JPS5896091A - ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−アルコキシメチルセファロスポリンの製法
に関するものである。

詳しくは、本発明は一般式（１） 〔式中Ｒ１ＩＩ（はアミノ基または保護されたアミノ基
を表わす。〕 で示される化合物またはその塩にハロゲン化合物の存在
下、低級アルコールを反応させることを特徴とする一般
式（Ｉｆ） ０００Ｈ 〔式中、ＲｌＮＨは前述したものと同意義を有し、Ｒ２
ｆ′ｉ低級アルキル基を示す。〕 で示される３−アルコキシメチルセファロスポリン類ま
たはその塩の製造法に関するものである。

一般式（ＩＩ）で示される３−アルコキシメチルセファ
ロスポリン誘導体およびその塩の中にはそれ自体強い抗
菌作用を示す化合物が知られている他、種々の抗菌作用
を有するセファロスポリン系抗生物質の原料物質として
重要なものである〇 一般式（ＩＩ）で示される３−アルコキシメチルセファ
ロスポリン誘導体の製造法としてはａ）　　３−アセト
キシ、メチル体を低級アルコールと反応させる方法（特
公昭５０−１０８７３号）リ　３−ヒドロキシメチル体
をアルキル化する方法（特公昭５０−１０８７３号） ｃ）　　３−ハロメチル体を低級アルコールと反応させ
る方法（特公昭５０−１０８７２号）ｄ）３−ハロアセ
トキシメチル体を低級アルコールと反応させる方法（特
公昭５０−１０８７２号） ｅ）　　Δ−３−ハロメチル体を低級アルコールと反応
させた後Δ３体に異性化する方法（Ｊ６Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　１４　、１１３　（１９７１）　）などが
知られているが、いずれも工業的規模での製造方法とし
ては満足しうるものではない。すなわちａ）法は例えは
特公昭５０−１０８７３号の例１に記述されている如く
収率が極めて低い上分離精製が困難である。

ｂ）法はアルキル化剤としてジアゾメタンを三弗化ホウ
素の存在下反応させる時に好収率で得られるが、この方
法では３−アセトキシメチル基を一旦３−ヒドロキシメ
チル基に変えねばならないこと、４位のカルボキシル基
を保護する必要があること、ジアゾメタンを大量に使用
することは毒性、危険性の面から問題があることなどが
問題である。

Ｃ）法は原料化合物となる３−ノ１０メチル体の製造が
特公昭５０−１０８７２号、２１８頁にも記述されてい
る如く工業的に入手し得る３−アセトキシメチル体から
２工程を要すること（美質的にはカルボキシル基を保護
するために３工程（前記特許実施例８参照）であシ且つ
３−ハロメチル体とアルコールとの反応収率が必すしも
よくない。

ｄ）法もＣ）法と同様に原料となる３−７１０アセトキ
シメチル体の製造に３−アセトキシメチル体から３〜４
工程要することとアルコールとの反応収率が悪い。

ｅ）法はハロメチル基の／へロゲンの反応性を高めるた
めと３−メチル体を／１０ゲン化して合成するために一
旦３−セフェム体を２−セフェム体に異性化させ再び３
−セフェム体に戻すため工程が長い。

このような状況のため、３位にアルコキシメチル基を有
するセファロスポリンの中に有用な化合物が見出されて
も実用化することは困難である。

この問題点について、本発明者ら（は鋭意研究を重ねた
結果、原料化合物（Ｉ）又はその塩の溶液にハロゲン化
合物の存在下低級アルコールを反応させることによシ、
目的化合物叩が一工程で比較的収率よく製造されること
を見出し、更に本反応について検討を重ねて本発明を完
成するに至った。

原料化合物（１）においてＲ１１ＪＨがアミ７基（Ｒ４
が水素原子）を表わす場合１’ｉ’７−ＡＣＡ（７−ア
ミノセファロスポラン酸）として既に広く知られている
化合物であり、ＲｌＮＨが保護されたアミノ基を表わす
場合、本反応に関与しない保護基であれば特に限定され
ないが通常アシル化されたアミノ基またはシッフ塩基を
形成したアミノ基であシ特にアシル化されたアミノ基が
好適である。

アシル基としては例えばアセチル、プロピオ中 ニル、ブチリル、イソブチル、グルタリル、アシボイル
、アミノアジポイルのような脂肪族のアシル基、ベンゾ
イル、トルオイル、フタロイルのような芳香族のアシル
基、フェニルアセチル、フェノキシアセチルのような芳
香環な有する脂肪族のアシル基、オキサシリルアセチル
、チアゾリルアセチル、チェニルアセチルなどのような
複素環系のアシル基、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリクロル
エトキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボニル
系アシル基などがあげられる。またこれらのアシル部分
に更にアミノ基、水酸基、ハロゲン原子、ヒドロキシイ
ミノ基、アルコキシイミノ基、アルコキシ基、メルカプ
ト基、アルキルチオ基、シアノ基等の置換基が存在して
いてもよく、更にこれらの置換基は適当な基で保護され
ていてもよい。

