ES2215161T3 - Diastereoisomero del ester 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilico del acido 3-cefem-4-carboxilico y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Diastereoisomero del ester 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilico del acido 3-cefem-4-carboxilico y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN DIASTOMEROS REABSORBIBLES ENTEROS DEL ESTER ETIL (6R, 7R) (METOXIMINO) ACIDO CARBOXILICO I Y SUS SALES INOFENSIVAS FISIOLOGICAS ASI COMO SALES PURAS DE DIASTOMERO DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA II DONDE HX ES UN ACIDO MONO O MULTIBASICO Y DONDE X ES UN ANION INOFENSIVO FISIOLOGICO ORGANICO O INORGANICO, ASI COMO UN PROCESO PARA LA FABRICACION DE ESTE COMPUESTO DE LA FORMULA I O II CARACTERIZADO PORQUE POR MEDIO DE LA ADICION CONJUNTA DE EQUIVALENTE 1 DE UNA SOLUCION DE MEZCLAS DE DIASTOMEROS DE LA FORMULA III CON EQUIVALENTES 0,2 RA EL DIASTOMERO SOLUBLE MAS DIFICIL DE LA FORMULA GENERAL IV Y SE SEPARA A TRAVES DE FILTRACION, A CONTINUACION SE TOLERA EL DIASTOMERO SOLUBLE MAS FACIL DE LA SOLUCION DE FILTRACION DE LA FORMULA GENERAL IV, DONDE EN LAS ETAPAS PARCIALES SUCESIVAS UNA DESPUES DE OTRA LOS COMPONENTES DE ACIDO HY PUEDEN SER IGUALES O DISTINTOS Y EN UNA SUCESION DE SERIE CUALQUIERA DE ADICION DE COMPONENTES DE ACIDO HY DISTINTOS, Y EVENTUALMENTE SE PURIFICAN ADEMAS LASSALES CONTENIDAS A TRAVES DE CRISTALIZACION.
Description
Diastereoisómero del éster
1-(isopropoxicarboniloxi)-etílico del ácido
3-cefem-4-carboxílico
y procedimiento para su preparación.
Son objeto del invento el diastereoisómero más
polar del éster 1-(isopropoxicarboniloxi)-etílico
de ácido
(6R,7R)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxiimino)acetamido]-3-(metoximetil)-3-cefemo-4-carboxílico,
que es resorbible por vía enteral de una manera mejorada, y sus
sales fisiológicamente inocuas
así como procedimientos para su
preparación.
En la patente de los EE.UU. Nº 4.486.425 se
describen ciertos ésteres de ácido
(6R,7R)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxiimino)acetamido]-3-(metoximetil)-3-cefemo-4-carboxílico.
De éstos, presenta un interés especial el éster de la fórmula I,
puesto que éste es resorbido bien por vía enteral en diferentes
especies de animales y en seres humanos, y después de la resorción
es desdoblado de nuevo, con rapidez y en su totalidad por enzimas
propias del cuerpo, para formar la cefalosporina con un grupo
carboxilo libre, que es activa como antibiótico. Este compuesto es
conocido por el nombre de cefpodoxima proxetil (Drugs of the Future
[Fármacos del Futuro] 14, 73 (1989)).
El éster de la fórmula I posee dos carbonos
asimétricos, configurados en cada caso como (R), en las posiciones
6 y 7 del entramado de cefemo, así como un átomo de carbono
asimétrico en la posición 1 del grupo éster etiloxílico
-O-CH(CH_{3})-O-. Los
compuestos descritos en el documento de patente de los EE.UU. US
4.486.425 se presentan en forma de mezclas de los diastereoisómeros
en relación con el átomo de carbono asimétrico del grupo de éster
1-etiloxílico
-O-CH(CH_{3})-O-. Mezclas
comparables de diastereoisómeros se presentan p.ej. también en los
casos de cefotiamo hexetil (Drugs of the Future 13, 230
(1988)), de cefuroxima axetil (Drugs of the Future 10, 112
(1985)), de baccefuzonamo (N.A. Kuck y colaboradores, Proc.
14^{th} Int. Congr. Chemother. [Actas del 14º Congreso
Internacional de Quimioterapia] 2, 1137 (1985)) y de
BMY28271 (The Journal of Antibiotics [La Revista de los
Antibióticos] 43, 1564 (1990)).
