LU82219A1 - Acides penicillamiques 6- -substitues inhibiteurs de -lac-tamase, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

D. 51.ο2ο

--8 Lt 1 9 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N° ....................................................

' du 3™-mars 198o............ ffppp Monsieur le Ministre ,... , ivÖwäS de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre delivre : ........................................

Service de la Propriété Industrielle

£^ fcüU ' LUXEMBOURG

λ f/Λ Demande de Brevet d’invention I. Requête .........La-sociêtâ....dite.:.....BEI.ZER.INC,,......................................(1) ........NEW~YORK,.....Etat. de. ...New-York,.....E tat s-Unis....d.^ ........par..Moiisi.eur....JacqueÂ....de.....M»yser.^.....agissant enqualité.de man-.....{2) .........dataire......................................................................................................................................................................................................................................................

dépose........ ce .....trois...iaars.....l.9.Qa....quatre.-vingt................................ (¾ à............15...........heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : * ........."AGides...pénicillamiq.ues..J5-.|&rS.ubs.ti.fcu.é.S.....(4) .............tamase,......leur procédé de production et composition pharmaceu- ..............tique.....les.....contenant.".*...........................................................................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ..........l.»=J^cha&:L..&tegfo^^ (5) ............................Con.të.....de...New.....I*Qnd.Qn./......Conne.cti<mt.,....lt^^ ............

..........2.*.r.....Erjie.s.t....S.eiiffiki„..HAMaNAKA,.....233 Benham Road, à GROTON, Conté ............................de...New....Londo.ii,.....Coimecticut.r....Bt&.fcB-rI^ .......................................

2. la délégation de pouvoir, datée de ________NEW“YQRIv,.....N.,.Y.*., le ......23.....3.anvie.r ..l98o 3. la description en langue_________française.................................. de l’invention en deux exemplaires ; 4.............//.......... . planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le...........3....mars.....19.8.0.........................................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).......................brevet.............................................déposée^) aé/(7)______aux Etats-Onis d ' Aiaérique..........

le...........5.....mar.s.....1.9.7..9............(Na,......17..,..8.09.).....________________________________________m .....................(Neu.....96,83.2.)..................................................................................................................................................................................................................

au nom de ......s.....inventeurs___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg _____________________________________ ...........35.,.....bld,.....Royal______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(io) t sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, —- avec ajournement de cette délivrance à...............J?......................_.... mois.

Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 3 mars 198o f f) T< Ργ· le Minî?.ire ^ "" à 15 heures * , '.'de l’Économie Nationale, et/des Classes Moyennes, fn'l·-· ................. // diliW ψ

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A f) d. K A 63007 "•-•A-'T f/ 1\ Λ D. 51.ο2ο

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / âd /ft/oÜéjê/çfWljf^

Ejt\/ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 5 MARS 1979

Du 23 NOVEMBRE 1979 Mémoire. Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : pfizer inc. , pour : "Acides pénicillamiques 6-j&-substitués inhibiteurs de Æ-lactamase, leur procède de production et composition pharmaceutique les contenant".

/' / i 1.

r ! L'une des classes d'agents antibactériens les mieux connues et les plus largement utilisées comprend des antibiotiques du type ß-lactame. Ces composés sont caractérisés en ce qu'ils ont un noyau formé d'un cycle de 2-azéti-5 dinone (ß-lactame) condensé à un cycle de thiazolidine ou à un cycle de dihydro-1,3-thiazine. Lorsque le noyau renferme un cycle de thiazolidine, les composés sont habituellement désignés par le terme générique de "pénicillines", tandis que lorsque le noyau contient un cycle de dihydrothiazine, les 10 composés sont appelés céphalosporines. Des exemples représentatifs de pénicillines que l'on utilise couramment dans la pratique clinique sont la benzylpénicilline (pénicilline G), la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V) , l'ampicilline et la carbénicilline ; des exemples représentatifs de cépha-15 losporines courantes sont la céphalothine, le céphalexine et la céfazoline.

Toutefois, malgré l'usage répandu et la réputation des antibiotiques du type ß-lactame comme agents chimio-thérapeutiques intéressants, ils ont l'inconvénient majeur 20 que certains d'entre eux n'agissent pas contre certains microorganismes. On pense que, dans de nombreux cas, cette résistance d'un microorganisme particulier à un antibiotique donné du type ß-lactame provient du fait que le microorganisme élabore une ß-lactamase. Les substances de ce type 25 sont des enzymes qui clivent le cycle de 3-lactame de pénicillines et de céphalosporines en donnant des produits qui sont dépourvus d'activité antibactérienne. Toutefois, certaines substances sont capables d'inhiber des β-lactamases et lorsqu'un inhibiteur de ß-lactamase est utilisé en associa-30 tion avec une pénicilline ou une céphalosporine, il peut accroître ou exalter l'efficacité antibactérienne de la pénicilline ou de la céphalosporine contre certains microorganismes. On considère qu'il y a une exaltation de l'efficacité antibactérienne lorsque l'activité antibactérienne de 35 l'association entre une substance inhibant la 8-lactamase et un antibiotique du type ß-lactame est notablement supérieure à la somme des activités antibactériennes des composants individuels.

1 2.

ff η / ' La présente invention a trait à une série

Tr d’acides pénicillaniques à substituant B en position 6 et de leurs esters aisément hydrolysables in vivo, qui sont de puissants inhibiteurs de B-lactamases microbiennes et qui 5 exaltent l'efficacité des antibiotiques du type B-lactame. L'invention concerne en outre des esters d'acides pénicillaniques 6-B-substitués dont la portion ester est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, ces esters étant des composés chimiques intermédiaires utiles pour 10 l'obtention des acides correspondants.

L'invention concerne aussi un procédé de production des acides pénicillaniques 6-8-substitués, de leurs esters aisément hydrolysables in vivo et de leurs esters dont la portion ester est un groupe protégeant la fonction carboxy 15 de la pénicilline.

Des compositions pharmaceutiques comprenant les acides pénicillaniques 6-B-substitués et leurs esters hydrolysables mentionnés ci-dessus avec certains antibiotiques du type B-lactame, de même qu'un procédé pour accroître l'effi-20 cacité de certains antibiotiques du type ß-lactame en association avec les acides pénicillaniques β-β-substitués et leurs esters hydrolysables mentionnés ci-dessus, entrent également dans le cadre de la présente invention.

Des acides pénicillaniques substitués en posi-25 tion 6 et certains esters de ces acides ont aussi été préparés en passant par l'acide 6-diazopénicillanique ("Helv. Chim. Acta.", 50, 1327 (1967)), mais l’orientation du substituant est alors en position a. L'acide 6-a-hydroxypénicil-lanique est également préparé à partir de l'acide 6-diazo-30 pénicillanique et de ses esters ("J. Org. Chem.", 39, 1444 ( 1974)) .

, L'ester méthylique d'acide 6-a-benzyloxypénicil- lanique est décrit par Manhas et collaborateurs dans "J. Heterocycl. Chem.", _15, 601 ( 1978).

35 Certains acides 6,6-dihalogéno- et 6-halogéno- pénicillaniques sont mentionnés par Harris ion et collaborateurs dans "J. Chem. Soc.", 1772 (1977). Chaque fois qu'il s'agit d'un acide pénicillanique monosubstitué, c'est l'épi-mère 6-a qui est décrit.

/ 3.

Γ

Plus récemment, Loosemore et collaboratuers ont fait connaître dans "J. Org. Chem.", 4_3, 361 1 ( 1978) que le traitement d'un acide 6-a-bromopénicillanique avec une base a pour effet d'épimériser une portion du composé en formant un 5 mélange des acides 6-a- et β-β-bromopénicillaniques qui renferme environ 12 % de l'épimère ß. Un mélange similaire a été obtenu par une hydrogénation de l'acide 6,6-dibromo-pénicillanique dont l'épimère ß représentait environ 30 % du total. Il a aussi été démontré par Pratt et collaborateurs 10 dans "Proc. Natl. Acad. Sei.", 75, 4145 (1978) que la caractéristique inhibitrice de ß-lactamase d'un mélange d'acides β-α- et β-β-bromopénicillaniques est en relation avec la quantité d'acide 6-B-bromopénicillanique présente dans ledit mélange. Les découvertes de Pratt et collaborateurs sont 15 corroborées par la démonstration faite par Knott-Hunziker et collaborateurs dans "Biochem. J.", 177, 365 (1979) qu'un mélange de 5 % d'acide β-β-bromopénicillanique et de 95 % d'acide 6-a-bromopénicillanique inhibe une B-lactamase, tandis que l'épimère a seul est essentiellement inactif.

20 Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 093 625 a pour objet la préparation d'acide 6-3-mercaptopénicil-lanique et de ses dérivés, comme agents antibactériens.

Cartwright et collaborateurs indiquent dans "Nature" 278, 360 (1979) que, tandis que l'acide 6-a-chloro-25 pénicillanique est un médiocre inhibiteur de ß-lactamase, la sulfone correspondante est un inhibiteur modérément actif.

Roets et collaborateurs identifient dans "J. Chem. Soc." (Perkin I) 704 (1976) le 6-3-chloropénicillanate de benzyle comme sous-produit de la réduction du 6-oxo-30 pénicillanate de benzyle après traitement à l'acide chlorhydrique du produit.

Récemment, John et collaborateurs ont décrit, dans "J. Chem. Soc. Chem. Comm." 345 (1979), la préparation du β-β-bromopénicillanate de benzyle à partir de 6,6-dibromo-35 pénicillanate de benzyle, par réduction à l'hydrure d'étain.

Les acides pénicillaniques 6-3-substitués de la présente invention répondent à la formule : 4.

/ » H H CH.,

Ξ Ξ J

5 ^-\

° C02RI

10 (ou forment un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique) dans laquelle R est un radical fluoro, chloro, iodo, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; et 15 est un atome d'hydrogène, un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protégeant la fonction car-boxy de la pénicilline, à condition que lorsque R est un radical alkylthio, chloro ou iodo, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1.

20 Un groupe apprécié d'inhibiteurs de ß-lactamase comprend les composés dans lesquels n est égal à 0 et R^ est un atome d'hydrogène. On apprécie notamment dans ce groupe les composés dans lesquels R est un radical chloro ou iodo.

Un deuxième groupe de composés appréciés 25 comprend les composés dans lesquels n est égal à 1 et R| est un atome d'hydrogène. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R est un radical chloro ou iodo.

Un troisième groupe de composés que l'on apprécie 30 comprend les composés dans lesquels n est égal à 0 et R^ est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, ce groupe pouvant être : (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 35 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ; (b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; _ 5.

r. * (c) un groupe de formule -CH2-y dans laquelle Y est un radical -C(0)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; 5 (d) un groupe de formule -N=CHR5 dans laquelle R5 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; (e) un groupe de formule -CH (COCH^ ) CC^Rg dans laquelle Rg est un radical alkyle ayant 1 à 10 4 atomes de carbone ; (f) un groupe de formule -CR^RgR^ dans laquelle R7 et r8 sont chacun un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical méthyle et R^ est un radical phényle, 4-méthoxyphényle ou méthyle, à con- 15 dition que lorsque R^ et Rg sont chacun un radi cal méthyle, Rg soit un radical méthyle et que lorsque R^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène et que Rg est un radical phényle, R soit un radical fluoro, iodo, fluorométhyle, chlorométhyle, 20 bromométhyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; (g) le groupe de formule -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2-tertio-C4Hg ? 25 (h) un groupe de formule -SnR^R^R^, dans laquelle r16, R17 et R1g représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle.

On apprécie particulièrement dans ce groupe les 30 composés dans lesquels R1 est un groupe tri-n-butylétain et R est un radical chloro, les composés dans lesquels R-| est un groupe triméthylsilyle et R est un radical chloro et les composés dans lesquels R-j est un groupe 4-méthoxybenzyle et R est un radical iodo.

35 Un quatrième groupe de composés appréciés comprend les composés dans lesquels R1 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, ce résidu comprenant un groupe alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, ί 6.

un groupe 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe 1-(alkoxycarbonyl-5 oxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle ou gamma-butyrolactone-4-yle. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R est un radical chloro, 10 R.j est un résidu pivaloyloxyméthyle et n est égal à 0, et les composés dans lesquels R-| est le résidu pivaloyloxyméthyle, R est un radical iodo et n est égal à 0.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique utile pour le traitement d'infec-15 tions bactériennes chez des mammifères, comprenant un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type 8-lactame et un composé de formule : H H (0) CH-

— - n J

20 ^ J*CH3 J_N-1.

0^ ' C02R13 (ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique 25 de ce composé) , formule dans laquelle R est un radical fluoro, chloro, iodo, fluorométhyle, chlorométhyle, bromo-méthyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 i et R13 est un atome d'hydrogène ou un résidu 30 formant un escer aisément hydrolysable in vivo, à condition que lorsque R est un groupe alkylthio, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1.

On apprécie dans ce groupe de composés ceux dans lesquels R13 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un 35 ester aisément hydrolysable in vivo choisi entre des résidus alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl- 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxy- 7.

„ carbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxy- carbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl- 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-5 yle et n est égal à 0, et les antibiotiques du type ß-lactame sont choisis parmi des pénicillines et des céphalosporines. On apprécie particulièrement des composés dans lesquels R est un radical chloro ou iodo et R13 est un atome d'hydrogène et les composés dans lesquels R est un radical iodo ou chloro et 10 est un résidu pivaloyloxyméthyle.

L'invention concerne également un procédé pour accroître l'efficacité d'un antibiotique du type ß-lactame chez un mammifère, procédé qui consiste à co-administrer aux mammifères une quantité exaltant l'efficacité d'un anti-15 biotique du type ß-lactame d'un composé de formule : ? H (0) CH- = Ξ s n 3 20 "^ZÎ-_Î o co2r13 (ou d'un sel de base acceptable du point de vue pharmaceu-25 tique de ce composé) , formule dans laquelle R, n et R^ ont les définitions déjà données. On apprécie dans le cadre de la présente invention des composés dans lesquels n est égal à 0 et R-J2 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo comme défini ci-dessus et les 30 antibiotiques du type ß-lactame sont choisis parmi les pénicillines et les céphalosporines. On apprécie particuliè-=> rement dans le cadre de ce procédé des composés dans lesquels R^2 est un atome d'hydrogène et R est un radical chloro ou iodo et des composés dans lesquels R13 est un résidu piva-35 loyloxyméthyle et R est un radical iodo ou chloro.

L'invention couvre également des composés de formule : 8.

Hs \ ^ch3 3r w-VS γ-0Η3 *—co\ E 0 ^2 14 5 sensiblement dépourvus de l'épimère 6-a-bromo, ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ces compo-10 sés. Dans cette formule, est un atome d'hydrogène, un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline. On apprécie particulièrement l'acide libre cristallin dans lequel R14 est un atome d'hydrogène et son sel de sodium 15 cristallin.

Un groupe apprécié de composés comprend les composés dans lesquels R14 est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre : (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et 20 R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ; (b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; (c) un groupe de formule -CH2-y dans laquelle Y est 25 un radical -C(0)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; (d) un groupe de formule -N=CHR5 dans laquelle R5 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes .30 de carbone ; (e) un groupe de formule -CH(COCH3)C02R6 dans laquelle Rg est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; (f) un groupe de formule -CR^RgRg dans laquelle Ry et 35 Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou méthyle et Rg est un radical phényle, 4-méthoxyphényle ou méthyle, à condition que lorsque R7 et Rg représentent chacun un radical méthyle, R. soit un radical méthyle ; y 9.

(g) le groupe -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2tertio-C4H9 ; (h) un groupe de formule -SnRl6R17Rl8 dans laquelle R-jÇf R-C7 et R*jg représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou 5 benzyle. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R14 est un radical tri-n-butylétain et ceux dans lesquels r14 est un radical triméthylsilyle.

Un deuxième groupe de composés appréciés 10 comprend les composés dans lesquels R^4 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, ce résidu pouvant être un résidu alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes 15 de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-yle. On apprécie particulièrement dans 20 ce groupe le composé dans lequel r14 est un résidu pivaloyl-oxyméthyle.

La présente invention couvre également une composition pharmaceutique destinée au traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, comprenant un support 25 ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type (3-lactame et un composé de formule : α 2 (0) . 1 ;n CH, : s ^ 3 30 3r CH3

'S

0 CO,R,, sensiblement dépourvu de l'épimère 6-a-bromo, ou un sel de 35 base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formule dans laquelle R^3 est choisi entre l’hydrogène et un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo et n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2.

10.

On apprécie dans ce groupe de composés ceux dans lesquels est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, choisi entre des résidus alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alca-5 noyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1- (alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atones de carbone, alkoxy-carbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxy-carbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl- 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 10 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-yle et n est égal à 0, et les antibiotiques du type ß-lactame sont choisis entre des pénicillines et des céphalosporines. On apprécie particulièrement le composé dans lequel est un atome d'hydrogène et n est égal à 0 et son sel de sodium. 15 L'invention concerne également un procédé pour accroître l'efficacité d'un antibiotique du type ß-lactame chez un mammifère, procédé qui consiste à co-administrer audit mammifère un antibiotique du type ß-lactame de formule : 20 H H (0)π Λ CH3 Br**—CH3 N -V/> O ^C02R13 25 sensiblement dépourvu de l'épimère 6-a-bromo, ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formule dans laquelle n et ont les définitions déjà 30 données. On apprécie dans le cadre de l'invention des composés dans lesquels n est égal à 0 et R-j3 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo comme défini ci-dessus et des antibiotiques du type β-lactame sont choisis entre des pénicillines et des céphalos-35 porines. On apprécie particulièrement dans le cadre de ce procédé des composés dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène et des composés dans lesquels R.^ est un résidu piva-loyloxyméthyle.

11.

La présente invention concerne également un procédé de production d'un composé de formule : s ! H(0,n , CH, H—„ 3 15J— » -J...

0 \®2»13 10 (dans laquelle est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; n a une valeur de 0 à 2 et est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo), procédé caractérisé en ce qu'il 15 consiste à faire réagir un composé de formule : s ΤΓ» JT033 20 0 '''C02Â19 (dans laquelle X est un radical chloro, bromo ou iodo et R1g est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo 25 ou un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline) avec un mono-hydrure organique d'étain, à environ 0-11Û°C, la réaction étant suivie de l'élimination de R^g lorsqu'il s'agit d'un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, à condition que lorsque R^g est un 30 groupe de cette nature, n ait une valeur de 0 ou 1.

Une caractéristique appréciée du procédé de l'invention réside dans l'utilisation d'un mono-hydrure organique d'étain de formule : HSnR16R17Rl8 35 dans laquelle R-jg, R-|7 et R1Q représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle ou benzyle.

12.

, Une autre particularité appréciée de ce procédé réside dans l'utilisation de composés dans lesquels R-jg est un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, choisi entre : 5 (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et r3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ; (b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle j 10 (c) un groupe de formule -CH2-y dans laquelle Y est un groupe -C(0)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; (d) un groupe de formule -N=CHR5 dans laquelle Rg est 15 un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; (e) un groupe de formule -CH(C0CH3)C02R6 dans laquelle Rg est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; 20 (f) un groupe de formule -CR7r8r9 dans laquelle R7 et

Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou méthyle et Rg est un radical phényle, 4-méthoxyphényle ou méthyle, à condition que lorsque R7 et Rg sont chacun un radical 25 méthyle, Rg soit un radical méthyle ; (g) le groupe de formule -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2-tertio-C4Hg ; (h) un groupe de formule -SnR^gR^R^g dans laquelle Rlg, r17 et R^g représentent chacun un radical 30 alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou un radi cal phényle ou benzyle.

On apprécie particulièrement le procédé dans lequel R^g est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, de formule -SnR^R^R^ dans 35 laquelle R-jg, R-j7 et R-jg représentent chacun un radical n-butyle, R^5 et X sont chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain, ce groupe protecteur étant éliminé par hydrolyse 13.

aqueuse. De même, on apprécie particulièrement le procédé dans lequel Rlg est un groupe -SnR^gR^R^g classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, dans lequel R.|g, R-I7 et R-jg sont chacun un radical n-butyle, R-|5 est un radi-5 cal chloro, X est un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain, ce groupe protecteur étant éliminé par une hydrolyse aqueuse. On apprécie particulièrement le procédé dans lequel R-|g est un groupe classique -SiiCH^Jg protégeant la fonction carboxy 10 de la pénicilline, et X sont chacun un radical bromo, ou bien R15 est un radical chloro et X est un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain, le groupe protecteur étant éliminé par une hydrolyse aqueuse. On apprécie de même particulièrement 15 le procédé dans lequel Rlg est un groupe -CR^RgRg classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, dans lequel Ry et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène et Rg est un radical 4-méthoxyphényle, R15 et X représentent chacun un radical iodo, n est égal 0 et le mono-hydrure organique 20 d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain, le groupe protecteur étant éliminé par hydrolyse.

Une autre particularité appréciée de ce procédé réside dans l'utilisation de composés dans lesquels R19 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, 25 choisi entre un résidu alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de 30 carbone, 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-yle. On apprécie particulièrement le procédé dans lequel R-|g est un résidu pivaloyloxyméthyle, R^g et X représentent chacun un radical bromo, n est égal à 0 et 35 le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de triphényl-étain, le procédé dans lequel R^g est un résidu pivaloyloxyméthyle, R15 est un radical chloro, X est un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est 9 14.

l'hydrure de tri-n-butylétain, et le procédé dans lequel est un résidu pivaloyloxyméthyle, R·^ et X représentent chacun un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d’étain est l'hydrure de tri-n-butylétain.

5 Le procédé de la présente invention est remar quable en ce qu'il permet de faire la synthèse d'une grande variété d'acides β-β-pénicillaniques et de leurs dérivés sensiblement dépourvus du 6-a-épimère correspondant, et en ce qu'il donne des acides pénicillaniques substitués en position 10 6 qui sont formés de l'épimère ß en proportion d'au moins 75 %. Dans de nombreux cas, la teneur en le (3-épimère désiré atteint 99,5 %. Etant donné que l'épimère a est essentiellement inactif en tant qu'inhibiteur de ß-lactamase, il est essentiel aux fins du présent mémoire que les produits aient 15 une teneur en épimère ß aussi haute que possible. Des produits contenant de grandes quantités de l'épimère a doivent être utilisés à de plus fortes doses pour obtenir l'inhibition des enzymes du type ß-lactamase et l'exaltation des antibiotiques du type ß-lactame. Les plus fortes doses de 20 ces substances peuvent conduire à des problèmes de toxicité pour le mammifère qui reçoit ces doses.

La plupart des composés biologiquement actifs de la présente invention sont préparés par le procédé nouveau qui est illustré par le schéma suivant :

25 ?*Τ5 H ,οί CH-, HS

f \ 0 nx’ 3 , C°)„

x -=C S 55cglSH17Sia -Vä Vi'cH

i-8 -J J-il _l 3 0 r O V"'=°2fiX3

30 II

sur lequel X, R15, n, R19, R16, R.^, R^g et R^ ont les définitions déjà données.

En général, la réduction peut être conduite en 35 l'absence d'un solvant, ou bien on peut la conduire dans un solvant à condition que celui-ci soit un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, qui dissout les corps réactionnels dans une mesure appréciable sans réagir à un degré notable avec 15.

eux ou avec le produit dans les conditions de la réaction. Lorsqu'on utilise un solvant, on préfère qu'il s'agisse d'un solvant aprotique non miscible à l'eau et ayant un point d'ébullition ou de congélation compatible avec les tempéra-5 tures de réaction. Des solvants de ce genre ou leurs mélanges comprennent des solvants aromatiques tels que le benzène ou le toluène.

Lorsque la réaction mentionnée ci-dessus est conduite en l'absence d'un solvant, les corps réactionnels 10 sont mélangés intimement et leur mélange est chauffé à une température donnée de réaction.

Le rapport molaire du dérivé d'acide pénicil-lanique de départ et du mono-hydrure organique d'étain n'est pas déterminant pour le procédé de l'invention. L'utilisation 15 d'un léger excès de l'hydrure d'étain, pouvant atteindre une valeur de 10 % au-dessus d'une quantité équimolaire, facilite l'accomplissement de la réaction et ne soulève aucun problème sérieux dans l'isolement du produit désiré sous une forme purifiée.

20 La durée de réaction dépend de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réactionnels de départ. Lorsque le procédé de l'invention est mis en oeuvre en l'absence d'un solvant, on utilise une température de réaction de 60 à 100°C. Dans ces conditions de 25 température, la réaction est habituellement achevée en 5 à 8 heures. Lorsqu'on utilise un solvant, on choisit une température de réaction de 80 à 100°C, la réaction nécessitant une durée de 4 à 6 heures pour son accomplissement.

La durée et la température de réaction peuvent 30 être notablement réduites lorsque le procédé est mis en oeuvre sous l'action de la lumière ultraviolette. Dans ces conditions, la réaction est déclenchée à l'aide d'un initiateur de radicaux libres tels que 1’azobisisobutyronitrile et elle est conduite avec refroidissement de manière que la tem-35 pérature soit maintenue entre environ 15 et 25°C. La durée de réaction dans ces conditions va d'environ 15 minutes à plusieurs heures.

16.

Les températures de réaction appréciées sont celles qui permettent à la réaction de s'effectuer à une vitesse correcte sans entraîner de dégradation thermique des corps réactionnels de départ ou des produits du procédé. En 5 conséquence, des températures de 0 à 100°C sont convenables.

Bien que l'ordre d'addition des corps réactionnels ne soit pas déterminant, on préfère ajouter le mono-hydrure organique d'étain au dérivé d'acide pénicillanique 6.6- disubstitué. Lorsqu'on opère de cette manière préférée, 10 la bis-déhalogénation, au cas où on utilise un dérivé d'acide 6.6- dihalogénopénicillanique, est minimisée.

