DE1795188B2

DE1795188B2 - 3-Alkoxymethylcephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1795188B2
Application number: DE1795188A
Authority: DE
Inventors: James South Harrow Kennedy; Greenford Long Alan Gibson; Elphinstone William George Stoke Poges Buckinghamshire Underwood
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1967-08-21
Filing date: 1968-08-20
Publication date: 1979-03-29
Also published as: CH571528A5; DE1795188C3; US3790567A; GB1241656A; CH553817A; DE1795717A1; DE1795188A1; NL159668B; AT301018B; BE719710A; IL30580A; FR8172M; SE386182B; IE32291L; IE32291B1; JPS5010873B1; CA946381A; FR1588246A; US3665003A; NL6811830A

Description

Die Erfindung betrifft 3-Alkoxymethylcephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Die Verbindungen, auf die in der Beschreibung Bezug genommen wird, werden im allgemeinen nach dem Cepham benannt, das die folgende Struktur besitzt:

/S_n

P—r '²I

(vgL JA.GS. 1962, 84, 3400).

Cephalosporinantibiotika sind von großem Interesse, weil eine Anzahl von ihnen bei der Behandlung von Infektionen von Wert ist, die durch eine Reihe von grampositiven und gramnegativen pathogenen Bakterien verursacht werden. Außerdem sind diese Antibiotika deswegen von Wert, weil sie penicillin-hypersensitiven Patienten verabreicht werden können. Zur Zeit müssen die meisten Cephalosporinantibiotika mit signifikanter antibakterieller Wirksamkeit durch Injektion verabreicht werden. Diese Antibiotika haben gewöhnlich einen Substituenten in der 3-Stellung, der entweder eine Acetoxymethyl- oder Pyridiniummethylgruppe ist

Es wurde nun gefunden, daß Cephalosporinantibiotika mit einer verätherten Hydroxymethylgruppe in der

ίο 3-Stellung eine signifikante Absorption nach oraler Verabreichung zeigen, wie aus dem Harnspiegel des Antibiotikums nach oraler Verabreichung an Ratten hervorgeht Darüber hinaus scheinen die in 3-Stellung verätherten Hydroxymethylgruppen größere in vivo Stabilität zu besitzen, wie Tierversuche zeigten, als 3-Acetoxymethylgruppen. Cephalosporinantibiotika mit 3-Pyridiniummethylgruppen werden im allgemeinen nicht gut nach oraler Verabreichung absorbiert.

Die Erfindung betrifft daher 3-Alkoxymethylcephalosporine der allgemeinen Formel

R²—CH-CO —NH-CH-CH CH₂

X CO-N C-CH₂-O-R¹

C
COOH

worin X eine Amino-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe, R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R² eine Thienyl-, Phenyl- oder durch eine Nitro-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxygruppe substituierte Phcnylgruppe bedeuten, deren nichttoxische Salze, sowie die Derivate, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine Aminogruppe ist, mit Aceton erhalten wurden.

Salze, die von den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können, umfassen (a) Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetall, ζ. Β. Natrium und Kalium, Erdalkalimetall, z. B. Calcium, und Salze mit organischen Basen, z. B. Prokain und Dibenzyläthylendiaminsalze und (b) Säureadditionssalze z. B. mit Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z. B. mit einem Polystyrolharz das Amino-, quaternäre Amino- oder Sulfonsäuregruppen enthält, oder einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, z. B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, es kann beispielsweise ein Mischpolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol sein, das die geeigneten Gruppen enthält. Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), worin die Säure

R₂CH(X)COOH

der D-Reihe angehört.

Eine erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung ist 7-/3-(«-Amino-«-plüenylacetamido)-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure der folgenden Struktur:

C₆H₅ · CH · CO · NH

Diese Verbindung oder ein Salz davon kann als Diastereoisomerengemisch oder als eine der reinen diastereoisomeren Formen verwendet werden. Das Derivat des D( —)-PhenylgIycins und die Salze des Derivats werden speziell bevorzugt.

7-0-(D-OC- Amino-«-phenylacetamido)-3-methoxymethy!ceph-3-em-4-carbonsäure ist ein Antibiotikum mit weitem Wirkungsspektrum, das gegen grampositive und graninegative Organismen wirkt, wie in vitro- und Tierversuche zeigten. Diese ist in Bezug auf einen Abbau in vivo im wesentlichen resistent, wie Tierversuche zeigten. Eine besonders signifikante Eigenschaft dieser Verbindung ist die, daß sie bei oraler Verabreichung gut absorbiert wird und gute Blutspiegel liefert. Sie besitzt ein nennenswertes Aktivitätsniveau bei oraler Verabreichung. Sie wird dadurch aufgewertet, daß die Absorptionseigenschaft nach oraler Verabreichung hoch erwünscht ist.
In der folgenden Tabelle ist die Wirkung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Organismen im Vergleich zum bekannten Cefalothin zusammengestellt.

5

CH₂OR¹

R¹

Iso

1

7 95

188

C₆H

Staph.

/

O

Staph.

VT

6

Mirab.

J

i₂OCH₃

COOH

meres

aureus

Il

aureus

IN
CH₃

431

COOH

663

3452

s *-"
Hh

C

11 127

Schutz
bei der

»Acetonderivat«:

Verdünnungsprobe (y/ml)

c

' \

16

Maus
(ED₅₀ mg/
kg/Dosis)

GUR·)

—( ι

Me

D

Gram-positiv

0,31

4,0

1,6

250

Staph.

R₂-CHCONH-T

-Νγ^

Ph-Sub-

Me

D

Staph.