De acuerdo con los experimentos realizados hasta
ahora acerca del mecanismo de la resorción enteral de tales ésteres
profármacos de cefemo, la configuración en la posición 1 del grupo
éster etiloxílico
-O-CH(CH_{3})-O- no tiene
ninguna influencia sobre el nivel de la resorbibilidad por vía
enteral. Esto se pudo mostrar experimentalmente, por ejemplo, para
los diastereoisómeros de cefotiamo hexetil (T. Nishimura y
colaboradores, The Journal of Antibiotics 40,
81-90 (1987).
En el caso de cefotiamo hexetil, los dos
diastereoisómeros se separaban por cromatografía. Sin embargo, esta
vía es muy rica en pérdidas y no es realizable de un modo general,
puesto que las propiedades físicas de ambos diastereoisómeros, tal
como por ejemplo en el caso de cefpodoxima proxetil, son demasiado
similares como para hacer posible una separación por cromatografía.
Además, ambos diastereoisómeros, y respectivamente la mezcla de
diastereoisómeros, son disgregables en las condiciones de la
cromatografía en columna.
Por lo tanto, no se han descrito hasta ahora los
dos diastereoisómeros separados de cefpodoxima proxetil. Tampoco se
ha conocido ningún procedimiento de preparación, para poder
preparar deliberadamente los dos diastereoisímeros de profármacos
de ésteres de cefalosporina, que igual a como la cefpodoxima
proxetil, se derivan del radical de éster
1-etiloxílico
-O-CH(CH_{3})-O-.
Por lo tanto, resultó sorprendente que los
diastereoisómeros separados de la fórmula I mostrasen manifiestas
diferencias en la resorción por vía enteral, de manera tal que el
diastereoisómero más polar, mejor resorbible, mostrase una
biodisponibilidad más alta que la mezcla de diastereoisómeros de
cefpodoxima proxetil.
Es objeto del presente invento, por lo tanto, el
más polar de los compuestos puros en cuanto a un diastereoisómero
de la fórmula I, en la que el grupo =N-OCH_{3z}
está en la posición sin. El más polar de los dos diastereoisómeros
posee la más alta biodisponibilidad.
Es objeto del presente invento, además, una sal
pura en cuanto a un diastereoisómero de la fórmula general II
realizándose que el compuesto de la fórmula (I)
es el diastereoisómero más polar y que HX representa un ácido uni-
o pluri-básico, así como que X puede ser un anión
inorgánico u orgánico, fisiológicamente
inocuo.
Como ácido inorgánico, HX significa por ejemplo
la cantidad estequiométrica de HCl, HBr, HI, HBF_{4}, HNO_{3},
HClO_{4}, H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4}. Como ácido orgánico,
HX representa ácidos sulfónicos alifáticos o aromáticos. Los ácidos
inorgánicos HCl, HBr y H_{2}SO_{4} así como los ácidos
orgánicos: ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido
4-metilbencenosulfónico, son especialmente
preferidos.
Es objeto de este invento, además, un
procedimiento para la preparación de compuestos puros en cuanto a un
diastereoisómero de la fórmula I, que está caracterizado porque un
compuesto intermedio de la fórmula III
o de la fórmula
IV
se prepara en una forma pura en cuanto a un
diastereoisómero, y se transforma en el diastereoisómero puro de la
fórmula I o de la fórmula
II.
El diastereoisómero puro de la fórmula I, así
obtenido, se transforma en las sales de la fórmula II de acuerdo
con métodos en sí conocidos, tal como se describieron por ejemplo
para compuestos análogos.
El compuesto de la fórmula III, o sus sales de la
fórmula general IV, se preparan de acuerdo con procedimientos en sí
conocidos, que se describieron por ejemplo en el documento de
solicitud de patente japonesa JP 60.004.190A, como una mezcla de
los diastereoisómeros.
Los diastereoisómeros se pueden separar mediante
cristalización fraccionada de sales de la fórmula IV. En la fórmula
general IV, HY representa un ácido uni- o
pluri-básico, pudiendo Y ser un anión inorgánico u
orgánico.
Como ácido inorgánico, HY significa por ejemplo
HCl, HBr, HI, HBF_{4}, HNO_{3}, HClO_{4}, H_{2}SO_{4} o
H_{3}PO_{4}. Como ácido orgánico, HY representa ácidos
sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos fosfónicos, alifáticos o
aromáticos. Así, por ejemplo, se pueden emplear los siguientes
ácidos orgánicos: ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido
4-etilbencenosulfónico, ácido
4-clorobencenosulfónico, ácido
4-bromobencenosulfónico, ácido
2-mesitilensulfónico, ácido
4-bifenilsulfónico, ácido
naftaleno-1,5-disulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido dodecilsulfónico,
ácido canfosulfónico y ácido oxálico.