Dans les composés qui répondent aux formules données ci-dessus, la liaison en traits interrompus qui attache un substituant au noyau bicyclique de l'acide pénicil-15 lanique signifie que le substituant se trouve au-dessous du plan dudit noyau, et on dit alors qu'il est en configuration a. Une liaison en trait plein attachant un substituant à ce même noyau signifie que le substituant est attaché au-dessus du plan, et on dit alors qu'il s'agit de la configuration (¾. 20 La liaison sinueuse est utilisée pour signifier la présence des deux épimères ou de leurs mélanges.

Les mono-hydrures organiques d'étain utilisés comme corps réactionnels dans le procédé de l'invention sont préparés par des procédés connus de l'homme de l'art. Ceux 25 qui ne sont pas disponibles dans le commerce peuvent être préparés par les procédés enseignés par Hayashi et collaborateurs dans "J. Organometal. Chem.", J_0, 81 (1967).

Les composés biologiquement actifs de la présente invention dont la synthèse n'est pas effectuée par 30 le procédé de l'invention indiqué ci-dessus sont préparés conformément au schéma suivant : ? ! (0) ..^3 f ? (0) ,.-CH3 HOCH2*»-^ R>s-î-—" ch3

35 --N ___ NT

* \ # 0 co2r13 0 'co2r13

III

17.

r dans lequel R^3 est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, n a la définition déjà donnée et R est un radical fluorométhyle, chlorométhyle ou bromométhyle.

Après la réaction ci-dessus, le groupe proté-5 géant la fonction carboxy peut être éliminé de manière à former les composés dans lesquels R-j est un atome d'hydrogène.

Le substituant 6-0-hydroxyméthyle est remplacé par un substituant fluorométhyle par une réaction avec le 10 trifluorure de diéthylaminosoufre utilisé comme agent de fluoration. On conduit la réaction dans un solvant inerte qui ne réagit pas notablement avec les corps réactionnels ou le produit, dans les conditions de la réaction. Ces solvants sont avantageusement des solvants aprotiques qui peuvent dis-15 soudre les corps réactionnels de départ, qui ne sont pas miscibles à l'eau et qui ont des points d'ébullition et de congélation compatibles avec les conditions réactionnelles. Ces solvants comprennent des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène.

20 On utilise habituellement des quantités équi molaires du réactif de fluoration et du pénicillanate ainsi que 2 moles d'une amine tertiaire telle que la pyridine.

Les températures de réaction que l'on apprécie sont celles qui permettent à la réaction de progresser à une 25 vitesse convenable. En conséquence, on peut utiliser des températures de -50 à -78°C.

La durée de réaction dépend de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réactionnels de départ. Lorsqu'on conduit la réaction à -30 78°C, elle est d'ordinaire sensiblement terminée au bout de 45 à 60 minutes.

Lorsque la réaction est terminée, de l'eau est ajoutée pour désactiver le mélange réactionnel, et le produit est ensuite isolé de la phase organique et purifié le cas 35 échéant par chromatographie sur du gel de silice.

La préparation de composés de formule (III) dans laquelle R est un groupe chlorométhyle ou bromométhyle est effectuée par traitement du 6-0-hydroxyméthylpénicillanate 18.

, désiré avec la triphénylphosphine et le tétrachlorure de carbone ou respectivement le tétrabromure de carbone.

A l'échelle expérimentale, on fait réagir 1 mole du pénicillanate avec 2 moles de triphénylphosphine dans un 5 excès du tétrahalogénure de carbone convenable. Dans les cas où il n'est pas désirable d'utiliser le tétrahalogénure de carbone comme solvant et comme corps réactionnel, on peut utiliser un co-solvant. Il est préférable que le co-solvant soit miscible au tétrahalogénure de carbone et qu'il soit 10 inerte envers des réactions aussi bien avec le corps réactionnel de départ qu'avec le produit de la réaction. Un cosolvant apprécié est le chlorure de méthylène.

La température de réaction est avantageusement comprise entre 0 et 5°C, pour une durée correspondante de 15 réaction d'environ 1 à 3 heures.

Lorsque la réaction est terminée, le produit, qui peut être isolé par élimination du solvant ou par précipitation par l'addition d'un solvant dans lequel il est peu ou il n'est pas soluble, est purifié le cas échéant par chroma-20 tographie sur gel de silice.

La synthèse de composés de formule (III) ne porte pas sur les acides libres, mais sur des composés dont le groupe carboxy est modifié avec un groupe protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, comme mentionné ci-dessus.

25 En outre, la réaction des acides pénicillaniques disubstitués en position 6 pour former les composés 6-ß-substitués correspondants n'est pas conduite sur les acides libres, mais est conduite également sur un dérivé dudit acide comme défini par le radical Rlg. Ces types de dérivés au 30 niveau du groupe 3-carboxy de l'acide pénicillanique sont connus de l'homme de l'art et sont relativement faciles à préparer. A la suite du procédé de la présente invention, certains de ces dérivés, à savoir ceux qui sont des groupes classiques protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, 35 peuvent être éliminés du groupe carboxy en permettant ainsi de former l'acide libre de formule (II) (dans laquelle est un atome d'hydrogène). Comme l'homme de l'art l'appréciera aisément, l'élimination d'un groupe protecteur parti- , * 19.

, culier doit être compatible avec la réactivité du substituant en position 6-j3. En conséquence, l'élimination par hydro-génolyse d'un groupe benzyle protecteur d'un acide pénicil-lanique portant un substituant 6-8-halogéno ou halogéno-5 méthyle peut donner le produit désiré en un rendement inférieur à l'optimum, à cause de la tendance d'halogènes à subir une déshalogénation dans de telles conditions réactionnelles.

Le premier de ces groupes classiques protégeant 10 la fonction carboxy de la pénicilline est l'ester phosphi-nique. D'après le mode opératoire décrit dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 2 218 209, l'acide pénicillanique β-β-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué convenable, sous la forme d'un sel de triéthylamine, est 15 amené à réagir avec une dialkyl- ou dialkoxychlorophosphine pour former une substance de départ qui convient au procédé de l'invention. Lorsque la réaction de ce corps réactionnel avec un agent d'halogénation ou un mono-hydrure organique d'étain est achevée, le groupe protecteur est éliminé de la 20 pénicilline β-β-substituée par addition d'eau pour former les produits dans lesquels est un atome d'hydrogène.

Le deuxième groupe protecteur est l'ester de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle. On le prépare de façon classique à partir de l'acide β-β-hydroxyméthylé ou 6,6-disubs-25 titué désiré, d'après le mode opératoire du brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 2 033 493, qui consiste à faire réagir l'acide pénicillanique mentionné ci-dessus, sous la forme d'un sel de triéthylamine, avec le chloro-formiate d'éthyle en faisant réagir ensuite l'anhydride mixte 30 résultant avec l'alcool 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxy-benzylique. Après la réaction du corps réactionnel de départ avec un réactif d'halogénation ou un monohydrure organique d'étain par le procédé de l'invention, le groupe protecteur est éliminé par hydrolyse aqueuse à un pH de 8,0.

35 Le troisième type de groupes protecteurs qui con viennent au procédé de la présente invention comprend les groupes dans lesquels R^g est un radical -C^Y dont le paramètre Y a la définition donnée ci-dessus. Ces esters d'acide , * 20.

. pénicillanique β-β-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué sont préparés par alkylation du sel de triéthylamine d'acide pénicillanique correspondant avec l'halogénure convenablement choisi, en suivant le mode opératoire décrit dans "Acta.

5 Chem. Scand.", 2J, 2210 (1967). Après la réaction du corps réactionnel mentionné ci-dessus avec un réactif d'halogénation ou un mono-hydrure organique d'étain, le groupe protecteur est éliminé de préférence avec le thiophénate de potassium.

10 Le quatrième type de groupe protecteur dans cette série, où est un radical -N=CHRçj dont la variable R^ a la définition donnée ci-dessus, est incorporé à l'acide pénicillanique 6-fî-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué, par le mode opératoire enseigné dans "J. Chem. Soc.", 1917 (1971c), qui 15 consiste à faire réagir l'anhydride mixte, formé à partir de l'acide pénicillanique 6-B-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué désiré et de chloroformiate d'éthyle, avec l'oxime aldéhy-dique correspondant. Après la réaction des composés 6-(3-hydroxyméthylés avec l'agent d'halogénation ou les composés 20 disubstitués en position 6 avec l'hydrure d'étain dans le procédé de l'invention, le groupe protecteur est éliminé de l'acide pénicillanique 6-6-substitué par traitement avec le thiophénate de potassium.

Le cinquième type de groupe protecteur est un 25 ester dérivé d'esters d'acide acétylacétique. Des procédés d'introduction de ce type de groupe protecteur sur une fonction carboxy de pénicilline sont décrits par Ishimaru et collaborateurs dans "Chemistry Letters", 1313 et 1317 (1977) et consistent à traiter le sel de sodium d'un acide pénicil-30 lanique 6-B-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué avec un a-halogénacétylacétate d'alkyle convenablement choisi. Après la réaction de ce produit avec un réactif d'halogénation ou un mono-hydrure organique d'étain, le groupe protecteur est éliminé du dérivé 6-6-pénicillanique par traitement avec une 35 solution aqueuse de nitrite de sodium.

Le sixième type de groupe protecteur, lorsque R1g est un radical -CR^RgRg, peut être préparé par divers procédés dont on trouvera des détails dans la littérature 21.

, chimique. La synthèse préférée consiste à partir d'esters connus d'acide 6-3-aminopénicillanique, puis à remplacer le groupe 6-amino par le groupe 6-diazo comme enseigné, par exemple, par Cama et collaborateurs dans "J. Am. Chem. Soc.”, 5 94, 1408 ( 1972) et par Harrison et collaborateurs dans "J.

Chem. Soc." (Perkin I), 1772 (1976). Après la réaction de l'acide pénicillanique disubstitué en position 6, portant sur le groupe 3-carboxy un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, avec un mono-hydrure 10 organique d'étain, on élimine le groupe protecteur. Lorsqu'au moins deux des substituants R 7, Rg et Rg sont des radicaux phényle ou si Rg est un radical 4-méthoxyphényle ou si R7, Rg et Rg représentent chacun un radical méthyle, le groupe protecteur peut être éliminé par traitement à l'acide tri-15 fluoracétique. Ce procédé d'élimination est compatible avec tous les substituants possibles en position 6-3. Lorsque R7 ou Rg est un radical méthyle ou lorsque R7 et Rg sont des atomes d'hydrogène, alors que Rg est un radical phényle, ces groupes protecteurs peuvent être éliminés par traitement avec 20 l'iodure de triméthylsilyle comme enseigné par Jung et collaborateurs dans "J. Am. Chem. Soc.", 99, 968 (1977) ; à titre de variante, ces groupes peuvent être éliminés par hydrogéno-lyse à condition que le substituant 6-3 ne soit pas un atome d'halogène ni un groupe alkylthio.

25 La préparation des 6-8-hydroxyméthylpénicil- lanates désirés peut être effectuée par réaction de l'acide 6-3-hydroxyméthylpénicillanique correspondant sous la forme d'un anhydride activé, avec l'alcool HOR7RgRg convenablement choisi ou par alkylation d'un sel de l'acide avec l'halogé-30 nure de R7RgRgC. Après le traitement du 6-8-hydroxyméthyl-pénicillanate avec le réactif d'halogénation correspondant, le groupe protecteur est éliminé comme indiqué ci-dessus.

Le septième type de groupe protecteur est un ester de triméthylsilyle ou de diméthyltertiobutylsilyle qui 35 est produit in situ par réaction d'un sel de triéthylamine d'un acide pénicillanique disubstitué en position 6 et d'un chlorure de silyle convenablement choisi, conformément au mode opératoire enseigné dans "Ann." 673, 166 (1964). Après 22.

, la réaction avec le mono-hydrure organique d'étain de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué protégé, le groupe protecteur est éliminé par hydrolyse aqueuse.

Le huitième groupe protecteur qui entre dans le 5 cadre de la présente invention et qui a été défini ci-dessus est celui dans lequel R·^ est un groupe -SuR-igR-j^R-jg dans lequel R1g, R17 et R-|8 ont les définitions déjà données. Le groupe contenant, de l'étain protégeant la fonction ester est formé par addition d'une quantité molaire d'oxyde de bis-10 (étain) à 2 moles de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué libre comme décrit dans "Chem. Ind." 1025 (1976). Lorsque l'opération est terminée, le 'groupe protecteur est éliminé par hydrolyse acide.

Un groupe protecteur de la fonction carboxy de la 15 pénicilline qui est particulièrement utile dans la synthèse des composés de formule (II) dans laquelle R^5 est le radical alkylthio en question, n est égal à 0 ou 1 et R^3 est un atome d'hydrogène, est le groupe trichloréthyle. Ce groupe est introduit sur le groupe carboxy de l'acide pénicillanique 6,6-20 disubstitué convenablement choisi, par le mode opératoire enseigné dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 1 937 962. La transformation de l'ester tri-chloréthylique d'acide pénicillanique d'acide disubstitué en un ester ou sulfoxyde trichloréthylique d'acide 6-halogéno-25 6-alkylthiopénicillanique d'après le mode opératoire décrit dans ce qui précède, suivie d'un traitement avec un mono-hydrure organique d'étain, permet d'obtenir un ester ou sulfoxyde trichloréthylique d'acide 6-B-alkylthiopénicil-lanique. L'élimination du groupe trichloréthylique protec-30 teur pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle r13 est un atome d'hydrogène, s'obtient par traitement avec du zinc en poudre dans une solution tamponnée.