シッフ塩基を形成したアミノ基とは例えばベンズアルデ
ヒド、サリチルアルデヒドのようなアルデヒドとアミノ
基とが脱水縮合したベンジリデンアミノ基のような形を
云う。

原料化合物（Ｉ）は殆ど公知の化合物であるが新規な化
合物の場合も公知の方法によってセファロスポリンｃ−
ｉまたは７−アミノセファロスポラン酸のアミノ基を保
護することによって容易に製造される。

また、本発明によって製造される化合物（ＩＤにおいて
、Ｒ２はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプ
ロポキシのような低級アルコキシ基を表わす。

さらに、原料化合物（Ｉ）および本発明によって製造さ
れる化合４ｍ　（ＩＩ）の塩とはセファロスポリンの４
位のカルボキシル基における塩のことで、通常アンモニ
ヤ、余憤または有機塩基との塩である。金属としてはリ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどのよう
なアルカリ金属またはアルカリ土類金属があげられる。

有機塩基としては例えばｌ・リエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ターシャリ−オクチルアミンなどのよ
うな１〜３級アミン類があげられる。

要するに反応に際し溶媒に溶解する塩または反応後目的
物を採取するのに適した塩であればどのような塩でもよ
いが、通常反応に際してはナトリウムまたはカリウム塩
が好適であシ、反応後目的物の採取にはナトリウム塩、
カリウム塩の他にジシクロヘキシルアミン塩も好適であ
る。

本発明の方法において最も重要な点はハロゲン化合物の
存在下にアルコキシ化を行うことである。ハロゲン化合
物が存在しない場合には、前述の特公昭５０−１８７３
号及び本発明者らの実験から明らかな如く、極めて反応
収率が悪い。

一方、ハロゲン化合物の存在下で反応を行なうと、反応
は円滑に進行し、反応率が５〜１０倍以上に上昇するこ
とを見出した。

本反応において使用されるハロゲン化合物としては、反
応中にハロゲンアニオンを生じさせる化合物であれば特
に限定はされないが、そのような化合物として例えは塩
化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化マグ
ネシウム、塩化カルシウム、臭化リチウム、臭化ナトリ
ウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウ
ムなどのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属
ハロゲン化物、Ｎ−メチルピリジニウムクロリド、テト
ラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニ
ウムクロリド、Ｎ−メチルピリジニウムプロミド、テト
ラメチ／Ｌ／７ンモニウムブロミド、テトラエチルアン
モニウムプロミド、ダウエックス−Ｉのような四級アン
モニウム型強塩基性イオン交換樹脂のクロリドまたはプ
ロミド塩型樹脂などがあげられる。好適には塩化カルシ
ウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネ
シウム、臭化カルシウムのようなアルカリ金属若しくは
アルカリ土類金属ハロゲン化物であシ、これらの中で特
に好適なものは溶解性、入手しやすさから塩化カルシウ
ムである。

ハロゲン化合物の使用量は、その種類、反応条件などに
よって異なるが、通常原料化合物の１〜２０倍量が使用
される。

本発明の方法で使用される低級アルコール類としテハ、
メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルア
ルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール
などのような１〜３級アルコールがあげられる。

反応は通常適当な溶媒中で行われる。このような溶媒と
して反応に使用する低級アルコールをそのまま使用でき
る他、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキサイド、水のような極性のある溶媒または
これらの混合物が好適である。

反応温度は特に制限はないが通常４０〜８０℃に加温す
るのが好適である。

反応時間は反応温度、溶媒、使用するハロゲン化合物の
種類などによって異なるが通常０５〜１０時間で行われ
る。

反応終了後、目的化合物は常法によって反応混合物から
採取される。

例えば反応混合物から有機溶媒を留去し、水を加えてア
ミン基が保護されている場合にはｐＨを２〜３に、保護
されていない場合にはｐＨを６〜Ｔに調整し、析出物を
加数するか、適当な有機溶媒で抽出することによって採
取することができる。さらに、必要に応じて目的化合物
をエステルの形で単離するかあるいはＲｌＮＨがアミノ
基を表わす場合にはアシル化された形で単離することも
できる。

次に実施例をあげて不発明の方法を更に具体的に説明す
るが、本発明はこれによって限定されるものではない。

〈実施例１．〉 ａ）７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩１０１
を６７９１！＋メタノール水１００ｄに溶解し、塩化カ
ルシウム１００？を加え、７０℃で４５分間加温攪拌し
た。反応液に氷水１００―を加えて冷却し、１Ｎ−塩酸
１０ｍ１を加え酢酸エチル１００−で３回抽出した。抽
出液を合し食塩水で洗浄後、１０チ燐酸２力リウム水溶
液５０ｍ１で２回抽出した。これを合わせて少量の酢酸
エチルで洗浄後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて
酸性とし、酢酸エチル１００　ｍｌで２回抽出した。酢
酸エチル層を合して食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムを加えて脱水し、減圧、濃縮乾燥して、黄色固体７．
１５１を得た。

これを酢酸エチル５０−に溶解し、ジシクロヘキシルア
ミン３．４　ｍｌを加え、氷冷し２時間静置した。析出
した結晶を沖取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、表
記化合物８４３ｆを得た。