0,3

8

/
U

2

Gram-negativ

31

aureus

ι

stituent

Me

DL

aureus

1,25

8

Cn₃

2

E.Coli

O=I—N

250

11 127

¹ O=L
X

Me

DL

604

1,6

3,1

573

250

SO

Me

D

0,6

2

1

16

<6

Me

D

031

0,16

4

1

62

<6

15,5

Verbindung

—

U5

0,5

8

125

<6

9,5

m-OH

At

D

2,5

1,25 :

1

8

62

S. typh. Pr.

>25O

<6

9,6

R₂-CH-

IdCH₃O

Me

DL

3,1

4

8

16

804

16

<6

15

I

P-NO₂

1,25

0,04

1,5

0,08

250

<25

38

χ

—

1,25

125

12

2,9

8

16

8

~40

14,1

PhCH(NH₂)

—

2,5

62

125

>25

5,1

PhCH(AcO)

—

8

62

16

13

PhCH(NH₂)

—

1,25

16

125

0,72

PhCH(NH₂)

125

PhCH(NH₂)

16

PhCH(OH)

16

»Acütonderivat«

125

PhCH(NH₂)

>250

ThCH(NH₂)

16

Cefalothin

*) GUR-Wert = Prozentsatz des verabreichten Antibiotikums, der aus dem Urin weiblicher Ratten wiedergewonnen wird. Ein GUR-Wert von 5% ist etwa äquivalent mit einer oralen Absorption beim Menschen von 20 bis 30%.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R²—CH-COOH

(IV)

R²—CH — CO — NH -CH — CH

I I !

X CO-N

ch,

C-CH₂P

(H)

COOH

worin R² und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und P eine Hydroxygruppe ist, in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder Diazoäthan veräthert wird oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen und P eine Acetoxygaippe ist, mit 1 bis 10 Moläquivalent Methanol oder Äthanol bei einem pH-Wert von 5 bis 8 und bei einer Temperatur zwischen 15 und 100°C in Lösung in Methanol oder Äthanol umgesetzt wird oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-CH-CH CH_{2 (III)}

CO-N C-CH₂-O-R¹

COOH

worin X, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen oder mit dem Halogenid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid dieser Säure, in an sich bekannter Weise acyliert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit durch Acylierung einer 7-j3-Amino-3-methoxy- oder -äthoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure oder einem ihrer Derivate, oder alternativ durch Umwandlung einer Z-jS-Acylamido-S-hydroxymethyl- (oder 3-Acetoxymethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, oder einem ihrer Derivate, in eine 3-Methoxy- oder 3-Äthoxymethylverbindung hergestellt werden. Beide Verfahren be sitzen Vorteile und werden nun ausführlicher beschrieben.

Acylierung von 7-/f-Amino-3-methoxy- oder

-äthoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

und ihrer Ester

Die Acylierung mit der Verbindung IV erfolgt in an sich bekannter Weise, wie z. B. mit einem Säurehalogenid (z. B. Chlorid oder Bromid), Anhydrid oder gemischten Anhydrid, z. B. mit Pivalinsäure oder mit einem mit Halogenformiat gebildeten, z. B. einem Niedrigalkylhalogenformial, oder einem aktiven Ester oder Azid; alternativ kann die Säure der Formel iV selbst verwendet werden, zusammen mit einem veresterndem Mittel, z. B. Carbonyldiimidazol oder einem Carbodiimid wie einem Ν,Ν'-Diäthyl-, -dipropyl-, oder -diisopropylcarbodiimid, oder vorzugsweise N.N'-Dicvclo-

hexylcarbodiimid.

Die Cephalosporinverbindung III kann als freie 4-COOH-Verbindung verwendet werden oder als ein Ester mit einem Alkohol oder Phenol, der leicht abgespalten werden kann, ζ. Β. durch Hydrolyse oder Reduktion, in einer späteren Reaktionsstufe, oder als ein Säureadditionssalz, z. B. mit Salpetersäure oder einer Sulfonsäure. Zu Beispielen für Sulfonsäuren gehören Alkylbenzolsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, und Niedrigalkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure.

Alkohol- und Phenolreste, die leicht abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenabziehende Substituenten besitzen, z. B. Sulfongruppen und veresterte Carboxylgruppen. Diese Gruppen können durch alkalische Reagenzien abgespalten werden. Bei der Verwendung dieser Reagenzien muß man jedoch Sorge walten lassen, daß keine <4³-·· ^-Isomerisierung verursacht wird. Benzylestergruppen in der 4-Stelluiig können durch Hydrogenolyse entfernt werden, obgleich dies eine Katalysatorvergiftung verursachen kann. Ein bevorzugtes Verfahren erfordert saure Hydrolyse und Gruppen, die durch saure Hydrolyse entfernt werden können, umfassen die Adamantylgruppe und den Rest des tertiären Butylalkohols, Alkenole mit Elektronendonatoren in der ^-Stellung, wie Acyloxy-, Alkoxy-, Halogen-, Alkylthio-, Phenyl-, Alkoxyphenyl-, aromatisch-heterocyclische oder tertiär-Butylreste. Diese Reste können von Alkoholen abgeleitet sein, wie p-Methoxybenzylalkohol, Furfurylalkohol, Di-p-methoxyphenylmethanol, Triphenylmethanol und Diphenylmethanol oder sie können ein reaktionsfähiges Derivat davon sein, z. B. das Bromid oder das Diazoderivat. Vorzugsweise werden Verbindungen verwendet, die inter alia eine Diphenylmethoxycarbonyl-, eine /J./J./S-Trichloräthoxycarbonyl- oder eine t-Butoxycarbonylgruppe in der 4-Stellung besitzen, da die Ester dieses Typs offenbar keine merkliche Δ³ -* ^-Isomerisierung unter den Reaktionsbedingungen eingehen. Ein Alkoholrest, der durch Reduktionsmittel abgespaltet werden kann, ist der des /?,j9,j3-Trichloräthanols, der mit Zn/Essigsäure entfernt werden kann.