Comme l'appréciera l'homme de l'art, il existe de nombreux autres groupes non mentionnés pour la protection de 35 la fonction carboxy de la pénicilline, qui sont applicables à la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la préparation de composés de la formule donnée ci-dessus, dans laquelle est un atome d'hydrogène. Le concept de l'utili- 23.

sation de ces groupes protecteurs pour le procédé de la présente invention, bien que non illustré de façon exhaustive, est considéré comme entrant dans le cadre général de la présente invention. L'acide pénicillanique à substitution 6-5 ß portant des groupes classiques protégeant la fonction carboxy de la pénicilline sont des composés intermédiaires intéressants à utiliser pour obtenir les acides libres correspondants.

Lorsque R^3 est un résidu formant un ester aisé-10 ment hydrolysable in vivo dans un composé de formule (IX), il s'agit d'un groupe qui est dérivé d'un alcool de formule R-13" OH, de sorte que le radical COOR^ dans un tel composé de formule (II) représente un groupement ester. En outre, R-|3 est de nature telle que le groupement COOR^3 soit aisément 15 clivé in vivo en libérant un groupe carboxy (COOH) libre.

Cela signifie que R13 est un groupe du type qui, lorsqu'un composé de formule (il), dans laquelle R^3 est un résidu formant un ester aisément hydrolysé in vivo, est exposé au sang ou à un tissu d'un mammifère, le composé de formule (II) dans 20 laquelle R^3 est un atome d'hydrogène est aisément produit. Les groupes R13 sont connus dans le domaine des pénicillines. Dans la plupart des cas, ils améliorent les caractéristiques d'absorption du composé de pénicilline. En outre, R^3 doit être de nature telle qu'il communique des propriétés accep-25 tables du point de vue pharmaceutique à un composé de formule (II) et qu'il libère des fragments acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'il est clivé in vivo.

Comme indiqué ci-dessus, les groupes R^3 sont connus et sont aisément identifiés par l'homme de l'art dans 30 le domaine des pénicillines, comme enseigné dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 2 517 316. Des exemples représentatifs de groupes R^3 sont les groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, gamma-butyrolactone-4-yle, alcanoyloxy-alkyle et alkoxycarbonyloxy-alkyle. Toutefois, 35 des groupes R13 appréciés sont des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, des groupes 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, des 24.

. groupes alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, des groupes 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy) -éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-5 phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le groupe gamma-butyrolactone-4-yle.

Des composés de formule (II) dans laquelle est un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo peuvent être préparés directement à partir du composé de for-10 mule (II) , dans laquelle est un atome d'hydrogène, par estérification. Le procédé particulier que l'on choisit dépend naturellement de la structure précise du résidu formant l'ester, mais un procédé convenable est aisément choisi par l'homme de l'art. Lorsque est choisi entre les 15 groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, gamma-butyro- lactone-4-yle, alcanoyloxy-alkyle et alkoxycarbonyloxy-alkyle, on peut les préparer par alkylation du composé de formule (II), dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-20 crotonolactonyle, un halogénure de gamma-butyrolactone-4- yle, un halogénure d'alcanoyloxy-alkyle ou un halogénure d'alkoxycarbonyloxy-alkyle. Le terme "halogénure" désigne un dérivé du chlore, du brome ou de l'iode. On conduit avantageusement la réaction en dissolvant un sel du composé de 25 formule (II), dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire convenable tel que le N,N-diméthylformamide, puis en ajoutant environ 1 équivalent molaire de l'halogénure. Lorsque la réaction est achevée pour l'essentiel, on isole le produit par des techniques classi-30 ques. Souvent, il suffit simplement de diluer le milieu réactionnel avec un excès d'eau, puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau et de le recueillir ensuite par évaporation du solvant. Des sels du composant de départ qui sont couramment utilisés sont les sels de métaux 35 alcalins tels que les sels de sodium et de potassium et les sels d'amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la Ν,Ν-diméthylaniline et la N-méthyl-morpholine. On conduit la réaction à une température comprise 25.

dans la plage d'environ 0 à 1Û0°C, habituellement à environ 25°C. Le temps nécessaire à l’accomplissement de la réaction varie avec divers facteurs tels que la concentration des corps réactionnels et la réactivité des réactifs. Ainsi, 5 lorsqu’on considère le composé halogéné, l’iodure réagit plus rapidement que le bromure, qui à son tour réagit plus rapidement que le chlorure. En fait, il est parfois avantageux, lorsqu'on utilise un composé chloré, d'ajouter jusqu'à 1 équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin. Cela a 10 pour effet d'accélérer la réaction. Si l'on considère tous les facteurs indiqués ci-dessus, on utilise ordinairement des durées de réaction de 1 à 24 heures environ.

A titre de variante, des composés de la présente invention, de formule (II) dans laquelle est un résidu 15 formant un ester aisément hydrolysable in vivo, peuvent être préparés à partir de composés de formule (I) dans laquelle R-jg est choisi entre les groupes indiqués formant un ester, par le procédé de la présente invention.

Les corps réactionnels de départ de formule (I) 20 dans laquelle est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, choisi entre les groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, gamma-butyrolactone-4-yle, alcanoyloxy-alkyle et alkoxycarbonyloxy-alkyle, peuvent être préparés par alkylation du composé de formule (I) dans laquelle R.^, X 25 et n ont les définitions données et R19 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure de phtalidyle, un halogénure de crotonolactonyle, un halogénure de gamma-butyrolactone-4-yle, un halogénure d'alcanoyloxy-alkyle ou un halogénure d'alkoxycarbonyloxy-alkyle. On conduit la réaction en dis-30 solvant un sel du composé de formule (I), dans laquelle R19 est un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire convenable tel que le Ν,Ν-diméthylformamide, puis en ajoutant environ 1 équivalent molaire de 1'halogénure. Lorsque la réaction est sensiblement achevée, on isole le produit par 35 des opérations classiques. Il est souvent suffisant de diluer simplement le milieu réactionnel avec un excès d'eau, puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau et de le recueillir ensuite par évaporation du 26.

solvant. Des sels de la matière de départ que l'on utilise couramment sont des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium et des sels d'amines tertiaires tels que les sels de triéthylamine, de N-éthylpipéridine, de 5 Ν,Ν-diméthylaniline et de N-méthylmorpholine. On conduit la réaction à une température comprise dans la plage d'environ 0 à 10Û°C, habituellement à environ 25°C. La durée nécessaire à l'accomplissement de la réaction varie en fonction de divers facteurs tels que la concentration des corps réactionnels et 10 la réactivité des réactifs. Ainsi, lorsqu'on considère 1'halogénure, l'iodure réagit plus vite que le bromure qui réagit à son tour plus vite que le chlorure. En fait, il est parfois avantageux, lorsqu'on utilise un composé chloré, d'ajouter jusqu'à 1 équivalent molaire d'un iodure de métal 15 alcalin. Cela a pour effet d'accélérer la réaction. Si l'on considère tous les facteurs indiqués ci-dessus, on utilise ordinairement des durées de réaction d'environ 1 à environ 24 heures.

Un autre procédé de préparation des composants de 20 départ du procédé de l'invention, de formule (I), dans laquelle R-jg représente le résidu formant un ester en question, consiste à conduire la diazotation de l'ester d'acide 6-3-aminopénicillanique convenablement choisi et à faire réagir l'ester d'acide diazopénicillanique résultant 25 pour obtenir l'ester d'acide pénicillanique 6,6-disubstitué désiré, comme décrit dans ce qui suit.

Des composés de formule (I) dans laquelle g, X et n ont les définitions données et est le radical alkyl-thio en question sont très commodément préparés à partir de 30 l'ester d'acide 6,6-dihalogénopénicillanique correspondant, de préférence l'ester d'acide 6,6-dibromopénicillanique. Cet ester d'acide 6,6-dihalogénopénicillanique est transformé en un 6-bromo-6-dérivé de Grignard par réaction du composé 6,6-dihalogéné avec environ une quantité équimolaire de chlorure 35 de tertiobutylmagnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre, à -75°C. Le composé de Grignard intermédiaire est ensuite amené à réagir, sans isolement, avec un alkylthiosulfonate de méthyle pour former, par hydrolyse et purification, l'ester , · 27.

d'acide 6-halogéno-6-alkylthiopénicillanique désiré de formule (I) , dans laquelle X et n ont les définitions données, R^5 est un groupe alkylthio et R-jg est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe 5 protecteur.

Des composés de la présente invention de formule (II) dans laquelle a la définition donnée ci-dessus, à l'exception d'un radical alkylthio, R^ a la définition donnée et n est un nombre entier égal à 1 ou 2, peuvent être 10 préparés par oxydation directe de composés de formule (II) dans laquelle R15 a la définition donnée, à l'exception d'un radical alkylthio, R^ a la définition donnée et n est égal à 0.

Lorsqu'un composé de formule (II) défini ci-15 dessus, dans laquelle n est égal à 0, est oxydé en le composé correspondant de formule (II) dans laquelle n est égal à 2 en utilisant un permanganate de métal, la réaction est habituellement conduite par traitement du composé de formule (II) avec 1,0 à environ 5 équivalents molaires du permanganate et, 20 de préférence, environ 2 équivalents molaires du permanganate, dans un solvant convenablement choisi. Un solvant convenable est un solvant qui n'interfère pas avec les matières de départ ou avec le produit ; on utilise ordinairement l'eau. Le cas échéant, un co-solvant qui est miscible à l'eau 25 mais qui n'interfère pas avec le permanganate, tel que le tétrahydrofuranne, peut être ajouté. La réaction est normalement conduite à une température choisie dans la plage d'environ -20 à environ 50°C et, de préférence à environ 0°C. A environ 0°C, la réaction est normalement à peu près terminée 30 en une courte période, par exemple en 1 heure. Bien que la réaction puisse être conduite dans des conditions neutres, basiques ou acides, il est préférable d'opérer dans des conditions sensiblement neutres afin d'éviter la décomposition du noyau de B-lactame du composé de formule (II). Il 35 est en effet souvent avantageux de tamponner le pH du milieu réactionnel au voisinage de la neutralité. Le produit est recueilli par des opérations classiques. Tout excès de permanganate est habituellement décomposé au moyen de bisul- , 28.

fite de sodium, et le produit est isolé par l'opération habituelle d'extraction au solvant, précédée d'une acidification de la phase aqueuse.

Lorsqu'un composé de formule (II) , comme défini 5 ci-dessus, dans laquelle n est égal à 0, est oxydé en le composé correspondant de formule (II) dans laquelle n est égal à 2, au moyen d'un peroxy-acide organique tel que l'acide peroxycarboxylique, la réaction est habituellement conduite par traitement du composé de formule (II) avec envi-10 ron 2 à environ 4 équivalents molaires et, de préférence, environ 2,2 équivalents molaires de l'oxydant dans un solvant organique inerte. Des exemples de solvants comprennent des hydrocarbures chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme et le 1,2-dichloréthane ; et des éthers tels que 15 l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxy-éthane. La réaction est normalement conduite à une température de -20 à environ 50°C, et de préférence à environ 0°C. A une température d'environ 25°C, on utilise ordinairement des durées de réaction d'environ 2 à environ 16 heures. 20 Le produit est normalement isolé par élimination du solvant par évaporation sous vide. Le produit peut être purifié par des opérations classiques, bien connues dans la pratique.

Des composés de formule (II) dans laquelle R15 a la définition donnée, à l'exception du radical alkylthio, 25 est un atome d'hydrogène et n est égal à 1, peuvent aussi être préparés par élimination du groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, comme défini par Rlg dans les composés de formule (I). Il suffit que ce groupe protecteur soit : , 30 (i) stable pendant l'oxydation des composés de formule (I) dans laquelle R-|g est le groupe protecteur en question et R15 et X ont les définitions données j (ii) éliminable des composés de formule (II) dans des 35 conditions dans lesquelles le ß-lactame reste sensiblement intact ; et (iii) éliminable de composés de formule (II) dans des conditions dans lesquelles une épimérisation du 29.

, substituant en position 3 est sensiblement évi tée.

Des composés de formule (II) dans laquelle a la définition donnée, à l’exception d'un radical alkylthio, 5 est un atome d'hydrogène et n est égal à 2, ne peuvent pratiquement pas être préparés par élimination du groupe protégeant la fonction carboxy de l'acide pénicillanique comme défini par R19· Ces composés, à l'exception de ceux dans lesquels R15 est un radical alkylthio, sont préparés de la 10 meilleure façon par oxydation directe de leurs congénères, dans lesquels R13 est un atome d'hydrogène.

