansäure zufügt.
Ohne die entsprechende freie Säure zu isolieren arbeitet man daraufhin wie in Stufe B von Beispiel 1 und isoliert 2,64 g des erwarteten Salzes.
Stufe B: 7-[2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acetamido]-3-[(acetylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man bringt das in Stufe A erhaltene Produkt in 10 cm³ Aceton und 3,5 cm³ 2N-Chlorwasserstoffsäure ein. Man vertreibt das Aceton, extrahiert mit Ethylacetat und trituriert mit Ether.
Man saugt das Kondensat ab und erhält das erwartete Produkt.
Stufe C: 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]- 3-[(acetylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Das in Stufe B erhaltene Produkt wird 10 Min. mit 4 cm³ wäßriger Ameisensäure (2 Volumina Säure je 1 Vol. Wasser) bei 45°C gerührt. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein, trituriert mit 5 cm³ Wasser, saugt ab und trocknet unter Vakuum. Man erhält 1 g unreines Produkt, das in 20 cm³ Methanol gelöst wird. Man saugt Unlösliches ab, engt auf die Hälfte ein, fügt 20 cm³ Ethanol zu, engt erneut auf die Hälfte ein, saugt ab, wäscht mit Ethanol und mit Ether. Man erhält 0,5 g gereinigtes Produkt.
Analyse: C₁₅H₁₅O₆N₅S₃ 0,5 ÄtOH = 480,5
berechnet: N 14,57; S 20,00%;
gefunden: N 14,3; S 20,1%.
NMR-Spektrum: (CD₃)₂SO
6,66 ppm: Proton des Thiazolrings.
IR-Spektrum: Nujol
Absorption bei 1776 cm-1, die für β-Lactam charakteristisch ist.
Beispiel 3 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]- acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren Stufe A: Diethylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)-2-[1-methyl-1-methoxy-ethoxy]-imino]- acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man löst die ausgehend von 47,25 g 2-(2-Tritylamino-thiazol- 4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure analog zu dem nachstehenden Verfahren erhaltene 2-(2-Tritylamino-thiazol-4- yl)-2-(1-methyl-1-methoxy-ethoxyimino)-essigsäure in Form des syn-Isomeren in 230 cm³ Methylenchlorid. Man fügt 12,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Std. bei Raumtemperatur. Man saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, den man mit wenig Methylenchlorid spült (wovon man 9,82 g erhält). Man fügt zu dem Filtrat eine Lösung von 13,6 g 7-Aminocephalosporansäure in 70 cm³ Methylenchlorid und 14 cm³ Triethylamin. Man rührt 2 Std. bei Raumtemperatur. Man wäscht in dem Kolben mit 350 cm³ N-Chlorwasserstoffsäure, dekantiert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 100 cm³ Ethylacetat und leitet die Kristallisation ein. Man läßt 30 Min. kristallisieren, saugt ab und gewinnt 5,5 g Ausgangsprodukt. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand 30 Min. mit 200 cm³ Isopropylether gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 37,35 g rohres Kondensat. Für die Reinigung geht man wie folgt vor: das Produkt wird in 148 cm³ Ethylacetat gelöst. Man fügt 5,5 cm³ Diethylamin zu und fällt unter lebhaftem Rühren mit 650 cm³ Ether aus. Man saugt ab, wäscht mit Ether, trocknet und erhält 26,35 g erwartetes Produkt. Man engt darauf das Filtrat zur Trockne ein, nimmt mit 50 cm³ Ether auf und erhält eine zweite Fraktion von 2,8 g, die bei der Dünnschichtchromatographie mit der ersten Fraktion identisch ist. Das Diethylaminsalz wird in dieser Form für die Fortsetzung der Synthese verwendet.
NMR-Spektrum: CDCl₃ 60 MHz
Proton des Thiazolrings: 6,78 ppm.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Triethylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1-methoxy- ethoxyimino)-essigsäure in Form des syn-Isomeren wurde wie folgt hergestellt: man rührt 20 Min. bei Raumtemperatur 12,9 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn-Isomeren in 120 cm³ Methylenchlorid und 12 cm³ 2-Methoxy-propen. Man engt zur Trockne ein und rührt erneut 30 Min. in 60 cm³ Methylenchlorid und 12 cm³ Methoxypropen. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2- [1-methyl-1-methoxy-ethoxy]-imino]-acetyl}-amido-ceph-3-em-4- carbonsäure-diphenyl-methyl-ester in Form des syn-Isomeren
Man bringt 4,15 g des in Stufe A erhaltenen Diethylaminsalzes in 40 cm³ Methylenchlorid und 55 cm³ 0,1N-Chlorwasserstoffsäure ein.