Wo die Estergruppe in der 4-Stellung durch saure Hydrolyse entfernt wird, kann sie unter Verwendung von Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Verbindung mit Anisol, oder alternativ unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in Gemisch mit Essigsäure.'durchgeführt werden.

Andere leicht entfernbare Estergruppen in der 4-Stellung schließen SiIyI- und Stannylester ein.

Tri-n-butylzinnoxyd ist wegen der leichten Zugänglichkeit und geringen Toxizität besonders bevorzugt; Tnäthylzinnhydroxyd ist auch besonders brauchbar. Tri-niedrigalkylzinnhalogenide, z. B. Tributylzinnchlorid, können mit einem Alkalimetallsalz, z. B. dem Natriumsalz, einer Cephalosporansäure III umgesetzt werden, um die geforderten Stannylester herzustellen.

Das Silylierungsmittei ist zweckdienlich ein Silazan, wie beispielsweise Hexamethyldisilazan, (Me3Si)2NH. Bei der Herstellung der Ester im technischen Maßstab kann es vorteilhaft sein, Silylchloride z. B. Me3SiCl, in Verbindung mit einer schwachen Base, wie z. B. EtjNH, zu verwenden, um Silylamine, z. B. MesSi-NEtz zu erhalten. Die Reaktion kann verfolgt werden, indem man die Menge des erzeugten flüchtigen Amines oder Ammoniaks mißt, falls derartige Verbindungen Zersetzungsprodukte darstellen. Silazane, die Ammoniak oder flüchtige Amine ergeben, werden bevorzugt da die Base unter den Reaktionsbedingungen verflüchtigt wird, wodurch ^-Isomerisierung, die andernfalls auftreten könnte, vermieden wird. Gewünschtenfalls wird ein Inertgas durch die Reaktionsmischung hindurchgeleitet, um flüchtige Produkte mitzunehmen und Feuchtigkeit auszuschließen.

Es wird wenigstens 1 Mol Organosiliciumverbindung verwendet, und ein Überschuß von bis zu 3 Molen wird verwendet, um die Silylierung durchzuführen. Unverdünnte Organosiliciumverbindungen können als Reaktionsmedium für die Silylierung verwendet werden, oder ein inertes Verdünnungsmittel, wie ein Kohlenwasserstoff z. B. Benzol, Toluol oder ein Xylol, oder es kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, verwendet werden.

Die SiIyI- oder Stannylestergruppe wird leicht abgespalten, indem das Derivat einem Überschuß einer Verbindungen), die aktiven Wasserstoff enthält, z. B. Wasser, angesäuertem oder basisch-gemachtem Wasser, Alkoholen oder Phenolen, ausgesetzt wird.

Die Acylierung kann in einem wäßrigen Medium mit einem Säurehalogenid durchgeführt werden, z. B. in einer wäßrigen Lösung eines mit Wasser mischbaren Ketones, wie Aceton, oder in einer wäßrigen Lösung von Tetrahydrofuran, vorzugsweise auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumbicarbonat. Der pH-Wert wird vorzugsweise bei 5 bis 7 während der Reaktion gehalten, die bei einer Temperatur von 0 bis 25° C durchgeführt werden kann. Die Acylierung

3« kann ebenfalls in einem organischen Lösungsmittelmedium, wie Äthylacetat, durch beispielsweise einfaches Rückflußkochen durchgeführt werden.

Alternativ kann die Acylierung mit einem Säureanhydrid oder gemischtem Anhydrid unter im wesentliehen wasserfreien Bedingungen in der flüssigen Phase in einer inerten Lewis-Base (vorzugsweise einer mit einem tertiären Stickstoffatom) mit einer Dielektrizitätskonstanten größer als 15 und vorzugsweise größer als 30 und die einen Halogenwasserstoffakzeptor enthält, durchgeführt werden. Die Dielektrizitätskonstante der Base liegt vorteilhafterweise im Bereich von 30 bis 40 und die Base ist vorzugsweise Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Reaktion kann an der freien 4-COOH-Verbindung, an einem Ester 5 davon oder an einem Säureadditionssalz, z. B. dem Hydrogen-p-toluolsulfonat der 4-COOH-Verbindung oder ihrem Ester ausgeführt werden. Man kann ein Säureadditionssalz dieses Esters unter den vorgenannten wasserfreien Bedingungen verwenden, da dieses

so Derivat in hoher Ausbeute aus der N-Entacylierungsstufe erhalten werden kann. Danach wird gewünschtenfalis die Estergruppe entfernt Das Säurehalogenid ist vorteilhafterweise das Chlorid oder Bromid.

Acylierungsverfahren unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen sind vollständiger in GB 11 04 937 beschrieben. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in der DE-OS 17 95 717 vorgeschlagen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch aus den entsprechenden 3-Hydroxymethyl- und 3-AcetoxymethyIverbindungen hergestellt werden.

a) Direkter Ersatz der Acetoxygnippe in
3-Acetoxymethylderivaten durch die Methoxy_b5 oder Äthoxygruppe

Bei der Umsetzung hält man die Reaktionsteilnehmer bei der Reaktionstemperatur von 15 bis 100⁰C in Lösung, bis das gewünschte Derivat in optimaler Ausbeute

20

erhalten wird. Die Reaktionsteilnehmer werden im Verhältnis von etwa 1 Moläquiyalent 3-Acetoxymethylverbindung zu 1 bis 10 Moläquivalenten Alkanol angewendet. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird in den Grenzen von 5,0 bis 8, vorzugsweise 6 bis 7, gehalten.