De même, l'oxydation des composés définis ci-dessus, dans la formule desquels n est égal à 0, en composés correspondants dans la formule desquels n est égal à 1, peut 15 être effectuée exactement de la manière indiquée ci-dessus, excepté qu'on utilise une quantité d'oxydant réduite de moitié. Au sens du présent mémoire, les sulfoxydes peuvent être les épimères a et 3 et leurs mélanges.

Les composés de formule (II) dans laquelle a 20 la définition donnée, n est un nombre entier égal à 1 ou 2 et R^5 est un radical alkylthio ne peuvent pas être formés dans la pratique par oxydation directe de composés de formule (II) dans laquelle R13 a la définition donnée, n est égal à 0 et R^ est un radical alkylthio. Souvent, ces oxydations condui-25 sent à l'obtention de mélanges de produits qui comprennent ceux qui sont oxydés sur la portion alkylthio et nécessitent de séparer et de purifier avec soin le produit désiré. Pour la préparation de ces produits, il est préférable d'opérer par oxydation initiale, dans les conditions déjà définies, de 30 l'acide 6,6-dihalogénopénicillanique et de ses dérivés pour produire les sulfones ou sulfoxydes ou esters de l'acide 6,6-dihalogénopénicillanique correspondant. La transformation des sulfones et sulfoxydes résultants en le réactif 6-halogéno-6-Grignard correspondant est effectuée par le 35 procédé déjà décrit, comme l'est également la transformation dudit réactif de Grignard en la sulfone ou le sulfoxyde et leurs dérivés de l'acide 6-halogéno-6-alkylthiopénicil-lanique convenablement choisi. La réaction subséquente de ces 30.

produits avec un mono-hydrure organique d'étain, par le procédé de l'invention décrit ci-dessus, donne les produits utiles de la présente invention.

De la même manière, les composés de formule : 5 F 3 (0)n s CS3 R m-; 3 10 ο IV C02R13 (dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus, est un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo et R est un groupe fluorométhyle, chlorométhyle ou bromométhyle), 15 sont très commodément préparés par traitement du 6-ß-hydroxyméthylpénicillanate convenablement choisi avec le réactif d'halogénation désiré, comme décrit dans ce qui précède. Ce 6-3-hydroxyméthylpénicillanate est obtenu, quant à lui, par alkylation de l'acide 6-|3-hydroxyméthylpénicil-20 lanique correspondant, de son sulfoxyde ou de sa sulfone, d'une manière déjà décrite ci-dessus.

Comme indiqué dans ce qui précède, les composés de formule (IV) dans laquelle R13 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo sont convertis in vivo en 25 composés dans la formule desquels R13 est un atome d'hydrogène d'après le schéma suivant : ! ? ( 0 ) n ,.>CH3 . : r - S — ' . . *"1—r 30 *5 s I_N_ τγ ‘l ' i 1 o v co2r13

S13 H

dans lequel R et n ont les définitions déjà données.

Les composés de formule (II) et (V) dans lesquelles R.J2 est un atome d'hydrogène sont acides et peuvent 35 31.

. former des sels avec des agents basiques. Ces sels entrent dans le cadre de la présente invention. Ils peuvent être préparés par des techniques classiques/ par exemple par mise en contact des composants acide et basique habituellement dans 5 un rapport molaire de 1:1, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, selon ce qui convient. On les recueille ensuite par filtration, par précipitation avec un non-solvant, suivie d'une filtration, par évaporation du solvant ou, dans le cas de solutions aqueuses, par 10 lyophilisation. Des agents basiques qui sont utilisés avantageusement dans la formation des sels appartiennent aux types organiques et inorganiques et comprennent l'ammoniac, des amines organiques, des hydroxydes, carbonates, bicarbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalins ainsi que des 15 hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux. Des exemples représentatifs de ces bases comprennent des amines primaires telles que la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzyl-amine et l'octylamine ; des amines secondaires telles que la 20 diéthylamine, la morpholine, la pyrrolidine et la pipéri-dine ? des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diazo-bicyclo-[4.3.0J-non-5-ène ; des hydroxydes tels que 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde 25 d'ammonium et 1'hydroxyde de baryum ; des alcoolates tels que l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium ; des hydrures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; des bicarbonates tels que le bicar-30 bonate de sodium et le bicarbonate de potassium j et des sels de métaux alcalins d'acides gras à longue chaîne tels que le 2-éthylhexanoate de sodium.

Des sels appréciés des composés de formules (II) et (V) dans lesquelles R13 est un atome d'hydrogène, sont les 35 sels de sodium, de potassium et de triéthylamine.

Comme indiqué ci-dessus, les composés de formules (II) et (V) dans lesquelles R^3 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydroly- 32.

, sable in vivo, sont de puissants inhibiteurs de ß-lactamases microbiennes et ils renforcent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type ß-lactame (pénicillines et céphalosporines) contre de nombreux microorganismes, notamment ceux 5 qui produisent une ß-lactamase. La manière dont les composés en question de formules (II) et (V) accroissent l'efficacité d'un antibiotique du type ß-lactame peut être appréciée d'après des expériences dans lesquelles la concentration inhibitrice minimale d'un antibiotique donné seul et d'un 10 composé de formule (II) ou (V) seul, est mesurée. Ces concentrations inhibitrices minimales sont ensuite comparées avec les concentrations inhibitrices minimales obtenues pour une association de l'antibiotique donné et du composé de formule (II) ou de formule (V). Lorsque le pouvoir antibactérien du 15 mélange est nettement supérieur à ce que l'on pourrait prévoir d'après les pouvoirs des composés individuels, on considère qu'il y a une exaltation de l'activité. Les valeurs de concentration inhibitrice minimale des mélanges ont été mesurées d'après la méthode décrite par Barry et Sabath dans 20 "Manual of Clinical Microbiology", édité par Lenette,

Spaulding et Truant, seconde édition, 1974, American Society for Microbiology.

Les composés de formules (II) , (IV) et (V) dans lesquelles R^3 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant 25 un ester aisément hydrolysable in vivo exaltent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type ß-lactame in vivo. Cela signifie qu'ils réduisent la quantité d'antibiotique qui est nécessaire pour protéger les souris contre un inoculum autrement léthal de certaines bactéries élaborant une ß-30 lactamase.

L'aptitude des composés de formules (II), (IV) ou (V) , dans lesquelles R^3 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo, à exalter l'efficacité d'un antibiotique du type ß-lactame 35 contre des bactéries produisant une ß-lactamase, les rend intéressants à utiliser par co-administration avec des antibiotiques du type ß-lactame dans le traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, notamment chez l'homme.

33.

. Dans le traitement d’une infection bactérienne, le composé de formule (II) , (IV) ou (V) peut être mélangé avec l’antibiotique du type ß-lactame et les deux agents peuvent ainsi être administrés simultanément. A titre de variante, le 5 composé en question, de formule (II), (IV) ou (V), peut être administré comme agent individuel au cours d'un traitement avec un antibiotique du type ß-lactame. Dans quelques cas, il est avantageux d’administrer d'abord au patient le composé de formule (II), (IV) ou (V), avant d'entreprendre le traitement 10 avec un antibiotique du type ß-lactame.

Lorsqu'on utilise des composés de formule (II), (IV) ou (V) dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un ester de ces composés aisément hydrolysable in vivo pour exalter l'efficacité d'un antibiotique du type ß-lactame, on 15 les administre de préférence en formulation avec des véhicules ou diluants pharmaceutiques classiques. Une composition pharmaceutique comprenant un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type ß-lactame et un composé de formule (II), (IV) ou (V) dans 20 laquelle est un atome d'hydrogène ou un ester aisément hydrolysable renferme normalement environ 5 à environ 80 % en poids du support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.

Lorsqu'on utilise les composés de formule (II) , 25 (IV) ou (V) dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un ester aisément hydrolysable in vivo en association avec un autre antibiotique du type ß-lactame, ces composés peuvent être administrés oralement ou par voie parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéri-30 tonéale. Bien que le médecin traitant établisse finalement la dose à utiliser chez un patient humain, le rapport des doses quotidiennes des composés de formules (II), (IV) ou (V) et de l'antibiotique du type ß-lactame se situe normalement dans la plage d'environ 1:3 à 3:1. En outre, lorsqu'on utilise les 35 composés de formule (II), (IV) ou (V) en association avec un autre antibiotique du type ß-lactame, la dose orale quotidienne de chaque composant se situe normalement dans la plage d'environ 10 à environ 200 mg/kg de poids corporel, et la 34.

. dose parentérale quotidienne de chaque composant se situe normalement entre environ 10 et environ 400 mg/kg de poids corporel. Toutefois, ces chiffres ne sont qu'une indication et il peut être nécessaire, dans certains cas, d'utiliser des 5 doses s'écartant de ces limites.

Des exemples représentatifs d'antibiotiques du type ß-lactame avec lesquels les composés de formules (II) , (IV) ou (V) et leurs esters aisément hydrolysables in vivo peuvent être co-administrés sont les suivants : 10 - acide 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(2-phénoxy-acétamido)-pénicillanique, - acide 6-(2-phénylpropionamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]-acétamido)- 15 pénicillanique, acide 6-(D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)-acétamido)-pénicillanique, acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)-pénicillanique, acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-pénicillanique, 20 - acide 6-(2-carboxy-2-(3-thiénylJ-acétamido)-pénicil lanique, acide 6-(D-2-(4-éthylpipérazine-2,3-dione-1-carboxamido)- 2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-(4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxamido}- 25 2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-[imidazolidine-2-one-1-carboxamidoJ-2- phénylacétamido)-pénicillanique, 30 - acide 6-(D-2-(.3-méthylsul£onylimidazolidine-2-one-1- carboxamido J-2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-((hexahydro-1H-azépin-1-ylj-méthylène-amino)- pénicillanique, 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, 35 - 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]-acétamido)-pénicillanate d ' acétoxyméthyle, 35.

. - 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxy- méthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 5 - 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl)-acétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy) -éthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de Ι- ΙΟ (éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphénylJ-acétamido)-pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-(D-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3-phtalidyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3- 15 phtalidyle, 6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétamido)-pénicillanate de 3-phtalidyle, - acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicil lanique, 20 - acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicil- lanique, - acide 6-(2-(5-indanyloxycarbonyl)-2-phénylacétamido)- pénicillanique, acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-(3-thiényl)-acétamido)- 25 pénicillanique, - acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-(3-thiényl)-acétamido)- pénicillanique, acide 6-(2-(5-indanyloxycarbonyl)-2-(3-thiényl)- acétamido)-pénicillanique, 30 - acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-1-imidazolidinyl)- pénicillanique, - acide 7-(2-(2-thiényl]-acétamido)-céphalosporanique, acide 7-(2-(1-tétrazolyl]-acétamido)-3-(2-(5-méthyl- 1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalo- 35 sporanique, - acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(5-[1-méthyl- tétrazolyl)-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, - acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-désacétoxycéphalo- sporanique.

36.

t - acide 7-a-méthoxy-7-(2-(2-thiényl)-acétamido)-3- carbamoyloxyméthyl-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, - acide 7-(2-cyanacétamido)-céphalosporanique, acide 7-(D-2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-(5-[1-méthyl-5 tétrazolyl]-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido)-dés- acétoxycéphalosporanique, - acide 7-(2-[4-pyridylthioJ-acétamido)-céphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)-acétamido)- 10 céphalosporanique, - acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-céphalosporanique, - acide 7-(D- (-)-a- (4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxa- mido) -a- (4-hydroxyphényl) -acétamido )-3-(( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, 15 - acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-chloro-3-céphem- 4-carboxylique, - acide 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino)-acét amido )-céphalosporanique, (6R,7R-3-carbamoyloxyméthyl-7-(2Z)-2-méthoxy-imino-(fur-2-20 yl)-acétamido-céph-3-em-4-carboxylate) acide 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-acétamido)-3-(((1-2- diméthylamino-éthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ-thio)-méthyl)-céph- 3-em-4-carboxylique, et un sel acceptable du point de vue pharmaceutique corres-25 pondant.

Comme l'appréciera l'homme de l'art, certains des composés du type ß-lactame ci-dessus sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou par voie parentérale, tandis que d'autres ne sont efficaces que lorsqu'ils 30 sont administrés par voie parentérale. Lorsque des composés de formules (II) , (IV) ou (V) dans lesquelles R-jg est un atome d'hydrogène ou un ester de ces composés aisément hydro-lysable in vivo doivent être utilisés simultanément (c'est-à-dire par co-administration) avec un antibiotique du type ß-35 lactame qui n'est efficace que par administration parentérale, une formulation combinée qui convient à l'usage parentéral s'impose. Lorsque les composés de formules (II), (IV) ou (V) dans lesquelles R-,3 est un atome d'hydrogène ou un ester de ces composés doivent être utilisés en même temps 37.