Como componentes ácidos preferidos se deben
considerar: HCl, HBr, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido
4-etilbencenosulfónico y ácido
4-bifenilsulfónico.
La preparación de la sal de la fórmula IV se
efectúa por reunión de una solución de la mezcla de
diastereoisómeros de la fórmula III y de una solución del
componente ácido HY. Como disolventes orgánicos se pueden emplear
p.ej. ésteres, éteres, alcoholes, cetonas, nitrilos, hidrocarburos
clorados e hidrocarburos, así como sus mezclas. Los disolventes
preferidos son p.ej. benceno, tolueno, acetato de etilo, acetato de
butilo, metanol, etanol, n-propanol,
iso-propanol, terc.-butanol, diisopropil-éter,
acetona, acetonitrilo y diclorometano, y sus mezclas.
Como disolventes para ácidos inorgánicos se puede
emplear, además, agua, cuando el disolvente orgánico es miscible
con agua. Se pueden producir soluciones de HCl y HBr en disolventes
orgánicos, por ejemplo, mediante introducción de cloruro de
hidrógeno o bromuro de hidrógeno gaseoso. Se pueden producir
soluciones de HCl y HBr en disolventes orgánicos también a partir de
halogenuros de acetilo, halogenuros de fósforo y oxihalogenuros de
fósforo y de un alcohol (halógeno = Cl, Br).
Es importante para la separación de los
diastereoisómeros la relación de la base de la fórmula III al
componente ácido. Por un equivalente de la mezcla de
diastereoisómeros de la fórmula III se deberían emplear
0,2-2,0, preferiblemente 0,4-1,5,
equivalentes del componente ácido.
Para el procedimiento es esencial que la
precipitación de los diastereoisómeros puros de la fórmula general
IV se efectúe en dos etapas parciales consecutivas. Así, por
ejemplo, por reunión de una solución de la mezcla de
diastereoisómeros de la fórmula III con una solución del componente
ácido HY se precipita en primer lugar el diastereoisómero más
difícilmente soluble de la fórmula general IV, se separa por
filtración, y a continuación se precipita a partir de la solución de
filtración el diastereoisómero más fácilmente soluble de la fórmula
general IV. En las etapas parciales consecutivas, el componente
ácido HY puede ser igual o diferente, siendo arbitrario el orden de
sucesión de la adición de los diferentes componentes ácidos HY.
Así, por ejemplo, mediante elección apropiada del componente ácido
HY se puede precipitar en primer lugar el diastereoisómero más
polar de la fórmula general IV, o el diastereoisómero menos polar
de la fórmula general IV, en forma de una sal más difícilmente
soluble.
Mediante la elección del componente ácido, por
consiguiente, ambos diastereoisómeros de la fórmula IV se pueden
obtener por consiguiente en forma pura. Así, p.ej. en el caso de la
utilización de cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, se
obtiene en primer lugar de manera preferente el diastereoisómero
más polar, mientras que la utilización de ácido bencenosulfónico,
ácido 4-etilbencenosulfónico, ácido bifenilsulfónico
o ácido p-toluenosulfónico proporciona de manera
preferente el diastereoisómero menos polar.
Las sales obtenidas después de una filtración se
purifican adicionalmente por cristalización, caso de que sea
necesario. Para esto, se emplean los disolventes antes descritos y
sus mezclas. La elección del disolvente óptimo depende de cuál sea
el componente ácido que se utilice. Así, p.ej. para la sal de ácido
p-toluenosulfónico y para el hidrocloruro son
especialmente apropiados metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, acetonitrilo, acetato de
etilo y diclorometano.
La adición del componente ácido se efectúa a
aproximadamente -10ºC hasta +50ºC, de modo preferido a +10ºC hasta
+30ºC. Dependiendo del componente ácido y del disolvente, con el fin
de completar la precipitación, se agita posteriormente todavía
hasta durante aproximadamente 10 horas. Eventualmente, con el fin
de completar la precipitación, se debe enfriar a unas temperaturas
comprendidas entre la temperatura ambiente y aproximadamente
-78ºC.
Alternativamente, se pueden obtener mezclas de
diastereoisómeros de la fórmula III también partiendo de compuestos
de la fórmula V
El grupo R^{1} representa en tal caso un grupo
protector de amino, que es usual en la química de los péptidos, tal
como p.ej. el grupo formilo, el grupo terc.-butoxicarbonilo, el
grupo cloroacetilo, el grupo fenoxiacetilo, el grupo fenilacetilo,
el grupo aliloxicarbonilo, el grupo benciloxicarbonilo y el grupo
4-nitrobenciloxicarbonilo.