Da die Reaktion nach einem polaren oder ionischen Mechanismus abzulaufen scheint, ist es nötig, ein polares Medium für die Reaktion zu verwenden, damit sie in meßbarer Geschwindigkeit abläuft. Obgleich Wasser als polares Medium verwendet werden könnte, kann es als Konkurrenznucleophil wirken; daher wird das Alkanol selbst als Lösungsmittel verwendet, um auszuschließen, daß Konkurrenzreaktionen stattfinden.

Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch, das beispielsweise unverändertes Cephalosporin und andere Substanzen enthalten kann, nach einer Reihe von Verfahren abgetrennt werden, einschließlich Kristallisation, Ionophorese, Papierchromatographie oder durch Chromatographie an Ionenaustauschharzen.

b) Umsetzung der 3-Hydroxymethylgruppe mit
Verätherungsmitteln

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindung mit Diazomethan oder Diazoäthan hergestellt werden, wobei zuerst die 4-Carboxylgruppe geschützt wurde. Bei Diazoreagenzien ist es wünschenswert, milde Bedingungen zu verwenden. Die Umsetzungsgeschwindigkeit der Diazoverbindung wird durch die Zugabe einer Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid oder Aluminiumtrichlorid beschleunigt, speziell, wenn die Reaktion in Lösung in Äthanol durchgeführt wird (vgl. »Organische Chemie« von Müller, Kessler und Z e e h, Springer-Verlag, Berlin, 1966, 7,128-134). Bei Verwendung von Diazoverbindungen wird Vorzugsweise die 4-Carboxygruppe z. B. mit einer Diphenylmethylgruppe geschützt und die letztere mit Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Verbindung mit Anisol, bei Raumtemperatur entfernt. Die Umsetzung mit Diazomethan bzw. Diazoäthan kann in halogenierten Kohlen-Wasserstoffen, z. B. Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einem Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Leichtpetroleumfraktionen durchgeführt werden, und die Reaktion kann bei -15° bis +50⁰C, vorzugsweise bei etwa 5° C, durchgeführt werden, wobei man darauf achtet, daß die Diazoverbindung sich nicht an die 3(4)-Doppelbindung addiert. Eine derartige Addition kann durch Ermittlung der Absorptionsverringerung bei 260 nm festgestellt werden.

Wenn die 7-0-AcyIamidogruppe eine Aminogruppe enthält, ist es notwendig, diese während der verschiedenen Reaktionsstufen zu schützen. Die Schutzgruppe ist zweckdienlich eine Gruppe, die durch Hydrolyse entfernt werden kann, ohne daß dabei auf den Rest des Moleküls eingewirkt wird, insbesondere auf die Lactam- und 7-jS-Amidobindungen. Die gleiche oder eine verschiedene Schutzgruppe kann auch verwendet werden, um die 4-COOH-Gruppe zu schützen und beide Gruppen können gleichzeitig wie gewünscht entfernt ω werden. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man beide Gruppen in der letzten Stufe der Reaktionsfolge entfernt Bevorzugte Schutzgruppenarten sind Urethan-, Arylmelhyl-, (z.B. Trityl-), Arylmethylen-, Sulfenyl- oder Enamin-Typen. Derartige Gruppen können im allgemeinen durch eines oder mehrere Reagenzien, ausgewählt aus verdünnten Mineralsäuren, z. B. verdünnter Chlorwasserstoffsäure, konzentrierten organischen Säuren, z. B. konzentrierter Essigsäure, Trifluoressigsäure, und flüssigem Bromwasserstoff, bei sehr tiefen Temperaturen, z.B. —80°C, entfernt werden. Eine passende Schutzgruppe ist die tertiäre Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, z. B. verdünnter Chlorwasserstoffsäure, oder vorzugsweise mit wäßriger schwacher Säure, z. B. einer organischen Säure, z. B. Essigsäure oder einer anderen aliphatischen Säure, beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (15 bis 25° C), entfernt wird. Ein alternatives Hydrolysierungsmittel ist Trifluoressigsäure. Die NH2-Gruppe kann auch als NHj⁺ geschützt werden, indem man Aminosäurehalogenid als sein Hydrohalogenid unter Bedingungen verwendet, unter denen die Aminogruppe protoniert bleibt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung auf irgendeine zweckdienliche Weise formuliert werden, in Analogie zu anderen Antibiotika, die Erfindung schließt daher eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein nicht-toxisches Derivat, z. B. ein Salz davon (wie hier definiert) enthält, die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist. Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung auf übliche Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger, oder Hilfsstoffe dargeboten werden.

Die Erfindung schafft daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein nicht-toxisches Derivat davon (wie hier definiert) in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff enthält. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer für die Absorption durch den Gastro-Intestinal-Trakt geeigneten Form dargeboten. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in der Darbietungsform von Einheitsdosen vorliegen, und können übliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Porbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon enthalten; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxyd; Desintegrationsmittel, z. B. Kartoffelstärke oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden. Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger, vor der Verwendung, dargeboten werden. Derartige flüssige Präparate können übliche Zusätze enthalten, wie Suspendierungsmittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, z. B. Escithin oder Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger, die eßbare öle einschließen können, z. B. Mandelöl, fraktioniertes KokosnußöL ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Suppositorien enthalten übliche Suppositoriengrundstoffe, z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride.

Zusammensetzung zur Injektion können in Dosiereinheitsform in Ampullen oder in Behältern für mehrere Dosen mit einem Konservierungszusatz dargeboten

werden. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, und sie können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Rekonstitution mit einem geeigneten T^räger, z. B. sterilem, destilliertem Wasser für Injektionen, vor der Verwendung.

Die Zusammensetzungen können auch in für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder des Bronchialgewebes geeigneten Formen hergestellt werden und können zweckdienlich die Form von Pudern oder flüssigen Sprays oder Inhalierungsmitteln, Pastillen oder Mitteln zur Auftragung im Rachen annehmen. Zur medizinischen Behandlung der Augen oder Ohren können die Präparate als einzelne Kapseln, in flüssiger oder halbfester Form dargeboten werden, oder sie können als Tropfen verwendet werden. Topische Applikationen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Cremes, Lotionen, Anstrichmittel oder Puder formuliert sein.