(co-administrés) qu'un antibiotique du type ß-lactame qui est efficace par voie orale ou parentérale, des associations qui conviennent à l'administration orale ou à l'administration parentérale peuvent être préparées. En outre, il est possible 5 d'administrer des préparations des composés de formules (II), (IV) ou (V) par voie orale tout en administrant un autre antibiotique du type 3-lactame par voie parentérale ; il est également possible d'administrer des préparations des composés de formules (II), (IV) ou (V) par voie parentérale tout 10 en administrant oralement l'autre antibiotique du type ß-lactame.

Les exemples suivants ne sont donnés qu'à des fins d'illustration. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz sur des solutions 15 dans le deutérochloroforme (CDC13), le perdeutérodiméthyl-sulfoxyde (DMSO-dg) ou l'oxyde de deutérium (I^CO , sauf spécification contraire, et les positions des pics ont été exprimées en parties par million par rapport au tétraméthyl-silane ou au 2,2-diméthyl-2-silapentane-5-sulfonate de 20 sodium utilisés comme étalon de référence. Les abréviations suivantes pour les formes des pics ont été utilisées : s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; m, multiplet.

EXEMPLE 1 25 Acide 6-g-chloropéniçillanigue

Un échantillon de 2,95 g de sel de sodium d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique est converti en l'acide libre, puis l'acide libre est dissous dans 125 ml de benzène sous atmosphère d'azote. On ajoute à la solution 1,08 ml de tri-30 éthylamine et on refroidit le mélange à 0-5°C. On ajoute ensuite au mélange refroidi 0,977 ml de chlorure de tri-méthylsilyle et on agite le mélange réactionnel à 0-5°C pendant 5 minutes, à 25°C pendant 60 minutes et à 50°C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 35 25°C et on sépare le chlorhydrate de triéthylamine par fil tration. On chauffe le filtrat au reflux et on ajoute 15 mg 38.

d'azobisisobutyronitrile et 2,02 ml d'hydrure de tri-n-butylétain. On irradie le mélange au reflux avec de la lumière ultraviolette pendant 5 minutes. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on dissout le résidu 5 dans un mélange à 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau. On ajuste le pH à 7,0 et on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation sous vide. La phase aqueuse est lavée à l'éther, puis additionnée d'un volume égal d'acétate d'éthyle. Le pH est ajusté à 1,8 et la phase d'acétate d'éthyle est séparée.

10 La phase aqueuse est extraite avec une quantité additionnelle d'acétate d'éthyle, puis les solutions dans l'acétate d'éthyle, après avoir été rassemblées, sont déshydratées et évaporées sous vide. On obtient ainsi 980 mg d'acide 6-8-chloropénicillanique.

15 Le produit ci-dessus est dissous dans du tétra hydrofuranne et la solution est additionnée d'un volume égal d'eau. Le pH est ajusté à 6,8 et le tétrahydrofuranne est chassé par évaporation sous vide. La phase aqueuse restante est lyophilisée en donnant 850 mg de sel de sodium de l'acide 20 6-8-chloropénicillanique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) présente des absorptions à 5,70 (d, 1H, J= 4Hz), 5,50 (d, 1H, J=4Hz), 4,36 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) et 1,53 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 2 25 Acide 6-8-iodopénicillanique

On prépare le composé indiqué dans le titre par réduction de l'acide 6,6-di-iodopénicillanique, en utilisant l'hydrure de tri-n-butylétain conformément au mode opératoire de l'exemple 1.

30 EXEMPLE 3

Acide 6-8-fluoropénicillanique Ester benzylique d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique

On ajoute 1,8 g d'ester benzylique d'acide 6-diazopénicillanique dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml 35 d'éther diéthylique à une solution de 7,7 ml de fluorure d'hydrogène et de pyridine et de 1,11 g de N-bromosuccinimide dans 10 ml d'éther de diéthyle, refroidie à -20°C. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à -10°C, puis on le 39.

, verse dans de l'eau glacée. On sépare la phase organique et on extrait ensuite la phase aqueuse avec trois fois 20 ml d'éther de diéthyle. On rassemble la phase organique et les liqueurs de lavage et on les lave successivement avec une 5 solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient 1,6 g d'ester benzylique d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique brut.

On purifie le produit intermédiaire par chroma-10 tographie sur 100 g de gel de silice, en utilisant le chloroforme comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml chacune, le produit désiré étant contenu dans les fractions 30-45. Par élimination du chloroforme, on obtient 0,51 g du produit intermédiaire pur.

15 Ester benzylique d'acide 6-8-fluoropénicillanique

On ajoute 5 mg d'azobisisobutyronitrile, puis 0,208 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution de 310 mg d'ester benzylique d'acide 6-bromo-6-fluoropénicil-lanique dans 15 ml de benzène anhydre, maintenu sous atmos- 20 phère d'azote. On irradie le mélange à la lumière ultra violette pendant 40 minutes en refroidissant extérieurement pour maintenir la température à environ 25°C. Par élimination du solvant, on obtient 500 mg du produit brut que l'on dissout dans 25 ml d'acétate d'éthyle auquel on ajoute 25 ml 25 d'eau et on ajuste le pH à 1,8. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé intermédiaire désiré, après chromatographie sur du gel de silice.

Acide 6-8-fluoropénicillanique 30 Dans un ballon sec protégé de l'humidité et de l'air, on ajoute 3,1 g d'ester benzylique d'acide 6-ß-fluoro-pénicillanique dans 40 ml de tétrachlorure de carbone anhydre. On ajoute 2,2 g d'iodure de triméthylsilyle et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la tempé-35 rature ambiante pendant 1,5 heure. On ajoute au mélange réactionnel 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la phase aqueuse. La phase aqueuse séparée est lavée avec de l'éther diéthylique et additionnée d'un volume 40.

, égal d'acétate d'éthyle. Le pH est ajusté à 1,8 et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est encore extraite avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle er les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées et déshy-5 dratées sur du sulfate de sodium. En chassant le solvant sous vide, on obtient l'acide 6-8-fluoropénicillanique désiré.

EXEMPLE 4

Acide 6-B-méthoxypénicillanique Ester benzylique d'acide 6-3-méthoxypénicillanique 10 En opérant dans des conditions anhydres, on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures un mélange de 660 mg d'ester benzylique d'acide 6-bromo-6-méthoxypénicillanique ("J. Am. Chem. Soc.", 9j4, 1408 ( 1972)), 0,468 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et 5 mg d'azobis-15 isobutyronitrîle dans 25 ml de benzène. On ajoute encore 0,05 ml d'hydrure et on continue de chauffer pendant 1 heure.

On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite pour obtenir 1,05 g du produit brut indiqué dans le titre.

20 On chromatographie le produit brut sur 75 g de gel de silice en utilisant 2 litres d'hexane. Ensuite, on remplace l'éluant par du chloroforme et on poursuit la chromatographie. On rassemble les fractions 68 à 102 (10 ml chacune) et on les concentre sous vide pour obtenir 500 mg de produit. 25 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,82 (d, 1H, J=4Hz), 5,2 (s, 2H), 5,45 (d, 1H, J=4Hz) et 7,4 (s, 5H) ppm.

Acide 6-8-méthoxypénicillanique 30 On ajoute une solution de 235 mg d'ester benzy lique d'acide 6-8-méthoxypénicillanique dans ‘5 ml de métha— nol à 235 mg de palladium fixé sur du carbonate de calcium pré-hydrogéné dans 15 ml d'eau et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pres-35 sion initiale de 3,85 bars. Au bout de 4 heures, le catalyseur usé est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu du filtre est lavé au méthanol et à l'eau. Le méthanol est chassé sous vide et les phases aqueuses rassemblées sont lavées à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lyophilisée 41.

et on obtient ainsi 94 mg du produit désiré sous la forme du sel de calcium. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) présente des absorptions à 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 4,94 (d, 1H, J=4Hz) et 5,45 (d, 5 1H, J=4HZ) ppm.

EXEMPLE 5

En suivant les modes opératoires de l'exemple 4 et en partant de l'ester d'acide 6-bromo-6-alkoxypénicil-lanique convenablement choisi, on prépare les esters d'acide 10 β-β-alkoxypénicillanique suivants :

Ester benzylique d'acide 6-3-éthoxypénicil-lanique ; ester 4-nitrobenzylique d'acide 6-ß-methoxy-pénicillanique ; ester de benzhydryle d'acide 6-ß-iso-propoxypénicillanique ; ester de benzhydryle d'acide 6-ß-n-15 propoxypénicillanique ; ester de trityle d'acide 6-ß-n-butoxypénicillanique ; ester de trityle d'acide 6-ß-methoxy-pénicillanique ; ester de trityle d'acide 6-B-éthoxypénicil-lanique ; et ester 4-nitrobenzylique d'acide 6-ß-s-butoxy-pénicillanique.

20 En partant de l'ester d'acide 6-8-alkoxypénicil- lanique mentionné ci-dessus et en utilisant le procédé d'hydrogénation de l'exemple 4, on prépare les sels de calcium d’acides 6-8-alkoxypénicillaniques suivants :

Acide β-β-méthoxypénicillanique ; acide 6-ß-25 éthoxypénicillanique ? acide 6-0-isopropoxypénicillanique ; acide 6-B-n-propoxypénicillanique ; acide 6-ß-n-butoxy-pénicillanique ; acide β-β-n-butoxypénicillanique j et acide 6-3-s-butoxypénicillanique.

EXEMPLE 6 30 Acide 6-B-méthylthiopénicillanique

Ester trichloréthylique d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicil-lanique

On ajoute 5,12 ml de solution 1,95M de chlorure de tertiobutylmagnésium dans l'éther en une période de 3 à 35 4 minutes à 4,9 g d'ester trichloréthylique d'acide 6,6-di- bromopénicillanique dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi à -75°C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à -75°C pendant 20 minutes, puis on ajoute 1,26 g 42.

de méthylthiosulfonate de méthyle. On continue d’agiter à froid pendant un peu plus d'une heure, puis on ajoute 1 ml d’acide acétique. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante en une période de 5 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (50 ml/50 ml). On extrait encore la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé les extraits organiques, on les lave une fois à l'eau, puis avec une solu-10 tion saturée de saumure. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant une huile jaune.

On chromatographie l'huile résiduelle sur 500 g de gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. 15 Les fractions 94-130, de 14 ml chacune, sont rassemblées et concentrées en donnant 3,0 g de produit désiré sous la forme d'une huile de couleur jaune clair se solidifiant au repos, la substance solide fondant à 103,5-105°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorp-20 tions à 1,55 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 4,8 (s, 2H) et 5,82 (s, 1H) ppm.

Ester trichloréthylique d'acide 6-8-méthylthiopénicillanique On ajoute 0,29 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution de 500 mg d'ester trichloréthylique d'acide 6-25 bromo-6-méthylthiopénicillanique dans 50 ml de benzène dans des conditions anhydres et dans une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel résultant est chauffé au reflux pendant 6 heures. On ajoute encore 0,1 ml de l'hydrure d'étain et on continue de chauffer pendant environ 18 heures. On chasse le 30 solvant sous vide pour obtenir le produit brut.

La matière résiduelle est chromatographiée sur 100 g de gel de silice et éluée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 95/5 volume/volume. Des fractions de 12 ml chacune sont recueillies toutes les demi-35 minutes. Les fractions 33-42 sont rassemblées et concentrées en donnant 300 mg de produit. Le produit est rechromato-graphié sur 60 g de gel de silice, des fractions de 7 ml étant recueillies toutes les demi-minutes. Les fractions 25- 43.

, 34 sont rassemblées et le solvant est chassé sous pression réduite en donnant 190 mg du produit désiré, sous la forme d'une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente des absorptions (CDC13) à 1,53 (s, 3H) , 1,69 (s, 5 3H), 2,28 (s, 3H), 4,33 et 4,42 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,73 (s, 2H) et 5,48 et 5,56 (d, 1H) ppm.

; Acide 6-g-méthylthiopénicillanique

On charge 1,38 g d'ester trichloréthylique d'acide 6-8-méthylthiopénicillanique dans 28 ml de tétra-10 hydrofuranne, 5,6 g de zinc en poudre et 5,6 ml d'hydrogéno-phosphate de potassium 1M dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur et muni d'un bouchon. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes. On le filtre sur super-cel et on lave le résidu (2 fois 20 ml) avec un 15 mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 50/50 volume/volume. Les liqueurs de lavage sont rassemblées avec le filtrat et le tétrahydrofuranne est chassé sous vide. L'huile résiduelle et l'eau sont extraites avec deux fois 30 ml d'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est jeté et le pH de la phase aqueuse est 20 ajusté à 2,5, puis de l'acétate éthylique neuf est ajouté.

Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution saturée de saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant donne 620 mg du produit sous la forme d'une huile 25 claire. Le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et la solution est traitée avec 490 mg de 2-éthylhexanoate de sodium dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Le précipité qui se forme est filtré, lavé à l'éther et déshydraté en donnant 628 mg du produit désiré sous la forme de son sel de sodium.-- 30 Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente des absorptions (DMSO-Dg) à 1,43 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 4,48 et 4,55 (d, 1H) et 5,37 et 5,44 (d, 1H) ppm.