Ｎ　Ｍ、　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ｃ１６．δｐｐｍ
　）０．８〜２．３（２０Ｈ，ｍ） ２．７〜３．４（２Ｈ，ｍ） ３＝　１８　（３Ｈｒ　ｓ　＋　ＯＣＨ３）３．３８（
２Ｈ，８，２位０）（２） ４．１９（２Ｈ，ｓ、３位０Ｈ２） ４．６０（２Ｈ，ｓ、（Ｒ２） ４．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊｗ−５，５Ｈｚ　　６位）５．
５６（ＩＨ，ｄ　　ｄ、Ｊｚ５，５．ｇＨｚ　　７位）
６．７〜７．５（５Ｈ，ｍ、フェニル）８．９８（ＩＨ
，ｄ、ＮＨ） ２３５０〜２７００　　　ン占。

１７７０　　　　　　　　　：ａ＝ｏ、β−ラクタム１
６８０　　　　　　１０＝Ｏ，アミドｂ）　　７−フェ
ノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム塩２ｆを３５チメタノ
一ル水２０Ｍに溶解し、臭化ナトリウム１６１を加えて
７０℃に加熱し、２時間攪拌した。氷水２０Ｍを加え、
飽和炭酸ナトリウム水を加えて反応液を中性とし５０ｍ
Ａ！の酢酸エチルで２回洗浄した。水層に飽和硫酸水素
カリウム水溶液を加えて酸性とし５０ｍ１の酢酸エチル
で２回抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムを用いて脱水後減圧・濃縮し、黄色固
体１．４ｔを得た。これを酢酸エチル５０ｄに溶解し、
ジシクロヘキシルアミン０．７３　ｍｌを加え、室温に
１夜静置した。生じた結晶を濾過し、酢酸エチルで洗い
、乾燥して表記化合物１．１８ｆを得た。

Ｃ）７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩２ｆを
３５％メタノール水２［１ｍに溶解し、臭化マグネシウ
ム６水和物２５１を加え、７０℃に加熱し、２時間攪拌
した。反応液をｂ）と同様に処理して得られた固体を７
ｆ３ｍｌの酢酸エチル中、０．６ｍ／！のジシクロヘキ
シルアミンで処理し、析出した結晶な戸数乾外して、表
記化合物５９０ｍ９を得た。

ｄ）７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩２ｆを
５０チメタノ一ル水２Ｇｍｌに浴解し、塩化マグネシウ
ム２０１を加えて７０℃に１時間加熱攪拌した。反応液
をｂ）と同様に処理し、黄色固体１．４１を得た。これ
を酢酸エチル５０ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシルアミ
ン０．７３　ｍｌを加えて結晶化させ、これを炉取乾燥
して、表記化合物１．１６ｆを得た。

ｅ）７−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩２グを
５０％メタノール水２０ｄに溶解し、臭化カルシウム２
水和物２０グを加え７０℃で５０分攪拌した。

反応液をｂ）と同様に処理し、黄色固体１．５５５’を
得た。これを酢酸エチル５０酩に溶解し、ジシクロヘキ
シルアミン０．８１　ｍｌを加え、室温に３時間静置し
た。析出した結晶を戸数し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥
して表記化合物１１を得た。

〈実施例２．〉 ７−［２−（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸５２と炭酸水素ナトリウム８００ｍ９を７０条メタノ
ール水５０ｍ１に溶解し、塩化カルシウム７５ｆを加え
７０℃に加熱して１時間攪拌した。反応液に氷水１００
ｍ／！を加え濃塩酸１　ｍｌを加え゛Ｃ酸性とした後、
酢酸エチルＮＪＯｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせ
て食塩水で洗浄後、１０％燐酸２カリウム水溶液５０　
ｗｒｉで３回抽出した。これらを合して少量の酢酸エチ
ルで洗浄し、飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性とし、
酢酸エチル１００　ａ／！で２回、５０Ｍで１回、抽出
した。これらを合して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで脱水後、減圧濃縮した。途中で結晶が析出して
くるので約５０廐で濃縮を止め、一度加温後、氷冷し、
３時間静置した。折用した結晶を沖過し、酢酸エチルで
洗浄後、乾燥して、表記化合物３０１ｆを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭ８０−４６．δｐｐｍ）３．２
７（３Ｈ，ε、○０Ｈ３） ３．６０（２Ｈ，Ｓ、２位　ＣＨ２） ３．９７（３Ｈ，ｓ　、Ｎ−００Ｈ３）４．２６（２Ｈ
，Ｓ、Ｃ４Ｈ６） ４．４３（２Ｈ，θ、０Ｈ２） ５．２５（ＩＨ，ａ、ｙ＝５Ｈｚ、６位）５．８９（Ｉ
Ｈ、ａａ、、ｙ＝ｓおよび９１１ｚ、７位）７．５０（
ＩＨ，ｓ、アミノチアゾールツＨ）９．８３（ＩＨ，ｄ
、、Ｔ−９Ｈ２ＮＨ）〈実施例３〉 Ｔ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩２
．５ｆを６６係メタノ一ル水２５ｍ１に溶解し、塩化カ
ルシウム２５ぴを加え７０℃で１時間攪拌した。反応液
に氷水５０Ｍを加え、塩酸でｐＨ１〜２とした後酢酸エ
チル５０１で２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し減圧濃
縮した。これを酢酸エチル２０ｍ１に溶解し、ジシクロ
ヘキシルアミン１．７Ｆを加え３時間氷冷静置した。析
出した結晶を加数し乾燥して、表記化合物２．１ｆを得
た。