Man rührt 10 Min. bei Raumtemperatur, dekantiert und wäscht die organische Phase mit zweimal 25 cm³ Wasser. Diese Phase wird darauf getrocknet, abgesaugt und mit Methylenchlorid gespült.
Man bringt während 10 Min. unter Rühren 15 cm³ Diazodiphenylmethan zu 8% in Benzol ein. Man rührt 15 Min. bei Raumtemperatur und vertreibt dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30°C. Man nimmt mit Isopropylether auf, zerteilt und dampf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Nach einer erneuten Aufnahme in Isopropylether saugt man ab und spült. Nach dem Trocknen erhält man 4,41 g des erwarteten Produkts.
NMR-Spektrum: CDCl₃
(a) = 1,53 ppm
(b) = 2,01 ppm
(c) = 3,26 ppm
(d) = 6,78 ppm
(e) = 7,33 ppm
Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2- (hydroxy)-imino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenyl- methyl-ester in Form des syn-Isomeren
Man bringt 2,775 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts in 14 cm³ Aceton und 4,5 cm³ N-Chlorwasserstoffsäure ein. Man rührt 2 Std. bei Raumtemperatur und vertreibt das Aceton unter vermindertem Druck.
Man fügt 20 cm³ Ethylacetat zu, rührt und dekantiert anschließend. Man wäscht die organische Phase mit viermal 10 cm³ leicht gesalzenem Wasser. Man extrahiert die Waschwasser mit 5 cm³ Ethylacetat. Die organische Fraktionen werden vereinigt und getrocknet. Man saugt ab, spült mit Ethylacetat und verdampft anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen und kristallisiert. Man zerteilt, saugt ab und spült mit Ether. Nach dem Trocknen erhält man 1,88 g des erwarteten Produkts.
NMR-Spektrum: CDCl₃ 60 MHz
6,88 ppm: Proton des Thiazolrings,
7,33 ppm: Proton der Phenylkerne.
Rf = 0,5 (Eluierungsmittel = Ether mit 20% Aceton).
Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man bringt die in Stufe C erhaltenen 1,88 g Produkt in 15 cm³ reine Trifluoressigsäure ein. Man beläßt 15 Min. nach dem Auflösen und verdünnt dann unter Rühren mit 100 cm³ Isopropylether. Man rührt 5 Min., saugt ab und spült mit Isopropylether.
Nach dem Absaugen wird das erhaltene Trifluoracetat in 2 cm³ Ethanol, das 0,2 cm³ Pyridin enthält, gelöst.
Man saugt ab, spült zweimal mit Ethanol und erhält das erwartete Produkt.
NMR-Spektrum: (CD₃)₂SO
(a): Singulett bei 2,01 ppm
(b): Singulett bei 6,67 ppm
(c): Singulett bei 7,08 ppm
(d): Singulett bei 11,3 ppm
Beispiel 4 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]- acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren Stufe A: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2- [1-methyl-1-methoxy-ethoxy]-imino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure- tert.-butylester in Form des syn-Isomeren
Man löst in 120 cm³ Methylenchlorid 2-(2-Tritylamino-thiazol-4- yl)-2-(1-methyl-1-methoxy-ethoxyimino)-essigsäure in Form des syn- Isomeren, die wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten wurde. Man fügt 9,84 g 7-Amino-cephalosporansäure-tert.-butylester zu. Man kühlt auf +10°C ab und fügt 6,6 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man entfernt das Kühlbad und beläßt 3 Std. unter Rühren bei Raumtemperatur. Man saugt den erhaltenen Dicyclohexylharnstoff (4 g) ab, engt zur Trockne ein und löst den Rückstand in 25 cm³ Ethylacetat. Man fügt 100 cm³ Ether zu und wäscht mit 100 cm³ 0,2N-Chlorwasserstoffsäure und 100 cm³ Wasser und 20 cm³ einer molaren sauren Natriumcarbonatlösung. Auf diese Weise fällt das Natriumsalz des Ausgangsprodukts aus, das man absaugt, trocknet und gewinnt (3,9 g).