EXEMPLE 7 35 On répète le mode opératoire de l'exemple 6 en partant de l'ester trichloréthylique d'acide 6,6-dibromo-pénicillanique et du méthylthiosulfonate d'alkyle convenablement choisi pour obtenir les acides pénicillaniques suivants sous la forme de leurs sels de sodium.

44.

Acide 6-3-éthylthiopénicillanique, acide 6-ß-n-propylthiopénicillanique, acide 6-3-isopropylthiopénicil-lanique, acide δ-β-n-butylthiopénicillanique et acide 6-ß-s-butylthiopénicillanique.

5 EXEMPLE 8

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-B-méthylthiopénicillanique Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-méthylthio-pénicillanique 10 On refroidit à -75°C, dans des conditions anhydres et sous atmosphère d'azote, 4,73 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on traite la solution avec 5,12 ml de chlorure de tertiobutylmagnésium 1,95M dans 15 l'éther en une période de 3 à 4 minutes. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à -75°C pendant encore 20 minutes, puis on ajoute 1,26 g de méthylthio-sulfonate de méthyle. Après agitation à froid pendant 15 minutes, on traite le mélange réactionnel avec 1 ml 20 d'acide acétique et on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On chasse les solvants sous vide et on partage le produit brut résiduel entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont rassemblés, lavés 25 avec une solution saturée de saumure et déshydratés sur du sulfate de sodium. Le produit brut (4,6 g) est obtenu par élimination du solvant sous pression réduite.

Le produit est purifié par chromatographie sur 500 g de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en 30 chloroforme. On recueille à des intervalles de 0,6 minute des fractions de 14 ml chacune. On rassemble les fractions 126 à , 242 et on les concentre sous vide pour obtenir 2,2 g du produit pur sous la forme d'une huile jaune clair qui cristallise au repos ; point de fusion 79-81°C. Le spectre de 35 résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 1,24 (s, 9H) , 1,45 (s, 3H) , 1,68 (S, 3H) , 2,40 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,8 (s, 1H) et 5,88 (s, 2H) ppm.

45.

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-g-méthylthiopénicil-lanique

On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote et dans des conditions anhydres pendant environ 18 heures un 5 mélange réactionnel de 2,2 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique et de 2,64 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 75 ml de benzène.

On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice en utilisant 10 comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 95:5 volume/volume et on recueille des fractions de 14 ml à des intervalles de 0,6 minute. Les fractions 18-21 sont rassemblées et concentrées en donnant 1,6 g du produit. Le produit est ensuite purifié par rechromatographie sur 350 g 15 de gel de silice et on obtient ainsi 1,2 g du produit pur sous la forme d'une huile. Le spectre RMN (CDCI3) présente des absorptions à 1,2 (s, 9H) , 1,5 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,26 (S, 3H), 4,3 et 4,4 (d, 1H) , 4,4 (s, 1H) , 5,42 et 5,5 (d, 1H) et 5,61, 5,71, 5,73 et 5,83 (q, 2H) ppm.

20 EXEMPLE 9

On répète le mode opératoire de l'exemple 8 en partant de l'ester d'acide 6,6-dibromopénicillanique et du méthylthiosulfate alkylique convenable pour obtenir les congénères suivants : 25 Ester de 3-phtalidyle d'acide δ-β-méthylthio- pénicillanique ; ester de 1-(acétoxy)-éthyle d'acide 6-ß-méthylthiopénicillanique ; ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-3-éthylthiopénicillanique ; ester de 4-crotono-lactonyle d'acide 6-3-éthylthiopénicillanique ; ester de 30 gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-3-méthylthiopénicil- lanique ; ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-3-n-propylthio-pénicillanique ; ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-3-n-propylthiopénicillanique ; ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide 6-B-isopropylthiopénicillanique ; ester de 1-(iso-35 butyryloxy)-éthyle d'acide 6-3-isopropylthiopénicillanique ; ester de 1-méthyl-1-(acétoxy)-éthyle d'acide 6-3-n-butyl-thiopénicillanique ; ester de 1-méthyl-1-(hexanoyloxy)-éthyle d'acide 6-B-n-butylthiopénicillanique ; ester de 46.

méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide β-β-s-butylthiopénicil-lanique ; ester de propoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-ß-s-butylpénicillanique ; ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide β-β-méthylthiopénicillanique ; ester de 1-méthyl-1-5 (méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-B-éthylthiopénicil-lanique ; et ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyl)-éthyle d1 acide 6-6-méthylthiopénicillanique.

EXEMPLE 10

Ester de pivaloyloxyméthyle 10 d'acide 6-3-iodopénicillanigue

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique On agite en refroidissant au bain de glace un mélange de 5,94 g de nitrite de sodium dans 260 ml d'eau et de 2,63 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-ß-amino-15 pénicillanique dans 260 ml de chlorure de méthylène. On ajoute en trois portions, en 30 minutes, 1,2 g d'acide p-toluènesulfonique et on maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante. On sépare la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On 20 ajoute 1,3 g d'iode à la phase organique et on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures. On lave la solution avec du thiosulfate de sodium aqueux, on la sépare et on la concentre sous vide à un faible volume. On chromatographie le résidu sur du gel de 25 silice en utilisant comme éluant de l'éther de pétrole (Eb. 60-80°) contenant une proportion croissante d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées à sec sous vide en donnant 1,43 g de composé fondant à 136— 30 138°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 5,79 (ls, 2H), 5,71 (s, 1H) , 4,52 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) et 1,21 (s, 9H) ppm. Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-B-iodopénicillanique

On ajoute 500 mg d'hydrure de triphénylétain et 35 quelques cristaux (environ 10 mg) d'azobisisobutyronitrile à une solution de 1,29 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique dans 8 ml de benzène sous atmosphère d'azote, et on chauffe le mélange réactionnel résultant 47.

à 50°C pendant 1 heure. On ajoute encore 500 mg d'hydrure et 10 mg de nitrile et on continue de chauffer en agitant pendant 3 heures. Une chromatographie sur colonne de gel de silice effectuée en utilisant comme éluant de l'éther de 5 pétrole (Eb. 6Q-80°C) avec une proportion croissante de chlorure de méthylène, donne 140 mg du produit désiré fondant à 73-77°C. Le spectre RMN (CDCl^) présente des absorptions à 5,9 (d, AB, J=5,8Hz), 5,82 (d, AB, J=5,8Hz), 5,66 (d, 1H, AB, J=4,1Hz), 5,42.(d, 1H, AB, J=4,1Hz), 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 10 3H), 1,50 (s, 3H) et 1,24 (s, 9H) ppm.

EXEMPLE 11

Ester benzylique d'acide 6-8-iodopénicillanique

En suivant le mode opératoire de l'exemple 10, on transforme l'ester benzylique d'acide 6-8-aminopénicil-15 lanique en l'ester benzylique d'acide 6,6-diiodopénicil- lanique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCI3) présente des absorptions à 7,40 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 5,21 (s, 2H) , 4,59 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) et 1,37 (s, 3H) ppm.

L'ester benzylique d'acide 6,6-diiodopénicil-20 lanique isolé est converti en ester benzylique d'acide 6-8- iodopénicillanique selon la partie correspondante du mode opératoire de l'exemple 10. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCI3) présente des absorptions à 7,42 (m, 5H) , 5,64 (d, 1H, AB, J=4,0Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J=4,0Hz), 25 4,59 (s, 1H), 1,69 (s, 3H) et 1,40 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 12

En partant de l'ester d'acide 6-8-aminopénicil-lanique convenablement choisi et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 10, on prépare les esters d'acide 6-8-30 iodopénicillanique suivants : - ester de 3-phtalidyle d'acide 6-8-iodopénicillanique, - ester de 1-(acétoxy)-éthyle d'acide 6-8-iodopénicil lanique, - ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-8-iodopénicil- 35 lanique, - ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-8-iodo pénicillanique , ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-3-iodopénicillanique, 48.

- ester d'hexanoyloxyméthvle d'acide 6-8-iodopénicil-lanique, - ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6-3-iodo- pénicillanique, 5 - ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-ß-iodo- pénicillanique, - ester de propoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-8-iodo- pénicillanique, ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-ß-iodo-10 pénicillanique, - ester de 1-(butoxycarbonyl)-éthyle d'acide 6-ß-iodo- pénicillanique, - ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-8-iodopénicillanique, et 15 - ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyl)-éthyle d'acide 6-8-iodopén icillanique.

EXEMPLE 13

Ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-3-chloropénicillanigue Ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique 20 On ajoute 900 mg de diisopropyléthylamine, puis 0,7 ml de bromure d'acétoxyméthyle à une solution de 5,03 g d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 50 ml d'acétone et 50 ml d'acétonitrile. On maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 48 heures. 25 On ajoute encore 0,7 ml de bromure et 900 mg d'amine et on continue d'agiter pendant 48 heures. On concentre la solution à sec sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'acétate d'éthyle. On filtre les matières insolubles et on lave successivement le filtrat avec de l'eau, de l'acide 30 chlorhydrique 1N et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est déshydratée et le solvant est chassé sous vide. Le produit résiduel est chroma-tographié sur du gel de silice, l'éluant étant le chlorure de méthylène. Les fractions contenant la matière désirée sont 35 rassemblées et le solvant est chassé sous vide.

Ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-B-chloropénicillanique

On chauffe à 80°C sous atmosphère d'azote pendant 4,5 heures une solution de 833 mg d'ester d'acétoxyméthyle 49.

. d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique et 700 mg d'hydrure de diphénylméthylétain dans 20 ml de toluène. On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant. 5 On rassemble les fractions contenant le produit et on les concentre à sec pour obtenir l'ester d'acétoxyméthyle d'acide β-β-chloropénicillanique.

EXEMPLE 14

En suivant les modes opératoires de l'exemple 13 10 et en partant de l'halogénure désiré, on prépare les esters d'acide β-β-chloropénicillanique suivants : - ester de 3-phtalidyle d'acide β-β-chloropénicillanique, ester de 1-méthyl-1-(isopropoxy)-éthyle d'acide β-β-chloropénicillanique , 15 - ester de pivaloyloxyméthyle d'acide β-β-chloropénicil- lanique, ester de 4-crotonolactonyle d'acide β-β-chloropénicil-lanique, - ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 20 β-β-chloropénicillanique, - ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-ß-chloro-pénicillanique, ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide β-β-chloropénicil-lanique, 25 - ester de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-ß-chloro- pénicillanique, ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6-ß-chloro-pénicillanique, - ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-ß-chloro- 30 pénicillanique, et - ester de propoxycarbonyloxyméthyle d’acide 6-ß-chloro-pénicillanique.

50.

. EXEMPLE 15

Ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-g-fluoropénicillanigue Ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-bromo-6-5 fluoropénicillanique

On ajoute 3,7 g d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy) -éthyle d'acide 6-diazopénicillanique dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'éther de diéthyle à une solution de 15,4 ml de fluorure d'hydrogène dans la pyridine et 2,22 g 10 de N-bromosuccinimide dans 20 ml d'éther de diéthyle, refroidie à -20°C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à -10°C pendant 20 minutes et on le désactive ensuite dans l'eau glacée. On sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse avec trois fois 40 ml d'éther de di-15 éthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, lavés successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau et déshydratés sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient l'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-20 bromo-6-fluoropénicillanique brut.

Le produit intermédiaire est purifié par chromatographie sur 200 g de gel de silice, l'éluant étant le chloroforme. Les fractions qui contiennent les composés désirés sont rassemblées et le solvant est chassé sous vide.

25 Ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-ß-fluoro-pénicillanique

On ajoute 7 mg d'azobisisobutyronitrile, puis 0,500 ml d'hydrure de di-n-butylphénylétain à une solution de 614 mg d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-30 bromo-6-fluoropénicillanique dans 15 ml de toluène anhydre, sous atmosphère d'azote. On irradie le mélange réactionnel avec de la lumière ultraviolette pendant 70 minutes en le refroidissant extérieurement pour maintenir la température à environ 25°C. On chasse le solvant sous vide et on traite le 35 résidu avec 50 ml d'eau. Le pH du mélange est ajusté à 1,8 et la phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec en donnant le produit désiré, que l'on peut encore purifier par chromatographie.

51.

* 5 EXEMPLE 16

En partant de l'ester d'acide 6-diazopénicil-lanique désiré, et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 15, on prépare les esters suivants : 5 - ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-ß-fluoro- pénicillanique, = - ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-ß-fluoropénicil- lanique, - ester de 3-phtalidyle d'acide 6-ß-fluoropénicillanique, 10 - ester de 1-méthyl-1-(isopropoxy)-éthyle d'acide 6-ß- fluoropénicillanique, ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-ß-fluoropénicil lanique, - ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 15 6-f3-fluoropénicillanique, ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-ß-fluoro- pénicillanique, ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide 6-ß-fluoropénicil lanique, 20 - ester de 1-butoxycarbonyloxy-éthyle d'acide 6-ß-fluoro pénicillanique , - ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6-ß-fluoro pénicillanique, ester de propoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-ß-fluoro- 25 pénicillanique, et - ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-3-fluoropénicillanique.