ＮＭＲスペクトル（ａＤｃｚ３．δｐｐｍ）０．８〜２
．４（２０Ｈ，ｍ） ２．７〜３．４（２Ｈ，ｍ） ３．２７（３Ｈ１ｓｊｏＣＨ３） ３．４２（２Ｈ，θ、　０Ｈ２２位） ４３２　（２Ｈｚ　’　、ＯＨ２３位）４．９〜５．２
　（２Ｈ、ｍ　、　６位および１・位）５．０８　（２
Ｈｌｓ　ｊ＃　ＯＨ２）５．３〜５．６（３Ｈ，ｍ、７
位および２Ｈ）７．２９　（５Ｈ，ｓ　、ｐｈｅｎｙｌ
）〈実施例４．〉 ゛　１−クロルアセトアミド−３−γモトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸２ｆと炭酸水素ナトリウ
ム４８３ｍ９を６６％メタノール水２０ｍｆｆ１に溶解
し、塩化カルシウム３０９を加え７０℃に加熱し、５０
分間攪拌した。反応液に氷水５０Ｍを加え、塩酸でｐＨ
１〜２とし、酢酸エチル５０ｍ１で３回抽出した。酢酸
エチル層を合わせて食塩水で洗い無水硫酸マグネシウム
上　　゛で脱水し、減圧濃縮して１．３ｆの無定形固体
を得た。これ（て酢酸エチル３０　ｍ、ｌを加え、活性
炭を加えて脱色処理し、脱色炭を沖去後、炉液にジシク
ロヘキシルアミン７３５ｍ９を加えると無色結晶が所出
した。こオしを氷冷し、３時間放置後、戸数し、酢酸エ
チルで洗って乾燥すると、表記化合物１．５１＋’が得
られた。

ＮＭＲス６クトル（ＣＤＣ２３・δｐ工）０、７〜２．
４（２０Ｈ、ｍ　’） ２．７〜３．４　（２Ｈ、ｍ） ３．２８（３Ｈ，Ｓ、○ＣＨ３） ３４２（２Ｈ１Ｓ、ＣＨ２２位） ４．０６（２Ｈ，日、　ｃｚ、　０Ｔ（２ｃｏ　）４２
９　（２Ｈ＃　８　ｓ　０Ｈ２３位）ｔ９ｓ（ＩＨ，ａ
、Ｊ＝５．５Ｈ２，６位）５．６２（ＩＨ，ｄａ、、Ｔ
＝５．５．９Ｈ２，７位）７．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、ＮＨ）〈実施例５．〉 ７−インプチリルアミノー３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸２ｔと炭酸水素ナトリウム４
９０ｍ９を６６チメタノ一ル水２１ｍＡ’に溶解し、塩
化カルシウム２水和物３０１を加えて７０℃で９０分間
加熱攪拌した。反応液を冷却し、水４０ｍおよび酢酸エ
チル５０ｄを加え、水層をｐＨ７〜８として分液した。

水層を分取し、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル５０
ｒＩＬｌ！で３回抽出した。これらを合わせて、食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水し減圧濃縮し
た。これを少量酢酸エチルにとかし不溶物を沖去後、イ
ングロビルエーテルを加えて沈澱させこれを戸数乾燥し
て表記化合物をｇｏｏ　ｔｒｕｉ得＊。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ３）２Ｃｏ、δｐｐｍ）１゜
１Ｑ（３ａ、ａ、Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨ３）１．１５（３Ｈ
，（１，、Ｔ−７Ｈ２，Ｃｌ−１３）２．３〜３．０　
（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　０Ｈ）３．２０（３Ｈ，θ、　０Ｃ
Ｒ５） ３．６３（２Ｈ，ｓ、２位　ＣＨ２） ４．２２（２Ｈ，ｓ、３位　ＣＨ２） ５．０１（ＩＨ，（１，、Ｔ−５Ｈ２，６位）５．６Ｇ
（ＩＨ，ｄ　　（１，、Ｔ−５および９Ｈｚ　、７位）
８．０４（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝８Ｈ２ＮＨ）〈実施例６．
〉 ７−（２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
１ｔを５０４メタ／−ル水１２　ｍｌに溶解し、塩化カ
ルシウム２水和物２０１を加え、７０℃で３５分間攪拌
した。