La separación de los grupos protectores se
efectúa de acuerdo con métodos en sí conocidos. Así, el grupo
formilo y el grupo terc.-butoxicarbonilo se pueden separar por
ejemplo con un ácido. El grupo fenoxiacetilo y el grupo
fenilacetilo se pueden separar por ejemplo con pentacloruro de
fósforo o por vía enzimática con acilasas de penicilinas. En el
caso del grupo aliloxicarbonilo, la separación puede efectuarse con
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]. El grupo
benciloxicarbonilo y el grupo
4-nitrobenciloxicarbonilo se pueden eliminar por
hidrogenolisis.
En el caso de la separación del grupo
fenoxiacetilo o del grupo fenilacetilo con pentacloruro de fósforo,
se obtiene el diastereoisómero más polar en forma del hidrocloruro
también sin la adición de cloruro de hidrógeno. Como fuente para el
cloruro de hidrógeno sirven los cloruros de ésteres de ácido
fosfórico, que se no han eliminado durante el tratamiento, los
cuales liberan cloruro de hidrógeno con lentitud.
Partiendo de compuestos de la fórmula V, se puede
llegar a compuestos de la fórmula III o de la fórmula IV, puros en
cuanto a un diastereoisómero, mediante el recurso de que en primer
lugar se lleva a cabo la separación de los diastereoisómeros, se
separa el grupo protector y eventualmente la mezcla de
diastereoisómeros de la fórmula IV se precipita con un exceso del
componente ácido HY. La separación de los diastereoisómeros de la
fórmula V se puede efectuar por cristalización o cromatografía,
dependiendo las condiciones exactas de cuál sea el grupo protector
R^{1}. Si, p.ej. R^{1} representa el grupo fenoxiacetilo, los
diastereoisómeros se pueden separar por cromatografía en presencia
de gel de sílice con una mezcla de disolventes orgánicos.
Partiendo de las sales de la fórmula IV, puras en
cuanto a un diastereoisómero, se preparan de acuerdo con métodos en
sí conocidos las bases de la fórmula III, puras en cuanto a un
diastereoisómero, y éstas se transforman, tal como se describe por
ejemplo en la solicitud de patente JP 60.004.189A para la mezcla de
diastereoisómeros, en el diastereoisómero puro de la fórmula I.
Para esto, los compuestos de la fórmula III,
puros en cuanto a un diastereoisómero, se pueden hacer reaccionar
por ejemplo con un compuesto de la fórmula general VI
representando R^{1} hidrógeno o poseyendo el
significado descrito anteriormente para compuestos de la fórmula V,
y representando Z un grupo activador, que es usual en la química de
las beta-lactamas, tal como p.ej. cloruro,
p-toluenosulfonilo,
1-benzotriazoliloxi o
mercaptobenzotiazolilo.
Las ventajosas e imprevisibles propiedades del
presente invento se encuentran en una resorción enteral aumentada
(correspondiente a la tasa de hallazgos) para el diastereoisómero
más polar de la fórmula I, tal como se muestra en la Tabla 1.
| Composición de diastereoisómeros | Tasa de hallazgos |
| Diastereoisómero A (Ejemplo comparativo 7) | 25% |
| Diastereoisómero B (Ejemplo 8) | 45% |
La Tabla 1 muestra la tasa de hallazgos (entre
0-24 h) de ácido
(6R,7R)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxi-
imino)-acetamido]-3-(metoximetil)-3-cefemo-4-carboxílico en la orina de perros después de una administración por vía oral de los ésteres profármacos diastereoisómeros (dosis: 10 mg/kg referida a la sustancia activa con actividad biológica).
imino)-acetamido]-3-(metoximetil)-3-cefemo-4-carboxílico en la orina de perros después de una administración por vía oral de los ésteres profármacos diastereoisómeros (dosis: 10 mg/kg referida a la sustancia activa con actividad biológica).
Los compuestos de la fórmula general I, conformes
al invento, se administran por vía oral en forma de formulaciones
farmacéuticas usuales, tales como p.ej. cápsulas, tabletas, polvos,
jarabes o suspensiones. La dosis depende de la edad, de los
síntomas y del peso corporal del paciente, así como de la duración
del tratamiento. Ésta, sin embargo, está situada por regla general
entre aproximadamente 0,2 g y aproximadamente 5 g por día, de modo
preferido entre aproximadamente 0,5 g y aproximadamente 3 g por
día. Los compuestos se administran de modo preferido en dosis
subdivididas, por ejemplo de 2 a 4 veces por día, pudiendo la dosis
individual contener por ejemplo entre 50 y 500 mg de una sustancia
activa.