Man wäscht mit Wasser, trocknet, saugt ab und engt zur Trockne ein.
Man nimmt mit 50 cm³ Ether auf, leitet die Kristallisation ein und vervollständigt sie durch Zugabe von 50 cm³ Isopropylether. Man saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält 10,8 g des erwarteten Produkts. F ≃ 160°C.
NMR-Spektrum: CDCl₃
(a) 1,53 ppm
(b) 3,26 ppm
Thiazolproton: 6,76 ppm.
Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2- (hydroxy)-imino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in Form des syn-Isomeren
Man hält 3 Std. eine Lösung von 0,812 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 4 cm³ Aceton und 1 cm³ N-Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur unter Rühren. Man fügt 1 cm³ einer molaren wäßrigen sauren Natriumcarbonatlösung, 10 cm³ Wasser und 5 cm³ Ethylacetat zu. Man erhält 0,551 g des erwarteten Produkts F ≃ 200°C.
Analyse: C₃₈H₃₇O₇N₅S₂
berechnet: C 61,69; H 5,04; N 9,47; S 8,66%;
gefunden: C 61,5; H 5,0; N 9,1; S 8,4%.
NMR-Spektrum: CDCl₃ 60 MHz
1,55 ppm: tert.-Butyl
6,88 ppm: Thiazolproton.
Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy- imino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 3, ausgehend von 0,551 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produkts und von 5 cm³ Trifluoressigsäure. Man erhält ein Produkt, das mit dem in Beispiel 3 erhaltenen identisch ist.
Beispiel 5 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]- acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren Stufe A: Diethylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-trityl- amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]-acetamido}-ceph-3-em-4- carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man löst 7,6 g des Diethylaminsalzes der 3-Acetoxymethyl-7- {[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1-methoxy-ethoxy)- imino]-acetyl}-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn- Isomeren, das in Stufe A von Beispiel 3 hergestellt wurde, in 30 cm³ Aceton und 10 cm³ 2N-Chlorwasserstoffsäure. Man rührt 40 Min. bei Raumtemperatur, fügt 20 cm³ Wasser zu und vertreibt das Aceton bei 30°C unter vermindertem Druck. Man fügt 25 cm³ Ethylacetat zu, dekantiert, reextrahiert, wäscht mit Wasser, trocknet und saugt ab, fügt zu dem Filtrat 1 cm³ Diethylamin, trituriert, kühlt ab und saugt das gebildete Diethylaminsalz ab, wäscht es mit Ether und erhält 6 g reines Produkt.
Analyse: C₃₈H₄₀O₇N₆S₂
berechnet: C 60,30; H 5,33; N 11,10; S 8,47%;
gefunden: C 60,5; H 5,7; N 10,9; S 8,2%.
NMR-Spektrum: (CD₃)₂SO
6,63 ppm: Thiazolproton,
7,33 ppm: Tritylproton.
Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy- imino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Die in Stufe A erhaltenen 6 g Diethylaminsalz werden 15 Min. in 18 cm³ 50%ige wäßrige Ameisensäure auf 45°C gebracht.
Man saugt das Triphenylcarbinol ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt mehrmals in absolutem Ethanol auf. Man erhält das erwartete Produkt, das mit dem Produkt der Beispiele 3 und 4 identisch ist.
Beispiel 6 3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-{[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren Stufe A: Diethylaminsalz der 3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiomethyl]-7-{[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1- methoxy-ethoxy)-imino]-acetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man bringt bei 20°C 1,002 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2- [(1-methyl-1-methoxy-ethoxy)-imino]-essigsäure in Form des syn- Isomeren in 3 cm³ Methylenchlorid ein. Man bringt darauf unter Stickstoff bei 20°C 0,23 g Dicyclohexylcarboddimid ein. Man rührt während einer Stunde bei 20-25°C und erhält eine Suspension von Dicyclohexylharnstoff.