反応液に氷水３０ゴを加え、不溶物を炉去した。

ろ液を塩酸で酸性とし、酢酸エチル５０ゴで３回抽出し
た。抽出液を合わせて、食塩水で洗い無水硫酸マグネシ
ウム上で脱水し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルにと
かし、エーテルを加えて固化させて、表記化合物を含む
固体０．６１を得た。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ３）２ＣＯ１δｐｐｍ）３．
２７（３Ｈ，ｓ、０ＣＲ３） ３．５５（２Ｈ，ｓ、２位ＣＨ２） ３．８８　（３Ｈ＋　ｓ　＋　Ｎ　ＯＣＨ３）４．２７
Ｃ２Ｈ，日、３位ＣＨ２） ５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、６位）５．７５ＣＩ
Ｈ１ｄ　　ｄ、Ｊ＋＝−５および８Ｈｚ　、７位）７．
３１（ＩＨ，日、アミノチアゾール環Ｈ）８．４２（Ｉ
Ｈ，ｓ、旦ｃｏ　） ９．５７（ＩＨ，（１，Ｊ＝８Ｈ２） く実施例７．〉 −３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩２ｆを６０％メタノール水２０ｍ１に溶
解し、塩化カルシウム２水和物２０１を加え、７０℃で
５０分間攪拌した。反応液に氷水４０ｍ１を加え１）Ｈ
６〜Ｔとして酢酸エチル５０ｍ１で２回洗浄した。水層
を塩酸でｐＨ１〜２とし酢酸エチル５０ばで３回抽出し
、これらを合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウム上で脱水し減圧濃縮して、表記化合物を含む固体
１．Ｔ２を得た。

ＮＭＲスペクトル　（（ＣＤ３）２ＣＯ１δｐｐｍ）３
．２６（３Ｈ，θ、　Ｏ（！Ｈ３） ３．５７（２Ｈ，８，２位ＣＨ２） ３．７３（３Ｈ，日、　０ＣＨ３） ４．２９（２Ｈ，ｓ、３位ＣＨ２） ４．５９（２Ｈ，日、　Ｏ（１！Ｈ２Ｃｏ）５．０７（
ＩＨ，ａ、Ｊ−５Ｈｚ、６位）５．７９（ＩＨ，ｄ、ｄ
、Ｊ−５および９Ｈｚ、７位）６．８５（４Ｈ，ｓ、フ
ェニルｆｉＨ）８．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｇＨ２，ＮＨ
）〈実施例８．〉 の製法 Ｔ−（３−オキソブチリルアミノ）−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．４３　ｆと炭
酸水素ナトリウムｏ３４２を６７％メタノール水１５プ
に溶解し、塩化カルシウム２水和物２１．５　ｆを加え
、７０℃で一時間攪拌した。反応液に氷水３０ｍを加え
、塩酸で１）Ｈ１〜２とし、酢酸エチル５０ｍ１で３回
抽出した。これらを合わせて５チリン酸２力リウム水溶
液２０ｍ１で２回抽出した。これを再び塩酸でｐＨ１〜
２とした後、酢酸エチル５０ｍ１で２回抽出し、食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で脱水後、減圧濃縮し
、表記化合物を含む黄色固体０．９５５’を得た。

ＮＭＲスペクト／Ｌ／　（ＤＭＳＯ−＜６．δ１ア）２
．１４（３Ｔ（、θ、ＣＨ３） ３．２７　（３Ｈ、ｓ　ｊＯＣＲ３） ３．４９（２Ｈ，ｓ、２位Ｃ！Ｈ２） ３．５５　（２Ｈ，８、Ｃ！Ｈ２） ４．２９（２Ｈ，日、３位０Ｈ２） ５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、６位）５．６５（Ｉ
Ｈ，ｄ　　ａ、ｙ＝５および８　Ｈ２？　７　位）８．
７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２，ＮＨ）〈実施例９．〉 ７−アミノセファロスポラン９５９と炭酸水素ナトリウ
ム３．１９を６６チメタノール水５゜〃ｌに溶解し、塩
化カルシウム７ｓｒを加え、７０℃で１時間３０分攪拌
した。反応液を冷却し、水１００ｍ１アセトン５０ｍ１
を加え、氷冷した。

これに攪拌下、フェノキシアセチルクロリド３．Ｔ５１
をアセトン２０ｍ１にとかして滴下した。３０分後、反
応液を減圧濃縮して約２／３とし、これに酢酸エチル２
００ｒｎ／および塩酸を加え、抽出した。さらに２回酢
酸エチル１００ｍ１で抽出し、これら抽出層を合わせて
、食塩水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上で
脱水し、減圧濃縮した。残置を約３０ｍ１の酢酸エチル
にとかし不溶物を炉去後、ジシクロヘキシルアミン３ｆ
を加え室温に３０分、氷冷して３時間静置した。

析出した結晶をＦ取し、乾燥して、表記化合物２．１ｆ
を得た。

ＮＭＲス４クトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）０．８
〜２．３（２０Ｈ，ｍ） ２．７〜３．４　（２Ｈ、ｍ　） ３．１８（３Ｈ，日、　０ＯＨ３） ３．３８（２Ｈ，ｓ、２位ＣＨ２） ４．１９（２Ｈ，ｓ、３位ＯＨ，、） ４６０　（２Ｈｓ　ｅ　、ＯＨ２） ４．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５，５Ｈ２，６位）５．５６
（ＩＨ，ｄ　　ｄ、、ｒ＝５．５および９Ｈｚ　　７位
）６．７〜７．５（５Ｈ，ｍ、フェニル）８．９８（Ｉ
Ｈ，ａ、ＮＨ） 参考例 Ｔ−（３−オキソブチリルアミノ）−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸の製法 ７−アミノセファロスポラン酸５．４４　Ｆを１Ｎ水酸
化す）　ＩＪウム溶液２０ｄに溶解し水冷下、ジケテン
１．６８　ｆを加え、同温にて１時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル２　ｔ３　ｍＡを加え酸性として抽出した
。さらに２回、酢酸エチルで抽出し、抽田液を合わせて
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧
母線した。表記化合物の結晶４４グが得られた。