Las formulaciones orales pueden contener los
usuales materiales de vehículo y/o agentes diluyentes. Así, por
ejemplo, para cápsulas o tabletas entran en consideración agentes
aglutinantes, tales como p.ej. gelatina, sorbitol, una
poli(vinilpirrolidona) o una carboximetilcelulosa, agentes
diluyentes tales como p.ej. lactosa, un azúcar, un almidón, fosfato
de calcio o un poli(etilenglicol), sustancias de
deslizamiento o lubricantes, tales como p.ej. talco o estearato de
magnesio. Para formulaciones líquidas, p.ej. suspensiones acuosas u
oleosas, se adecuan jarabes o formas de formulación conocidas
similares.
Los siguientes Ejemplos de realización para
compuestos de la fórmula I y de la fórmula II, puros en cuanto a un
diastereoisómero, que se pueden preparar conforme al invento,
sirven para la explicación adicional del invento, pero no lo
limitan de ninguna de las maneras.
1,22 g (5 mmol) de ácido
(6R,7R)-7-amino-3-metoximetil-3-cefemo-4-carboxílico
se suspendieron en 15 ml de diclorometano bajo una atmósfera de
argón, y se llevaron a la forma de una disolución mediante adición
de 0,75 ml (5 mmol) de DBU. A 0ºC se añadieron 1,43 g (5,5 mmol) de
carbonato de 1-yodoetil-isopropilo
(The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)), se agitó todavía
durante 40 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a 20ºC, y para el
tratamiento se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. Se lavó con
soluciones acuosas saturadas de NaHCO_{3} y de NaCl, se secó con
MgSO_{4}, y la fase orgánica se concentró por evaporación en
vacío. El producto bruto se recogió en 5 ml de acetato de etilo y a
20ºC se añadió una solución de 1,0 g (5,3 mol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidrato en 5 ml de acetato de
etilo. Se añadieron todavía 10 ml de diisopropil-éter, se enfrió a
0ºC y el producto precipitado se filtró con succión.
Rendimiento: 1,93 g (71% del teórico)
En lo sucesivo: ^{1}H-NMR
significa resonancia magnética nuclear de protones de hidrógeno; DC
significa cromatografía de capa fina; y HPLC significa
cromatografía de líquido de alto rendimiento)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H,
C(CH_{3})_{2}); 1,50 (d, 3H,
CH-CH_{3}); 2,30 (s, 3H,
aril-CH_{3}); 3,23 (s, 3H,
CH_{2}OCH_{3}); 3,70 (2H, m,
S-CH_{2}); 4,21 (m,
CH_{2}OCH_{3}); 4,81 (m, 1H,
O-CH(CH_{3})_{2}); 5,25 (m, 2H,
H-6 y H-7); 6,81 y 6,85 (2xq, 1H,
O-CH(CH_{3})-O); 7,11 y
7,48 (2xd, 4H, H de arilo), 9,05 (s ancho, 2H,
NH_{2}).
DC (en una mezcla de tolueno y acetato de etilo
1+1); R_{f} = 0,34 (diastereoisómero A) y 0,26 (diastereoisómero
B).
HPLC: en C18 Nukleosil, 7 \mum; con una mezcla
de agua (+ 0,1% de NH_{4}OAc) + (una mezcla de metanol y agua
80:20 (+ 0,1% de NH_{4}OAc)) 45:55, 1 ml/min = 10,8 min.
(diastereoisómero A), 9,1 min. (diastereoisómero B).
2,53 g (4,6 mmol) de la mezcla de
diastereoisómeros procedente del Ejemplo 1 se recogieron en
una mezcla de acetato de etilo y de una solución acuosa al 5% de
NaHCO_{3} y se mezcló agitando durante 5 minutos. Las fases se
separaron, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de NaCl, se secó con MgSO_{4} y se concentró por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 1,74 g (100% del teórico)
1,74 g (4,63 mmol) de la mezcla de
diastereoisómeros procedente del Ejemplo 2, se recogieron en
4 ml de acetato de etilo, y se añadió una solución de 0,44 g (2,32
mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 3
ml de acetato de etilo. Se añadieron todavía 3 ml de
diisopropil-éter y el producto precipitado se filtró con succión.
La solución de filtración se trató ulteriormente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3 (II).