Man mischt des weiteren 0,344 g 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4- thiadiozol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 2 cm³ Nitromethan. Zu der erhaltenen Suspension fügt man bei 20-25°C 0,28 cm³ Triethylamin. Man erhält eine braune Lösung, zu der man unter Rühren bei 20-25°C während 5 Min. die Suspension des Anhydris und des Harnstoffs, die vorstehend erhalten wurde, zufügt. Man spült mit Methylenchlorid und rührt 2 Std. Man saugt den Dicyclohexylharnstoff ab, den man mit Methylenchlorid spült. Man erhält 0,2 g Dicyclohexylharnstoff.
Man rührt die erhaltene Lösung mit 8 cm³ N wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Ein brauner Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Methylenchlorid gespült. Man erhält 0,4 g Produkt, das im wesentlichen aus dem 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-Ausgangsmateria-l besteht.
Man wäscht die organische Lösung mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet und destilliert unter vermindertem Druck. Man nimmt mit 5 cm³ Ethylacetat auf. Man saugt bei Raumtemperatur eine Unlöslichkeit ab, die man mit Ethylacetat spült.
Diese Unlöslichkeit besteht aus 0,32 g 2-(2-Tritylamino-thiazol- 4-yl)-2-hydroxyimino-essigsäure in Form des syn-Isomeren.
Man engt die erhaltene Lösung bis auf ca. 4 cm³ ein. Man fügt 0,1 cm³ Diethylamin zu und verdünnt bei 20°C mit 9 cm³ Isopropylether.
Man rührt 1 Std bei 20-25°C, saugt ab und spült das Salz mit Ethylacetat und Isopropylether.
Man trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 0,72 g des erwarteten Produkts.
NMR-Spektrum: (CDCl₃, 60 MHz)
6,76 ppm: (Proton in 5-Stellung des Thiazols),
7,28 ppm: (Protonen der Tritylgruppe).
Stufe B: 3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7- {[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]-acetamido}- ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man bringt 6,93 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 28 cm³ Aceton ein. Man fügt bei 20-25°C zu der erhaltenen Lösung 8,6 cm³ einer wäßrigen 2N-Chlorwasserstoffsäurelösung. Man rührt 2 Std. 30 Min. bei 20-23°C. Man fügt 4,3 cm³ wäßrige 2N-Chlorwasserstoffsäure und danach 28 cm³ destilliertes Wasser zu. Man destilliert das Aceton unter Vakuum ab, ohne 35°C zu überschreiten.
Man saugt bei Raumtemperatur ab, wäscht bis zur Neutralität und trocknet unter vermindertem Druck.
Man erhält 5,79 g des erwarteten Produkts in unreiner Form.
Dieses Produkt wird wie folgt gereinigt:
Man löst 2,79 g des vorstehenden Produkts in 8,4 cm³ Methylenchlorid. Man fügt bei 20 bis 25°C während 5 Min. 28 cm³ Ethylacetat zu. Man rührt 30 Min., saugt ab, spült mit Ethylacetat, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 2,22 g Produkt.
Man engt die organischen Mutterlaugen unter Vakuum auf ca. 5 cm³ ein und erhält nach dem Absaugen eine zweite Fraktion von 0,27 g.
NMR-Spektrum: (CDCl₃, 60 MHz)
7,01 ppm: (Proton in 5-Stellung des Thiazols),
7,31 ppm: (Protonen der Tritylgruppe).
Stufe C: 3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7- {[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]-acetamido}-ceph-3- em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man bringt 2,48 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 7,5 cm³ Ameisensäure mit 33% Wasser ein. Man rührt 15 Min. unter Stickstoff bei 45-50°C. Man fügt bei 45-50°C 2,5 cm³ destilliertes Wasser zu. Man saugt sofort bei 50°C das ausgefallene Triphenylcarbinol ab und spült es mit dreimal 2,5 cm³ Ameisensäure mit 50% Wasser. Man trocknet unter vermindertem Druck und erhält 0,77 g Triphenylcarbinol. Man destilliert das Filtrat unter vermindertem Druck und nimmt mit 5 cm³ destilliertem Wasser auf. Man trituriert, saugt bei 20°C ab und spült mit destilliertem Wasser, danach mit Ether.
Man trocknet unter Vakuum und erhält 1,15 g des erwarteten Produkts. Man teigt 30 Min. in 11,5 cm³ Ethanol an. Man saugt ab und spült mit Ethanol und danach mit Ether. Man trocknet unter Vakuum und erhält 1,06 g des erwarteten Produkts.