融点１５０℃（分解） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｃ１６．δｐｐｍ）２．
０２（３Ｈ，ｓ） ２．１５（３Ｈ，Ｅｌ） ３．４１（２Ｈ，８） ３、５３　（２Ｈ、Ｅｌ　） ４．７８（２Ｈ，ＡＢｑｊＪ＝１２Ｈｚ）５．０３（Ｉ
Ｈ，（１，Ｊ−５Ｈ２） ５、６０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｌ　、　Ｊ　＝　５および８
Ｈ２）８．９２（ＩＨ，ａ、Ｊ−ａＨｚ） 手続補正書（自発） 昭和５７年１１月ｇ日 特許庁長官　若　杉　和　夫殿 一一ゝ 昭和５６年特許願第１９３４６１号 ２、発明の名称 ３−アルコキシメチルセファロスポリン類の製造法３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ） ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補
正の内容　別紙の通シ １、　明細書第５頁１４乃至１８８行目［ｔ）法はハロ
メチル基のノ・ログンの反応性を高めるためと・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・再び３−セフェム
体に戻すため工程が長い。」を ｒ　７）法はΔ３−３−メチル体をΔ２−３−メチル体
に異性化した後、ノ・ロダン化してΔ２−３−ノ・ロメ
チル体となし、これを原料として低級アルコールとの反
応を行ない、再び３−セフェム体に戻すため工程が長い
。」と訂正する。

２、同第７頁１２行目の 「アミノ基、水酸基、−・ログン原子、」を「アミノ基
、水酸基、オキソ基、ハロダン原子、」と訂正する。

３、同第２６頁７行乃至第２７頁下から３行目にわたる
「実施例９の記載」の後に下記の語句を挿入する。

７−（４−クロロ−３−オキソ−（Ｚ）　−２−メトキ
シイミノブチリルアミノ）−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルがン酸５００■と炭酸水素ナトリ
ウム１５０〜を６７チメタノール水５−に溶解し、塩化
カルシウム５Ｆを加え６５℃に加温して１時間攪拌した
。

反応液に氷水３０−および酢酸エチル５０−を加え、塩
酸で酸性として抽出した。水層をさらに２回３０ｍ１の
酢酸エチルで抽出後、抽出液を合して食塩水で洗い、無
水硫酸ブグネシウム上で脱水後減圧濃縮して表記化合物
を３２０■得た（黄色固体）。

ＮＭＲスペクトル（ｐＭｓｏ−ａ６　δｐｐｒｎ　）３
．２０　　（３Ｈ、ｓ、０ＣＨ３） ３．５０　　（２Ｈ、ａ　、ＣＩ（２２位）４．０２　
　（３Ｈ、ｓ　、　Ｎ−０ＣＨ５）４．１５　　（２Ｈ
、ｓ　、ＣＨ２） ４．７７　　（２Ｈ、ｓ　、ＣＩ（ｚＣＬ　）５．０８
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位）５．７０　　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５および９Ｈｚ、７位）９．３４　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ”９Ｈｚ、ＮＨ）〈実施例１１〉 ７−（４−メタンスルホニルオキシ−３−オキソ−（Ｚ
）　−２−メトキシイミノブチリルアミ／）−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸５１０■
を、重ソウ１３０■と共に５．１　ｍｌの６７％−メタ
ノールに溶解後、塩化カルシウム５．１ｚを加え浴温７
０℃で１時間攪拌する。反応終了後５０−の氷水を加え
、１０チ塩酸で酸性（ｐＨ１，０）とし、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すると目的物が淡褐色
泡状物として３５２ｍｇ得られた。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ３）２ＣＯ２δｐｐｍ）３．
１８　　（，３Ｈ、８、Ｃ−Ｈ，５Ｏ２０−）３．２８
　　（３Ｈ，ｓ＋、３位−ＣＨ２０ＣＨ３）４．２３　
　（２Ｈ，ｓ、２位−ＣＨ２Ｏ−）５．０９　　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、６位−■）５．２７　　（２Ｈ
、８、ＣＨ３５Ｏ２０−ＣＨ２ＣＯ−）５．７８　　（
ｌＨ，ａａ、Ｊ＝５．ｏおよび９．０　Ｈｚ　、　７位
−■）８．３０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、７位
−ＮＭ−）　　　ｊ４、同第２７頁下から２行目の 「参考例」を 「〈参考例１〉」と訂正する。