Für die Veterinärmedizin kann die Zusammensetzung beispielsweise als ein Intramamma (»intramammary«) Präparat entweder auf langwirkenden oder rasch abgebenden Grundstoffen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können je nach Verabreichungsmethode von 0,1% aufwärts, z. B. 10 bis 99%, vorzugsweise 10 bis 60%, aktives Material enthalten. Wo die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten einschließen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg aktiven Bestandteil. Die Dosierung, wie sie für Erwachsene in der Humanbehandlung verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 3000 mg, z. B. 1500 mg pro Tag, in Abhängigkeit von der Art und Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. anderen Cephalosphorinen, Penicillinen oder Tetracycünen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiele

System A ist absteigendes n-Propanol: Wasser = 7 :3 auf Wathman-Papier Nr. 1 bei Raumtemperatur.

System B besteht aus n-Butano!: Äthanol: Wasser =4:1 :5, äquilibriert bei Raumtemperatur; absteigend mit der oberen Phase als Entwickler im Gleichgewicht mit der unteren Phase. Wathman-Papier Nr. 3MM, gepuffert auf pH 6,0 mit 0,05 m NatriumdihydrogenphosphaL

System C besteht aus Äthylacetat: n-Butanol: 0,1 m Natriumacetat (pH 5,0), äquilibriert bei 38°; absteigend mit der oberen Phase als Entwickler im Gleichgewicht mit der unteren Phase, Ansatz bei 38°, Whatman-Papier Nr. 1, gepuffert auf pH 5,0 mit 0,1 m Natriumacetat

Rt stellt den Rf-Wert, dividiert durch den der 3-AcetoxymethyI-7-/?-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure dar.

Rp stellt den Rf-Wert, dividiert durch den 3-Acetoxymethyl^-JJ-phenylacetamidoceph-S-em^-carbonsäure dar.

Die Elektrophoresebedingungen entsprechen den von Cocker et aU Chem. Sotx, 1965, 5015 beschriebenen.

Beispiel 1

Herstellung von Natrium-7-/?-(2',2'-dimethyl-5'-

oxo-4'-phenyl-1 '-iinidazolidinylJ-S-methoxymethyl-

ceph-3-em-4-carboxylat

Die Titelverbindung wurde nach folgendem Reaktionsschema hergestellt.

Diphenylmethyl-S-methoxymethyl-Z-jS-Cthienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

l(a)

Diphenylmethyl-7-^-amino-3-methoxymethylceph-S-em^-carboxylathydrogen-p-toluolsulfonat

l(b)

7-/?-(D-«-Amino-a-phenylacetamido)-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

l(c)

Natrium-7-/?-(2',2'-dimethyl-5'-oxo-4'-phenyl-1'-imidazolidinyi)-3-methoxymethylceph-3-em-4-carboxylat.

a) Diphenyl^-jS-amino-S-methoxymethylceph-S-em^-carboxylathydrogen-p-toluolsulfonat

Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-methoxymethyl-7-/3-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (4,0 g, 7,65 mMol) in Methylenchlorid (60 ml) wurde auf -10° abgekühlt und mit Pyridin (7,5 ml, 95 mMol) behandelt. Eine Lösung von Phosphorpentachlorid (4,7 g, 22,6 mMol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur auf -10° gehalten wurde. Man rührte 30 Minuten lang weiter. Dann wurde kaltes Methanol (75 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über — 10° anstieg. Man rührte 2'/2 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter. Dann wurden 105 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßrigen Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und dann eingedampft Der Rück-

stand wurde in Äthylacetat (20 ml) gelöst und eine Lösung von p-ToluoIsulfonsäure (1,45 g, 7,65 mMol) in Äthylacetat hinzugefügt Die Titelverbindung schied sich als weiße kristalline Festsubstanz ab, sie wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet (3,0 g, 67%). Diese Substanz konnte aus Chloroform/ Äthylacetat umkristallisiert werden, Fp. 150°, [λ]Γ = -8,3° (c=l, Chloroform), K_max (Äthanol) 262 nm. (ε 7,750), Vmax (gereinigtes Paraffinöl) 1788 (j?-Lactam, 1732 und 1230 (-COOR) cm.-'.

Analyse (C₂₉H₃₀N₂O₇S₂):

Gefunden: C 58,7, H 5,0, N 4,6, S 10,6%; berechnet: C 58,9, H 5,3, N 4,7, S 10,8%.

N.M.R. (CDCl₃) 5,50 und 5,83 (Quartett; J = 15c/s, -CH₂OCH₃), 6,86 τ (-CH₂OCH₃).

b) 7-/?-(D-«-Amino-«-phenylacetamido)-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

N-(tert-ButoxycarbonyI)-D-phenyIgIycine (1,85 g, 7,72 mMol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung auf -6° abgekühlt Man fügte Triäthylamin (1,09 ml, 7,72 mMol) hinzu, anschließend eine Lösung von Isobutylchloroformiat (1,06 g, 7,72 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) in eine.· solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur unter —6° blieb. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Triäthylammoniumchlorid abfiltriert Man gab das Filtrat zu einer Lösung von Diphe-