Rendimiento: 0,904 g (36% del teórico) del
diastereoisómero A (p-toluenosulfonato).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H,
C(CH_{3})_{2}); 1,50 (d, 3H,
CH-CH_{3}); 2,30 (s, 3H,
aril-CH_{3}); 3,23 (s, 3H,
CH_{2}OCH_{3}); 3,69 (2H, ABq,
S-CH_{2}); 4,21 (m,
CH_{2}OCH_{3}); 4,79 (m, 1H,
O-CH(CH_{3})_{2}); 5,25 (m, 2H,
H-6 y
H-7); 6,81 (q, 1H, O-CH(CH_{3})-O); 7,11 y 7,48 (2xd, 4H, H de arilo); 8,9 (s ancho, 2H, NH_{2}).
H-7); 6,81 (q, 1H, O-CH(CH_{3})-O); 7,11 y 7,48 (2xd, 4H, H de arilo); 8,9 (s ancho, 2H, NH_{2}).
DC (en una mezcla de tolueno y acetato de etilo
1+1); R_{1} = 0,34
HPLC: en C18 Nukleosil, 7 \mum; con una mezcla
de agua (+ 0,1% de NH_{4}OAc) + (una mezcla de metanol y agua
80:20 (+ 0,1% de NH_{4}OAc)) 45:55, 1 ml/min = 10,8 min.
(diastereoisómero A).
La solución de filtración obtenida a partir del
Ejemplo 3 (I), se mezcló con una solución de 0,44 g (2,32
mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 3
ml de acetato de etilo, y el producto precipitado se filtró con
succión.
Rendimiento: 0,534 g (21% del teórico) del
diastereoisómero B (p-toluenosulfonato).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H,
C(CH_{3})_{2}); 1,50 (d, 3H,
CH-CH_{3}); 2,30 (s, 3H, CH_{3} de
arilo); 3,23 (s, 3H, CH_{2}OCH_{3}); 3,69 (2H,
S-CH_{2}); 4,21 (m,
CH_{2}OCH_{3}); 4,79 (m, 1H,
O-CH(CH_{3})_{2}); 5,25 (m, 2H,
H-6 y
H-7); 6,84 (q, 1H, O-CH(CH_{3})-O); 7,11 y 7,48 (2xd, 4H, H de arilo); 8,9 (s ancho, 2H, NH_{2}).
H-7); 6,84 (q, 1H, O-CH(CH_{3})-O); 7,11 y 7,48 (2xd, 4H, H de arilo); 8,9 (s ancho, 2H, NH_{2}).
DC (en una mezcla de tolueno y acetato de etilo
1+1); R_{1} = 0,26
HPLC: en C18 Nukleosil, 7 \mum; con una mezcla
de agua (+ 0,1% de NH_{4}OAc) + (una mezcla de metanol y agua
80:20 (+ 0,1% de NH_{4}OAc)) 45:55, 1 ml/min = 9,1 min.
(diastereoisómero B).
1,71 g (4,57 mmol) de la mezcla de
diastereoisómeros del Ejemplo 2 se recogieron en 4 ml de
acetato de etilo, y se añadieron 0,914 ml (2,28 mmol) de ácido
clorhídrico isopropanólico 2,45 M. El precipitado resultante se
filtró con succión y la solución de filtración se utilizó
ulteriormente tal como se ha descrito en el Ejemplo 4 (II).
Rendimiento: 0,628 g (41% del teórico) del
diastereoisómero B (hidrocloruro).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H,
C(CH_{3})_{2}); 1,48 (d, 3H,
CH-CH_{3}); 3,23 (s, 3H,
CH_{2}OCH_{3}); 3,68 (2H, m,
S-CH_{2}); 4,21 (s,
CH_{2}OCH_{3}); 4,81 (m, 1H,
O-CH(CH_{3})_{2}); 5,21 (q, 2H,
H-6 y H-7); 6,85 (q, 1H,
O-CH(CH_{3})-O); 9,2 (s
ancho, 2H, NH_{2}).
DC (en una mezcla de tolueno y acetato de etilo
1+1); R_{1} = 0,26
HPLC: en C18 Nukleosil, 7 \mum; con una mezcla
de agua (+ 0,1% de NH_{4}OAc) + (una mezcla de metanol y agua
80:20 (+0,1% de NH_{4}OAc)) 45:55, 1 ml/min = 9,1 min.
(diastereoisómero B).
La solución de filtración obtenida a partir del
Ejemplo 4 (I) se mezcló con una solución de 0,73 g (3,0
mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 3
ml de acetato de etilo, y el producto precipitado se filtró con
succión.
Rendimiento: 0,808 g (38% del teórico) del
diastereoisómero A (p-toluenosulfonato), idéntico
al producto del Ejemplo 3 (I).