NMR-Spektrum: (DMSO, 60 MHz)
6,7 ppm: (Proton in 5-Stellung des Thiazols),
2,68 ppm: (Methyl der Thiadiazolgruppe).
Beispiel 7 Natriumsalz der 3-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]- 7-{[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino]-acetamido}-ceph-3- em-4-carbonsäure in Form des syn-Isomeren
Man nimmt bei Raumtemperatur 1 g der in Beispiel 6 erhaltenen Säure mit 15 cm³ Methanol und 2,2 cm³ einer 1M-methanolischen Triethylaminlösung während 5 Min. unter Rühren auf. Man saugt Unlöslichkeiten ab (Gewicht: 0,066 g). Man spült sie mit Methanol. Zu dem Filtrat fügt man 3 cm³ einer methanolischen Natriumacetatlösung. Das Natriumsalz fällt unmittelbar darauf aus und man verdünnt es mit 50 cm³ Ethanol. Man rührt 15 Min. bei Raumtemperatur, saugt ab und spült mit dreimal 2 cm³ Ethanol und dreimal 5 cm³ Ether. Man trocknet unter vermindertem Druck und erhält 0,511 g des erwarteten Produkts. Man engt die organischen Flüssigkeiten unter vermindertem Druck bis auf 15 cm³ ein, saugt ab und spült mit dreimal 0,5 cm³ Ethanol und dreimal 5 cm³ Ether. Man trocknet unter Vakuum und erhält 0,200 g Produkt. Man teigt 30 Min. bei Raumtemperatur in 7 cm³ Ethanol die beiden Produktfraktionen an. Man saugt ab und spült mit Ethanol und mit Ether. Man trocknet unter Vakuum und erhält 0,679 g des erwarteten Produkts.
NMr-Spektrum: (DMSO, 60 MHz)
2,66 ppm (Methyl der Thiadiazolgruppe),
6,65 ppm (Proton in 5-Stellung des Thiazols).

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Acetamidocephalosporansäurederivaten der Formel IA in Form der syn-Isomeren, worin R₅ entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen -CH₂-S-R₁-Rest bedeutet, worin R₁ entweder einen 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolylrest oder einen 1-Methyl-tetrazolylrest oder einen Rest bedeutet, worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₁ einen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R₅ einen Acetoxymethylrest, einen Carbamoyloxymethylrest ein Chloratom oder einen Methoxyrest bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel IIA worin R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A₁ ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbaren Estergruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel V in Form des syn-Isomeren oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, wobei in der Formel R′ Trityl bedeutet, um ein Produkt der Formel VI in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt man gegebenenfalls, wenn A₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, in eine Salz überführt, oder mit einem Derivat einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminerbaren Estergruppe behandelt und das Produkt der Formel VI oder sein Salz entweder mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt, um ein Produkt der Formel VII in Form des syn-Isomeren zu erhalten, welches Produkt der Formel VII man mit einer Carbonsäure, mit einem Hydrogenolysemittel, mit Thioharnstoff oder mit beiden dieser Mittel entsprechend der Bedeutung von A₁ behandelt, um ein Produkt der Formel IA zu erhalten, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, welches Produkt man gegebenenfalls in ein Salz überführt, um ein Produkt der Formel IA zu erhalten, worin A ein Äquivalent von einem Alkalimetall, Erdalkalimetall, Magnesium oder einer organischen Stickstoffbase darstellt.
2. Verbindungen der Formel VI in Form der syn-Isomeren, worin R′, R₅ und A₁ wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verfahren zur Herstellung der syn-Verbindungen der Formel VI′ nach Anspruch 2, worin R₁ und A₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, gekennzeichnet durch Umsetzung von 2-Methoxypropen der Formel mit der syn-Verbindung der Formel mit R′ wie in Anspruch 1 zu einer Säure der Formel (V) mit R′ wie oben und Umsetzung der Säure der Formel (V) oder eines funktionellen Derivats davon mit einer Verbindung der Formel II′A mit A₁ wie in Anspruch 1.
4. Verwendung der syn-Verbindungen der Formel VI′ nach Anspruch 2 zur Herstellung entsprechender aminogeschützter 3- Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido-]- 3-cephem-4-carbonsäuren der Formel VII′ mit R′ und A₁ wie in Anspruch 1.
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