５、　同第２７頁下から２行乃至第２８頁末行にわたる
「参考例の記載」の後に下記の語句を挿入する。

く参考例２〉 ジメチルホルムアミド０．５４ｍ／！およびオキシ塩化
リン０゜６５７！を４０℃に１時間加温する。今後、こ
れに塩化メチレン３０づを加えた後溶媒を留去する。残
渣に乾燥酢酸エチル３ｏ−を加え、ついでこれに４−メ
タンスルホニルオキシ−３−オキソ−２−メトキシイミ
ノ酪酸ジシクロヘキシルアミン塩（シン異性体）２．７
５？を加え室温で５分間攪拌する。一方、７−アミノセ
ファロスポラン酸１．９ｙ−およびビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド６、３１ｎｔを乾燥酢酸エチル３゜
−に溶かした液を、−３０℃に冷却し、ついでこれに上
記で得られた溶液を一度に加える。これを−１０℃〜−
〇℃で１時間４０分間攪拌し、これを希塩酸水、水の順
で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すると目的
物が薄褐色泡状物として１．４ｇ−得られた。

ＮＭＲスペクト＃　（（ＣＤ３）２ＣＯ、δｐｐｍ　）
２．０３　　（３Ｈ，ｓ、３位−ｏ５−ｃ５　）３．１
７　　（３Ｈ、８、Ｃ３Ｓ０２０−　）４．９０　　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、３位−ＣＨ２−０−
）５．０９　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ　、　
６位−■）５．２８　　（２Ｈ，ｓ、側鎖−８０，２０
ＣＨ２−ＣＯ−）５．８１　　（ｉＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝ｓ
、ｏおよび９．０　Ｈｚ　、　７位−■）８．３７　　
（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ　、　７位→弔−）く
参考例３〉 ７−（４−クロロ−３−オキソ−（Ｚ）　−２−メトキ
シイミノブチリルアミノ）−３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸２１０ダをジメチルアセトア
ミド２ゴに溶解し、水冷攪拌下ジシクロヘキシルアミン
１００ｍ９および１−ヨードエチルイソプロピルカーボ
ネート１５０ｒｖを加えた。３０分後酢酸エチル５〇−
を加えＩＮ塩酸、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウム上で脱水し減圧濃縮した。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理（酢酸
エチル−シクロヘキサ７＝１：１）ｌ。

て、１−インプロピルオキシカルボニルオキシエチル　
７−（４−クロロ−３−オキソ−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３＝メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートおよび１−イソプロピル
オキシカルがニルオキシエチル　７−（４−ヨード−３
−オキソ−（Ｚ）　−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレートの混合物を得た。

これをジメチルアセトアミド２−および声６．８６のリ
ン酸緩衝液１ｆｎｌの混合液にとかしチオ尿素６０１ψ
およびヨウ化ナトリウム６０Ｔｎｇを加えて３時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル５０−を加え水、５ｑｂチオ
硫酸す）　ＩＪウム水溶液および食塩水で順次洗浄し無
水硫酸マグネシウム上で脱水後減圧濃縮した。これを夕
景の酢酸エチルに溶解し、イソゾロビルエーテルを加え
て生じた沈澱をν取乾燥すると表記化合物２００■の粉
末が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ３．δｐｐｍ）１．５６　
　（３ＨＩｄ、Ｊ＝５．５Ｈ７，’；ＣＨＣＨ，）３−
３０　　（３Ｈ、ｓ　、０ＣＨ３）３．５２　　（２Ｈ
、ｓ　、ＣＨ２，２位）４、ＯＯ（３Ｈ、ｓ　、Ｎ−Ｏ
ＣＨ３）４．３０　（２Ｈ９ｓ、ＣＨ２） ５．００　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）Ｉｚ、６位）５．３
〜５．８（２Ｈ−ｂｅ　、ＮＨ２）５．８〜６．２（Ｉ
　Ｈ、ｍ　、　７位）６．６５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　”
ｘ””ｊ￥”　）６．６〜７．１（Ｌ　Ｈ１ｍ　、ＣＨ
，−ＣＨ５）７．７〜８．０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ＮＨ
、７位）　　　　」以上 手続補正書（自発） 昭和５７年ｌり月す日 特許庁長官　若　杉　和　失敗 ■、事件の表示 昭和５６年特許願第１９３４６１号 ２、発明の名称 ３−アルコキシメチルセファロスポリン類の製造法３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 電話　４９２−３１３１ 氏名　　　弁理士　（６００７）　　　樫出庄治５、補
正により増加する発明の数　　なし６、補正の対象　　
明細書の発明の詳細な説明の欄７、補正の内容　別紙の
通シ １、明細書第２６頁７行乃至第２７頁下から３行目にわ
たる「実施例９の記載」の後〔昭和５７年１１月８日提
出の手続補正書第４頁２行乃至第２頁７行目にわたる「
実施例１１の記載」の後〕に下記の語句を挿入する。