4,83 g (8,8 mmol) del diastereoisómero A
procedente del Ejemplo 4 (II) se recogieron en una mezcla de
80 ml de acetato de etilo y 153 ml de agua con 0,96 g (11,45 mmol)
de NaHCO_{3}, y se mezclaron agitando durante 5 min. Se separaron
las fases, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de NaCl, se secó con MgSO_{4} y se concentró por evaporación en
vacío.
Rendimiento: 3,29 g (100% del teórico).
4,99 g (12,0 mmol) del diastereoisómero B
procedente del Ejemplo 4 (I) se recogieron en una mezcla de
110 ml de acetato de etilo y 219 ml de agua con 1,36 g (16,28 mmol)
de NaHCO_{3}, y se mezclaron agitando durante 5 min. Se separaron
las fases, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de NaCl, se secó con MgSO_{4} y se concentró por evaporación en
vacío.
Rendimiento: 4,49 g (100% del teórico).
3,29 g (8,8 mmol) del diastereoisómero A
procedente del Ejemplo 5 se disolvieron en 22 ml de
diclorometano seco bajo una atmósfera de argón, y se añadieron 3,19
g (9,11 mmol) de acetato de
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxiimino)mercapto-benzotiazolilo.
La suspensión se agitó todavía durante 1 hora a 20ºC, luego se
diluyó con 200 ml de acetato de etilo, se extrajo dos veces con
agua, se secó con MgSO_{4} y el disolvente se eliminó por
destilación en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (en SiO_{2}, con una mezcla de tolueno y acetato de
etilo).
Rendimiento: 1,1 g (22% del teórico) del
diastereoisómero A.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz): d = 1,23 (dd, 6H,
C(CH_{3})_{2}); 1,49 (d, 3H, CH-
CH_{3}); 3,21 (s, 3H, CH_{2}OCH_{3}); 3,48 (2H,
ABq, S-CH_{2}); 3,83 (s, 3H,
N-OCH_{3}); 4,14 (s,
CH_{2}OCH_{3}); 4,80 (m, 1H,
O-CH(CH_{3})_{2}); 5,21 (d, 1H,
H-6 y H-7); 5,82 (dd, 1H,
H-7); 6,72 (s, 1H, H de tiazol); 6,80 (q, 1H,
O-CH(CH_{3})-O); 7,2 (s
ancho, 2H, NH_{2}); 9,59 (d, 1H, CONH).
HPLC: en C18 Nukleosil, 7 \mum; con una mezcla
de agua y 1,2-dimetoxietano (+ EDTA 10 mg/l + 0,2%
de N-metil-morfolina, + HClO_{4},
de pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min, 12,6 min. (diastereoisómero A)
4,49 g (12,0 mmol) del diastereoisómero B
procedente del Ejemplo 6 se disolvieron en 30 ml de
diclorometano seco bajo una atmósfera de argón, y se añadieron 4,39
g (12,42 mmol) de acetato de
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxiimino)mercapto-benzotiazolilo.
La suspensión se agitó todavía durante 1 hora a 20ºC, luego se
diluyó con
200 ml de acetato de etilo, se extrajo dos veces con agua, se secó con MgSO_{4}, y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (en SiO_{2}, con una mezcla de tolueno y acetato de etilo).
200 ml de acetato de etilo, se extrajo dos veces con agua, se secó con MgSO_{4}, y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (en SiO_{2}, con una mezcla de tolueno y acetato de etilo).
Rendimiento: 4,6 g (69% del teórico) del
diastereoisómero B.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz): d = 1,25 (dd, 6H,
C(CH_{3})_{2}); 1,50 (d, 3H,
CH-CH_{3}); 3,21 (s, 3H,
CH_{2}OCH_{3}); 3,53 (2H, ABq,
S-CH_{2}); 3,85 (s, 3H,
N-OCH_{3}); 4,14 (s,
CH_{2}OCH_{3}); 4,81 (m, 1H,
O-CH(CH_{3})_{2}); 5,19 (d, 1H,
H-6); 5,81 (dd, 1H, H-7); 6,72 (s,
1H, H de tiazol); 6,83 (q, 1H,
O-CH(CH_{3})-O); 7,2 (s
ancho, 2H, NH_{2}); 9,59 (d, 1H, CONH).
HPLC: en C18 Nukleosil, 7 \mum; con una mezcla
de agua y 1,2-dimetoxietano (+ EDTA 10 mg/l + 0,2%
de N-metil-morfolina, + HClO_{4},
de pH 3,34); 68:32; 1,5 ml/min; 9,7 min. (diastereoisómero B).