nylmethyl-T-ZJ-amino-S-methoxymethylceph-S-em-4-carboxylathydrogen-p-toluolsulfonat (3,0 g, 5,1 mMol) in Acetonitril (15 ml) und N,N-Dimethylacetamid (5 ml). Nach 30 Minuten wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser extrahiert, dann getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Harz wurde in einer Mischung von Anisol (3 ml) und Trifluoressigsäure (12 ml) gelöst, und nach 5 Minuten wurde die Lösung unter hohem Vakuum eingedampft. Man löste das öl in Äthylacetat und goß die Lösung in ein großes Volumen Leichtbenzin (60 bis 80°). Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und in Wasser (200 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit N-Dodecenyl-N-trialkylmethylamin in der Acetatform (20% VoL/Vol. in Äther, 50 ml) und gut geschüttelt; die gebildete Emulsion wurde durch Zentrifugieren abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3 χ 40 ml) gewaschen und einer Gefriertrocknung unterzogen. Die weiße Festsubstanz aus der Gefriertrocknung (1,4 g, 72%) wurde aus wäßrigem Propanol kristallisiert, Fp. 248 bis 260° (Zersetzung), [oc]_D = +100° (C=I, Wasser), A_OT„ (Wasser) 260 nm. (ε 8.100), iw (gereinigtes Paraffinöl) 1756, (jS-Lactam) 1512 und 1692 (-CONH-), 1587 (-COO-) cm.-'.

Analyse: (C₁₇H₁₉N₃O₅S ■ 1/2 H₂O):
Gefunden: C 52,9, H 5.1, N 10,5, S 8,1%;
berechnet: C 52,8, H 5,2, N 10,9, S 8,2%.

N.M.R. (D₂O) 2,41 (Phenyl), 5,71, 6,68 r (-CH₂OCH₃), Rf = 0,09 (System B); diese Substanz bewegte sich bei der Elektrophorese bei pH 1,9 zur Anode hin.

c) Natrium-7-j3-(2\2'-dimethyl-5'-oxo-4'-phenyI-

r-imidazolidinyl-3-methoxymethylceph-

3-em-4-carboxylat

Eine Suspension von 7-/?-(D-«-Amino-a-phenylacetamidoJ-S-methoxymethylceph-S-em^-carbonsäure (1 g, 2,65 mMol) in l%igem Triäthylamin in Aceton (37 ml, 2,65 mMol, Triäthylamin) wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Man gab 10%iges Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton (4,5 ml) hinzu, filtrierte den Niederschlag ab und wusch mit Aceton und Äther (0,65 g, 59%), A_m„ (Wasser) 257 nm (ε 7.700), v_max (gereinigtes Paraffinöl) 1760 (ß-Lactam), 1690 (-CONH-), 1610 (-COO-) cm.-'; N.M.R. (D₂O) 8,44 (>qCH₃)2), 5,78, 6,69 τ (-CH₂OCH₃).

Beispiel 2

a) Diphenylmethyl^-ß-amino-S-äthoxymethylceph-S-em^-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat

Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7-jS-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (10 g, 19,2 mMol) wurde in trockenem Methylenchlorid (1000 ml) gelöst und mit Bortrifluoridätherat (0,2 ml, 1,33 mMol) behandelt Eine Lösung von Diazoäthan (aus 100 g Nitrosoäthylharnstoff) in 1000 ml Leichtbenzin (60 bis 80°) wurde bei Raumtemperatur zugefügt Nach 30 Minuten wurde die Lösung über Siliciumdioxyd filtriert und das Siliciumdioxyd mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) gewaschen. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und das rückständige Harz an einer Kieselsäurekolonne (6,5 χ 25 cm) in Äthylacetat: Benzol = 1 :9 Chromatographien. Jene Fraktionen, die den Hauptbestandteil des Harzes enthielten (Rf ~ 0,7 in Äthylacetat: Benzol = 1 : 5 auf Silicagel mit Gipszusatz wurden gesammelt und eingedampft und ergaben ein Harz (4,1 g, 39%) das Diphenylmethyl-3-äthoxymethyl-7-0-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat darstellt. Die Seitenkette in 7-Stellung wurde nach der in Beispiel 1(a) beschriebenen allgemeinen Methode entfernt. Ausbeute de:r Titel verbindung: 1,42 g, 12,5% bezogen auf die Hydroxymethylverbindung, Fp. 154°, [<x]?i°= — 7,1° (c=l, CHCI₃) λ™», (Äthanol) 262 nm. (ε 7.400), tw (gereinigtes Paraffinöl) 1782 (jS-Lactam), 1220, 1712 (-COOR), 1175 (SO₃-) cm-'.

Analyse (C₃₀H₃₂N₂O₇S₂ ■ 1/2 H₂O): Gefunden: C 59,6, H 5,3, N 4,5, S 10,0%; berechnet: C 59,5, H 5,5, N 4,6, S 10,6%. N.M.R. (CDCI₃) 5,44 und 5,83 (Quartett: J = 16c/s, -CH₂OCH₂CH₃) 6,78, 8,95 τ (-CH₂-OCH₂CH₃).

b) 7-/?-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-3-äthoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Die Substanz wurde hergestellt durch Acylierung von Diphenyl^-jS-amino-S-äthoxymethylceph-S-em^-carbonsäure-hydrogen-p-toluolsulfonat (2,0 g, 3,33 mMol) mit dem gemischten Anhydrid von N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-phenylglycin (1,21 g, 4,8 mMol) und lsobutyl-chlorformiat, gemäß dem in Beispiel l(b) beschriebenen allgemeinen Verfahren. Ausbeute: 1,1 g, 84%, Fp. 150 bis 155° (Zersetzung) [α]Γ= 74,8° (c=l, H₂O), /L_mai (Wasser) 260 nm (ε 7.350), v_m3X (gereinigtes Paraffinöi) 1775 (ß-Lactam), 1698, 1560 (-CONH-), 1630

jo (COO-) cm.-' N.M.R. (D₂O) 2,45 (Phenyl), 5,80, 6,50, 8,85 τ (-CH₂OCH₂CH₃), Rf 0,66 (System A), 0,13 (System B).