「〈実施例　１２〉 セファロスポリンＣジナトリウム塩３Ｊに水６−および
塩化カルシウム・メタノール附加物２７１（塩化カルシ
ウム１５１を約９０−のメタノールに溶解し、２７ｙ−
になるまで濃縮した結晶）を加え、内温６３〜６５℃で
４０分間攪拌する。ついで冷却し、水５０１ｎｔ’ｉ加
え、リン酸二ナトリウム２１７’１７５−の水にとかし
た溶液を加え、室温で１５分間攪拌し、５〜１０′Ｃに
冷却し、アセトン１５ｍ１を加え、２０チ苛性ソーダ水
溶液で反応液のＰｎを８．０に調整し、ペンゼンスルホ
ニルクｄライドｚ、ｏｒｎ１．’ｉ加、ｔ、ａ拌しなが
らｐ）ＩＢ、０〜９．０に保つように２０チ苛性ソーダ
水溶液を滴加する。１．５時間を要する。

ついで酢酸エチル５０１ｎｌを加え、塩酸で反応液…を
１．０とする。酢酸エチル層を分離し、水層を更に酢酸
エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を合し、減圧濃縮し
、残留物にアセトン２〇−を加え、少量の不溶物を沢去
し、アセトン溶液にジシクロヘキシルアミンを少量ずつ
加え（溶液の−が弱アルカリ性になるまで）冷却放置す
る。析出結晶ｆ：Ｆ果し、アセトン洗浄し乾燥すると、
４．０？の７β−（Ｄ−５−ベンゼンスルホニルアミノ
−５−カルゴキシパレルアミド）−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン醒のジ−ジシクロヘキシ
ルアミン塩が得られた。

この粗結晶１ｆＩ−をとり１０ゴのメタノールに溶解し
、シララグ状になるまで濃縮し、アセトン１０７！を加
え放置すると白色結晶が析出する。

これｌ’果し乾燥すると、０．６７の純品が得られた。

融点　２２０〜２２４℃（分解） 元素分析Ｃ４５Ｈ７１Ｎ５０９ｓ２として計算値　Ｃ：
６０．７１　、Ｈ；８．０４．Ｎ；７．８７．Ｓニア、
２０実験値　Ｃ；６０．６７　、Ｈ；７．９０　、Ｎニ
ア、９７　、　Ｓ　；７．１９曳スヘク）　ル（ＣＤＣ
ｌ２　＋ｃｎ３ｏＤ、　δｐｐｍ　）０．９〜２．５　
（４６Ｈ、ｍ　） ２７〜３゜３　（５）１　、　ｍ　） ３、３　　　　（３Ｈ−ｓ　、０ＣＨｓ　）３．１〜３
．７（２Ｈ，４，２位） ４．２４　　　（２Ｈ，ｓ、３位ｃＨ２）４．９　　　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６位）５．５５　　　（ＬＨ
＋ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、７位）７．３〜７．９　（５Ｈ、ｍ
　、　フェニル）〈実施例　１３〉 セファロスポリンＣ・ジナトリウム塩３．０β％よ）実
施例１２と同様に反応を行い、ベンゼンスルホニルクロ
ライドの代シにベンゾイルクロライド２０ゴを用い同様
に反応を行い、反応終了後酢酸エチル抽出し、溶媒を減
圧留去し、ベンゼン５０１ｎ１．を加えると残留物は粉
末となる。

これｔ−Ｆ集し乾燥すると、標記化合物３．０ｇ−が得
られた。

この粗粉末１．０ｉｉとシ、シリカグル薄層クロマ）　
（展開ｕｔ　；エタノール、酢酸エチル、水＝４：２：
１）に附し、Ｒｉ約０．２５附近を分取し、メタノール
溶出、溶媒留去し残留物にアセトンを加え放置すると結
晶が析出する。これを炉集乾燥すると、標記化合物の純
品が得られた。

融点　１６２〜１６５℃（分解） 蘭スペクトル（（ＣＤ）、Ｃｏ　、δｐｐｍ）１．６〜
２．６５　（７Ｈ、ｍ　） ３．２６　　　　（３Ｈ、ｓ　、０ＣＨｓ　）３．３３
〜３゜７３（２Ｈ，ｑ、２位）４．２６　　　　（２Ｈ
，ｇ　、３位Ｃ）（２）５．１０　　　（ｉＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ、６位）５．８０　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ、７位）７．３〜８．２　（５Ｈ、ｍ　、フェニル）
」２、　昭和５７年１１月８日提出の手続補正書箱５頁
３行目の ｒ　４．２３（２Ｈ，ｓ、２位−ＣＨ２０−）　Ｊをｒ
　４．２３（２Ｈ，ｓ、３位−ＣＨ２０−）　Ｊと訂正
する。

以上 ６−

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、ＲｌＮＨはアミン基または保護されたアミノ基
   を示す。〕 で示されるセファロスポラン酸またはその塩にハロゲン
   化合物の存在下、低級アルコールを反応させることを特
   徴とする一般式 〔式中、ＲｌＮＨは前述したものと同意義を有し、Ｒ２
   は低級アルキル基を示す。〕 で示される３−アルコキシメチルセファロスポリン類ま
   たはその塩の製造法。
2. （２）　　ハロゲン化合物が塩素化合物である特許請求
   の範囲第１項記載の製造法。
3. （３）ハロゲン化合物が臭素化合物である特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。