4,26 g (17,5 mmol) de ácido (6R,
7R)-7-amino-3-metoximetil-3-cefemo-4-carboxílico
se suspendieron en 40 ml de diclorometano bajo una atmósfera de
argón, y se llevaron a disolución mediante adición de 2,65 g (17,5
mmol) de DBU. A 0ºC se añadieron 4,96 g (19,2 mmol) de carbonato de
1-yodoetil-isopropilo (The Journal
of Antibiotics 40, 370 (1987)), se siguió agitando todavía
durante 60 minutos a 0ºC y durante 20 minutos a 20ºC. Luego se
añadieron 6,4 g (18,3 mmol) de acetato de
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxiimino)mercapto-benzotiazolilo.
La suspensión se siguió agitando todavía durante 2 horas a 20ºC,
luego se diluyo con 200 ml de acetato de etilo, se extrajo dos
veces con agua, se secó con MgSO_{4} y el disolvente se eliminó
en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (en
SiO_{2}, con una mezcla de tolueno y acetato de etilo).
Rendimiento: 3,42 g (35% del teórico) de la
mezcla de diastereoisómeros A + B.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H,
C(CH_{3})_{2}); 1,49 (m, 3H, CH-
CH_{3}); 3,21 (s, 3H, CH_{2}OCH_{3}); 3,54 (2H,
ABq, S-CH_{2}); 3,85 (s, 3H,
N-OCH_{3}); 4,14 (s,
CH_{2}OCH_{3}); 4,8 (m, 1H,
O-CH(CH_{3})_{2}); 5,21 (m, 1H,
H-6); 5,82 (m, 1H, H-7); 6,72 (s,
1H, H de tiazol) 6,80 y 6,83 (2xq, 1H,
O-CH(CH_{3})-O); 7,2 (s
ancho, 2H, NH_{2}); 9,6 (m, 1H, CONH).
HPLC: en C18 Nukleosil, 7 \mum; con una mezcla
de agua y 1,2-dimetoxietano (+ EDTA 10 mg/l, 0,2%
de N-metil-morfolina, + HClO_{4},
de pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12,6 min. (diastereoisómero A), 9,7
min. (diastereoisómero B).
Claims (4)
1. Procedimiento para la preparación de
diastereoisómeros del éster
1-(isopropoxicarboniloxi)-etílico de ácido
(6R,7R)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]
-3-metoximetil-3-cefemo-4-carboxílico
de la fórmula I
y de sales puras en cuanto a un diastereoisómero
de los compuestos de la fórmula general
II
en que el compuesto de la fórmula I o de la
fórmula II es en cada caso el diastereo-isómero más
polar y realizándose que XH representa un ácido uni- o
pluri-básico y que X representa un anión inorgánico
u orgánico fisiológicamente
inocuo,
caracterizado porque un compuesto
intermedio de la fórmula
III
o de la fórmula
IV
en que HY representa un ácido uni- o
pluri-básico, realizándose que Y representa un
anión inorgánico u
orgánico,
se prepara en una forma pura en cuanto a un
diastereoisómero y se transforma en el diastereoisómero puro de la
fórmula I o de la fórmula II.
2. Procedimiento para la preparación de
compuestos puros en cuanto a un diastereoisómero de la fórmula I o
II de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque al reunir 1
equivalente de una solución de la mezcla de diastereoisómeros de la
fórmula III con 0,2-2 equivalentes de una solución
del componente ácido HY se precipita en primer lugar el
diastereoisómero más difícilmente soluble de la fórmula general IV
y se separa por filtración, a continuación, a partir de la solución
de filtración se precipita el diastereoisómero más fácilmente
soluble de la fórmula general IV, pudiendo el componente ácido HY
ser igual o diferente en las etapas parciales consecutivas y siendo
arbitrario el orden de sucesión de la adición de los diferentes
componentes ácidos HY, y eventualmente las sales obtenidas se
purifican ulteriormente por
cristalización.
3. Procedimiento para la preparación de
compuestos puros en cuando a un diastereoisómero de la fórmula I o
II de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2,
caracterizado porque HX representa HCl,
HBr y H_{2}SO_{4}, así como ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y ácido
4-etilbencenosulfónico.
4. Procedimiento para la preparación de
formulaciones farmacéuticas activas contra infecciones bacterianas,
que tienen un contenido eficaz de un compuesto puro en cuanto a un
diastereoisómero de la fórmula I o II de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque un compuesto puro en
cuanto a un diastereoisómero de la fórmula I o II se lleva con
materiales de vehículo y/o agentes diluyentes farmacéuticos usuales
a una forma de administración apropiada
farmacéuticamente.
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