Beispiel 3

7-/?-(D-flt-Acetoxy-(x-phenylacetamido)-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

Die Substanz wurde hergestellt durch Acylierung von Diphenylmethyl^-jS-amino-S-methoxymethylceph-

4n S-em^-carboxylat-hydrogen-p-toluolsulfonat (2,4 g, 4 mMol) mit D( — J-a-Acetoxy-oc-phenylacetyichlorid (0,94 g, 4,4 mMol) gemäß dem in Beispiel l(b) beschriebenen allgemeinen Verfahren; Ausbeute: 1,57 g (93%). Das Produkt wurde aus Äthanol/Petroläther (1:1; 20 ml) umkristallisiert, man erhielt farblose Nadeln, Schmelzpunkt 108 bis 110° (Zersetzung), [λ]?=+1 Γ (c=0,9, Dioxan), A_ma, (pH 6-Phosphatpuffer) 259 nm. (ε 7.750), iw (gereinigtes Paraffinöl) 3500 (H₂O), 3272 (-NH-), 1778 (j3-Lactam), 1738 und 1240(-OCOCH₃), 1676 und 1552 (-CONH-), 1102 cm.-' (-C-O-C-); N.M.R. (D₂O mit NaHCO₃) 3,93 (PhCH(OAc)CONH-), 5,82, 6,70 (-CH₂OCH₃), 6,30, 8,78 τ (0,4 Mol Äthanol).

Analyse (Ci₉H₂₀N₂O₇S · 0.4C₂H₅OH, 1,5 H₂O): Gefunden: C 51,1, H 5,0, N 6,05, S 6,5%; berechnet: C 51,2, H 5,5, N 6,0, S 6,9%.

Rr 0,12 (System C).

Beispiel 4

Trifluoracetat der 7/?-[DL-«-Amino-«-(3-methoxyphenylJ-acetamidoJ-S-methoxymethylceph-

3-em-4-carbonsäure

b5 (a) Zu einer Lösung von 0,485 g (1,73 mMol) Ä-t-ButoxycarbonyIamino-3-methoxyphenylessigsäure und 0,496 ml (33 mMol) Triäthylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren bei — 15°C eine Lösung von

0,48 ml lsobutylchlorformiat in 5 ml Tetrahydrofuran getropft wobei die Temperatur aui jeden Fall unter 15° C gehalten wurde. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur fügte man üie Lösung zu einer Lösung von 1,0 g (1,72 mMol) des Tosylatsalzes von Diphenylmethyl^ß-amino-S-methoxymethylceph-S-em^-carboxylat in 1,7 ml Dimethylacetamid und 5 ml Acetonitril. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst, mit 2 η-Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und abgezogen. Man erhielt 0,83 g (71%) Diphenylmethyl-■ 7^-[DL-a-t-butoxycarbonylamino-Ä-(3-methoxyphenyl)-acetamido]-3-methoxymethylceph-3-em-4-carboxylat als gelbes Harz. v_m2X 3400 (NH), 1788 (jS-Lactam), 1720 (Ester), 1710 und 1510 (Carbamat), 1695 und 1498 cm-' (Amid); τ-Werte (CDCl₃) 2,55-2,8 und 3,0-3,3 (9-Protonensingulett über ein Multiple« gelagert; Ph₂C und aromatische Protonen), 6,23 (3-Protonensingulett; Methoxy) 6,81 und 6,83 (CH₂OCH₃ in den 2-Diastereomeren).

(b) Eine Lösung von 0,73 g (1,1 mMol) Diphenylmethyl-7^-[DL-a-t-butoxycarbonylamino-«-(3-methyloxyphenyl)-acetamido]-3-methoxymethylceph-3-em-4-carboxylai in 1,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser und Äthylacetat ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt, die Äthylacetatphase 5mal mit Wasser extrahiert und die wäßrigen Extrakte mit der wäßrigen Phase vereint. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen und der restliche Äther unter vermindertem Druck abgezozogen. Durch Lyophilisieren der wäßrigen Lösung erhielt man 0,505 g (89%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7/}-[DL-a-Amino-«-(3-methoxyphenyl)-acet-

amido]-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure, [<%] 1 = +69° (c 1,0; H₂O), X_max (pH 6 Phosphat) 265 nm (ε 7.200), tw 3200 (NH), 1765 (0-Lactam), 1670 cm-' (Trifluoracetat), r-Werte (DMSO-d₆): 2,69 und 2,92 (4-Protonen Multiplen; aromatische Protonen), 6,21 (3-Protonen-Singulett; Ph-OCH₃) 6,43, 6,55 (3-Protonen, zwei Singuletts); -CH₂OCH₃ in den zwei Diastereomeren.

Beispiel 5

Trifluoracetat der 7jS-[D-a-Amino-<x-(4-nitrophenyl)-acetamidoj-S-inethoxymethylceph-S-em^-carbonsäure

(a) Zu einer Lösung von 3,0 g (7,33 mMol) Diphenylmethyl^jS-amino-S-methoxymethylceph-S-em-'i-carboxylat und 1,65 g (8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 2,17 g (7,33 mMol) D-«-t-Butoxy-carbonyiamino-«-(4-nitrophenylessigsäure in 10 ml Dimethylformamid getropft. Nach 4 Stunden wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen, filtriert mit 1 η-Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Man erhielt 4,2 g (83%) Diphenylmethyl-7j3-[D-a-t-butoxycarbonylamino-('i-nitrophenyl)acetamido]-3-methoxymethylceph-3-em-4-carboxylat als gelben Schaum, v_mas 3430 (NH), 1780 (ß- Lactam), 1720 (Ester), 1690 und 1570 (Amid), 1588 und 1350 cm-¹ (

(b) Eine Lösung von 4,0 g (5,8 mMol) Diphenylmethyl-7^-[D-a-t-butoxycarbonylamino-a-(4-nitrophenyl)-acetamido]-3-methoxymethylceph-3-em-4-carboxylat in 20 ml Trifluoressigsäure wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt, die

ίο Äthylacetatphase 2mal mit Wasser extrahiert, die wäßrige Phasen wurden mit Äther gewaschen und der überschüssige Äther unter vermindertem Druck abgezogen. Durch Lyophiliseren der wäßrigen Phase erhielt man 1,73 g (56%) des trifluoressigsauren Salzes von 7ß-[D-cc-Amino-Ä-^-nitrophenylJacetamidoj-S-methoxymethyl- ceph-3-em-4-carbonsäure als fahlgelben Feststoff; [λ] ff+ 88° (c 1,0; H₂O), A_m„ (pH 6 Phosphat Puffer) 262 nm (t 12.100), iw 2600 (NH₃ ⁺), 1770 (0-Lactam), 1700 (CO₂H), 1680 und 1520 (Amid), 1665 (Trifluoracetat), 1520 und 1348 cm-' (NO₂), v-Werte (DMSO-de): 1,61 und 2,23 (zwei 2-Protonen Dubletts, J 9 Hz, aromatische Protonen), 6,80 (3-Protonen Singulett; CH₂OCH₃).

Beispiel 6

Trifluoracetat Jer 7j3-[DL-a-Amino-«-(2-thienyl)-acetamido]-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

(a) Eine Lösung von 0,50 g (1,94 mMol) DL-«-t-Butoxycarbonylamino-ix-(2-thienyl)-essigsäure in 10 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 0,795 g

jo (1,94 mMol) Diphenylmethyl-7^-amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-earboxylat und 0,45 g (2,32 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 35 ml Methylenchlorid gegeben, die Mischung 4 Stunden bei 20° gerührt und anschließend 16 Stunden bei 5° gehalten. Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein Sirup entstand, der in Äthylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 2 η-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSOi) und im Vakuum konzentriert. Man erhielt 1,38 g Diphenylmethyl-7jS-[DL-0£-t-butoxycarbonylaiT!ip.c-Ä-(2-thiep.y!)-acetainidc]-3-rr!ethcxyrnethy!ceph' 3-em-4-carboxylat als Schaum; [λ]Γ+1Γ (c 0,09; CHCl₃) AAinriexion (Äthanol) 240 (ε 12.700) und 263 nm (e 6.300) r-Werte (CDCl₃): 2.67 (9-Protonen Singulett; Ph₂CH-), 2,93 + 3,08 (3-Protonen Multiplen; Thienylprotonen), 6,83 + 6,85 (3-Protonen, 2 Singuletts; CH₂OCH₃ in den zwei Diastereomeren.

(b) Eine Lösung von 1,26 g (1,94 mMol) Diphenyl-■io methyl-7j9-[DL-«-t-butoxycarbonylamino-«-(2-thienyl)-acetamidoJ-S-methoxymethylceph-S-em^-carboxylat in 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurde 10 Minuten auf 20° gehalten. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Das Produkt wurde in Wasser extrahiert und die vereinigten wäßrigen Extrakte mit Äthylacetat gewaschen. Durch Lyophilisieren erhielt man 0,935 g trifluoressigsaures Salz der 7/?-[DL-«-Amino-«-(2-thienyl)-acetamidoJ-S-methoxymethylceph-S-em^-carbonsäure

bo als gelben körnigen Feststoff; [λ] ?+ 53° (c 1 in H₂O), -W (pH 6 Phosphat) 236 (ε 9.200) und Annexion 258 nm (ε 5.900) τ-Werte (CD₃SOCD₃): 2,41 + 2,74 + 2,97 (3-Protonen Multiplen; Thienyl-Protonen) 6,80 + 6,81 (3-Protonen, 2 Singuletts; CH₂OCH₃ in den zwei Diastereomeren.

9G9 513/25

Claims

Patentansprüche: 1. S-Alkoxymethylcephalosporine der allgemeinen Formel

R²—CH-CO —NH -CH-CH CH₂

worin X eine Amino-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe, R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R² eine Thienyl- Phenyl- oder durch eine Nitro-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxygruppe substituierte Phenylgrappe bedeuten, deren nichttoxische Salze, sowie die Derivate, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine Aminogruppe ist, mit Aceton erhalten wurden.

2. 7-0-(D-<x-Amino-oc-phenylacetamido)-3-methoxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure.

3. 7-/?-(2',2'-Dimethyl-5'-oxo-4'-phenyI-1 '-imi-

CO-N C-CH₂-O-R¹

COOH

dazolidinyl)-3-methoxymethylcepb-3-em-4-carbonsäure.

4. 7-/?-(D-«-Amino-«-phenylacetamido)-3-äthoxymethylceph-S-em^-carbonsäure.
5.7-0-(D-a-Acetoxy-«-phenylacetamido)-3-methoxymethylceph-S-em^-carbonsäure.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²—CH-CO —NH-CH-CH CH₂

X CO-N C-CH₂P

\ S

worin R² und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und P eine Hydroxygruppe ist, in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder Piazoäthan veräthert wird oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen und P eine

40 COOH

Acetoxygruppe ist, mit 1 bis 10 Moläquivalent Methanol oder Äthanol bei einem pH-Wert von 5 bis 8 und bei einer Temperatur zwischen 15 und 100° C in Lösung in Methanol oder Äthanol umgesetzt wird oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-CH-CH CH₂

CO-N C-CH₂-O-R¹

COOH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R²— CH-COOH X (III)

(IV)

worin X, R¹ und R² die oben.arigegebene Bedeutung besitzen oder mit dem Halogenid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid dieser Säure, in an sich bekannter Weise acyliert wird.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.