EXEMPLE 17

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-B-méthoxypénicillanique 30 Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-méthoxypéni- cillanique

On agite en refroidissant au bain de glace un mélange de 11,88 g de nitrite de sodium dans 500 ml d'eau et de 5,26 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-ß-amino-35 pénicillanique dans 500 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 2,4 g d'acide p-toluènesulfonique en trois portions égales en une période de 30 minutes et on maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure à la température « 52.

. ambiante. On sépare la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On ajoute en 10 minutes une solution de 2,21 g de N-bromacétamide dans 100 ml de méthanol absolu à la phase organique à -10°C et on maintient la solu-5 tion réactionnelle résultante sous agitation à 0°C pendant 2 heures. On lave la solution avec une solution saturée de saumure et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en 10 utilisant comme éluant du benzène contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le composé intermédiaire désiré sont rassemblées et concentrées à sec sous vide.

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-g-méthoxypénicil-15 lanigue

On ajoute 1 g d'hydrure de dibenzyléthylétain et quelques cristaux d'azobisisobutyronitrile à une solution de 1,93 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-méthoxypénicillanique dans 20 ml de toluène anhydre, sous 20 atmosphère d'azote, et on chauffe le mélange réactionnel résultant à 50°C pendant 1 heure. On ajoute encore 750 mg d'hydrure et 10 mg de nitrile et on continue d'agiter à 50°C pendant encore 3 heures. Une chromatographie sur colonne de gel de silice effectuée en utilisant comme éluant du cyclo-25 hexane avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle, est utilisée pour purifier le produit désiré. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous vide.

EXEMPLE 18 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 17 et en partant de l'ester d'acide 6-3-aminopénicillanique convenable et de l'alcool désiré, on prépare les composés suivants : ester de 3-phtalidyle d'acide 6-0-méthoxypénicillanique, 35 - ester de 1-(acétoxy)-éthyle d'acide 6-6-éthoxypénicil- lanique, ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-3-méthoxypénicillanique, - ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-3-isopropoxypéni-cillanique, 53.

- - ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-ß-n-butoxy- pénicillanique, - ester d'hexanoyloxyraéthyle d’acide 6-3-m-propoxypénicil-lanique, 5 - ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide 6-3-méthoxypénicil- lanique, ^ - ester de méthoxycarbonyloxyméthvle d'acide 6-B-s-butoxy- pénicillanique, ester d'éthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-B-éthoxy~ 10 pénicillanique, ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide β-β-η-butoxypénicillanique, ester de 1-(butoxycarbonyl)-éthyle d'acide 6-ß-n-propoxy-pénicillanique, 15 - ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-3-méthoxypénicillanique, et - ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-3-n-butoxypénicillanique.

EXEMPLE 19 20 Sel de sodium du sulfoxyde de l'acide 6-B-chloropénicillanique On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 90 minutes une solution contenant 100 mg de sel de sodium d'acide 6-8-chloropénicillanique et 83 mg de 25 métaperiodate de sodium dans 5 ml d'eau. On ajoute de l'acé tate d'éthyle et on ajuste le pH de la solution aqueuse à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse avec trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et les 30 liqueurs de lavage sont rassemblées, rincées à l'eau et avec une solution saturée de saumure et déshydratées sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous vide et l'acide libre résiduel est dissous dans du tétrahydrofuranne. Un volume égal d'eau est ajouté à la solution et le pH de la solution 35 résultante est ajusté à 6,8 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Le tétrahydrofuranne est chassé sous vide et la solution aqueuse restante est lyophilisée en donnant 45 mg du sel de sodium du produit désiré. Le spectre 54.

. de résonance magnétique nucléaire (acétone-Dg) de l'acide libre présente des absorptions à 5,6 et 5,7 (2 groupes de doublets, 1H (3:1), J=4Hz) , 4,92 et 5,3 (2 groupes de doublets, 1H (3:1), J=4Hz), 4,56 (s, 3H), 1,7 (s, 3H) et 1,3 5 et 1,36 (2 singulets (3:1), 3H) ppm.

EXEMPLE 20

Sel de sodium de la sulfone d'acide 6-8-chloropénicillanigue On ajoute goutte à goutte une solution de 185 mg 10 de permanganate de potassium et de 0,063 ml d'acide phospho-rique à 85 % dans 5 ml d'eau à une solution de 150 mg de sel de sodium d'acide 6-j3-chloropénicillanique dans 5 ml d’eau à 0-5°C. On maintient le pH entre 6,0 et 6,5 en ajoutant avec précaution une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Lorsque 15 la couleur du permanganate persiste, l'addition goutte à goutte est arrêtée. Une petite quantité de bisulfite de sodium est ajoutée pour faire disparaître la couleur du permanganate. On fait passer le mélange réactionnel sur du super-cel et on ajoute au filtrat 25 ml d'acétate d'éthyle. On 20 ajuste le pH à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique. On extrait encore la phase aqueuse avec trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et les liqueurs de lavage sont rassemblées, rincées à l'eau et avec une solution saturée de saumure, puis déshy-25 dratées sur du sulfate de sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient 118 mg de l'acide désiré.

On dissout l'acide dans du tétranydrofuranne additionné d'un volume égal d'eau. On ajuste le pH à 6,8 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On chasse le 30 tétrahydrofuranne sous vide et on lyophilise le résidu pour obtenir 90 mg du sel de sodium du produit désiré. Le spectre RMN (acétone-Dg) de l'acide libre présente des absorptions à 5,82 (d, 1H, J=4Hz), 5,25 (d, 1H, J=4Hz), 4,54 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) et 1,5 (s, 3H) ppm.

35 55.

EXEMPLE 21

Sulfone d'acide 6-8-chloropénicillanique Sulfone d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique

On ajoute un volume suffisant de solution 5 d'hydroxyde de sodium 3N à une suspension de 3,0 g d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthylène et 15 ml d'eau pour obtenir un pH de 7,0. On sépare la phase aqueuse et on extrait la phase organique plusieurs fois à l'eau. La phase aqueuse et les liqueurs de 10 lavage sont rassemblées, refroidies à 5°C et traitées par addition goutte à goutte, en 20 minutes, d'une solution de 1,64 g de permanganate de potassium et de 0,8 ml d'acide phosphorique dans 25 ml d'eau. La température est maintenue à 5-8°C et le pH est maintenu à 5,5-6,0 par l'addition d'une 15 solution d'hydroxyde de sodium 3N.

On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel dont on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute goutte à goutte une solution à 10 % de bisulfite de sodium (20 ml) en maintenant le pH au-20 dessous de 1,6 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare les phases et on extrait encore la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé la phase d'acétate d'éthyle et les liqueurs de lavage, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide pour 25 obtenir 2,4 g du composé intermédiaire désiré fondant à 137— 139°C.

Sulfone d'acide 6-B-chloropénicillanique

On ajoute sous une atmosphère d'azote 1,08 ml de triéthylamine, puis 0,977 ml de chlorure de triméthylsilyle à 30 une solution de 3,02 g de sulfone d'acide 6-chloro-6-iodo-pénicillanique dans 125 ml de toluène à 0-5°C. Après agitation pendant 5 minutes à 0-5°C, 60 minutes à 25°C et 30 minutes à 50°C, on refroidit le mélange réactionnel à 25°C et on enlève le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. 35 On ajoute au filtrat résultant 15 mg d'azobisisobutyro- nitrile, puis 2,02 ml d'hydrure de tribenzylétain. On irradie le mélange par la lumière ultraviolette pendant 15 minutes en refroidissant extérieurement pour maintenir la température à , 56.

i environ 20-25°C. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans un mélange à 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau. On ajuste le pH à 7,0 et on chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle 5 est extraite à l'éther diéthylique, puis elle est additionnée d'un volume égal d'acétate d'éthyle. Le pH est ajusté à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N et la phase organique est séparée. On extrait encore la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé la phase organique et les 10 liqueurs de lavage, on les concentre à sec sous vide pour obtenir le produit désiré, identique à celui de l'exemple 20.

EXEMPLE 22

En partant de l'acide pénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de l'exemple 15 indiqué, on prépare les composés suivants : H 5 C0)3 R ^ 0<5—N ...

20 2 r n Mode opératoire I 1 Exemple 19 25 I 2 Exemple 21 F 1 Exemple 19 F 2 Exemple 20 F 2 Exemple 21 CH^O 1 Exemple 19 30 CH^O 2 Exemple 21 C2H2O 1 Exemple 19 C2H50 2 Exemple 20 n-C^HyO 1 Exemple 19 jÎ-C3H70 2 Exemple 20 35 i^-C^H-yO 2 Exemple 21 11-C4H9O 1 Exemple 19 n-C^HgO 2 Exemple 21 s-C^HgO 1 Exemple 19 57.

EXEMPLE 23 6-g-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 260 mg de diisopropyléthylamine, puis 155 mg de pivalate de chlorométhyle et 15 mg d'iodure de 5 sodium à une solution de 280 mg d'acide 6-3-bromopénicil-lanique dans 2 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, puis on le dilue à l'acétate d'éthyle et à l'eau. On ajuste le pH a 7,5, puis on sépare la phase d'acétate 10 d'éthyle et on la lave trois fois à l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre.

15 EXEMPLE 24

Par réaction de l'acide 6-halogénopénicillanique correspondant avec le chlorure de 3-phtalidyle, le chlorure de 4-crotonolactonyle, le chlorure de gamma-butyrolactone-4-yle ou le chlorure d'alcanoyloxyméthyle, le chlorure de 1-20 (alcanoyloxy)-éthyle, le chlorure de 1-méthyl-1-(alcanoyl-oxy)-éthyle, le chlorure d’alkoxycarbonyloxyméthyle, le chlorure de 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ou le chlorure de 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle désiré, conformément au mode opératoire de l'exemple 23, on obtient les composés res-25 pectifs suivants : 6-g-chloropénicillanate de 3-phtalidyle, 6-3-fluoropénicillanate de 3-phtalidyle, 6-3-méthoxypénicillanate de 3-phtalidyle, 6-3-bromopénicillanate de 4-crotonolactonyle, 30 - 6-g-iodopénicillanate de 4-crotonolactonyle, 6-g-éthylthiopénicillanate de 4-crotonolactonyle, 6-3-bromopénicillanate de gamma-butyrolactone-4-yle, 6-3-fluoropénicillanate de gamma-butyrolactone-4-yle, 6-8-éthoxypénicillanate de gamma-butyrolactone-4-yle, 35 - β-3-bromopénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-3-méthylthiopénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-3-méthylthiopénicillanate d'hexanoyloxyméthyle, 6-g-n-propoxypénicillanate de 1-(éthoxy)-éthyle, 58.

- 6-8-chloropénicillanate de 1-(isobutyryloxy)-éthyle, 6-8-méthylthiopénicillanate de 1-méthyl-1-(hexanoyloxy)-éthyle, 6-8-bromopénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, 5 - 6-8-méthoxypénicillanate de n-propoxycarbonyloxymétnyle, 6-8-iodopénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, > - 6-8-iodopropoxypénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)- éthyle, 6-B-bromopénicillanate de 1-méthyl-1-(éthoxycarbonyloxy)-10 éthyle, et - 6-8-fluoropénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyl-oxy)-éthyle.

EXEMPLE 25

Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle 15 d'acide 6-8-bromopénicillanique

Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromo-pénicillanigue

On ajoute 1,63 g d'acide m-chloroperbenzoïgue à 80 % à une solution de 1,8 g d'ester de pivaloyloxyméthyle 20 d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 50 ml de chloroforme, et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures. On ajoute 30 ml d'eau au mélange réactionnel et une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir une réaction 25 négative sur papier à l'iode et à l'amidon. On ajuste le pH à 7,5 par addition d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on sépare la phase organique. On extrait encore la phase aqueuse au chloroforme et, après avoir rassemblé la phase organique et les liqueurs de lavage, on les déshydrate sur du 30 sulfate de sodium et on les concentre à sec. On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant 1,2 g du composé désiré.

35 Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-ß-bromo-pénicillanique

On ajoute 500 mg d'hydrure de triphénylétain et quelques cristaux d'azobisisobutvronitrile à une solution de 59.

* 1,15 g de sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6- dibromopénicillanique dans 10 ml de toluène sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel résultant est chauffé à 40°C pendant 30 minutes. On ajoute encore 250 mg d'hydrure et de 5 petites quantités de nitrile et on continue de chauffer pendant encore 30 minutes. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 150 ml de chloroforme. On filtre le mélange et on chromatographie le filtrat sur du gel de silice, en utilisant comme éluant du chloroforme avec des 10 proportions croissantes d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le composé désiré.

EXEMPLE 26

Sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle 15 d'acide 6-8-chloropénicillanique

Sulfoxyde d'ester d1acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodo-pénicillanique

On ajoute 1,06 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 80 % à une solution de 2,1 g d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 20 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 55 ml de chloroforme, et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures. On ajoute 35 ml d'eau et on détruit le peracide en excès en ajoutant avec précaution une solution de bisulfite de sodium, 25 en utilisant comme indicateur un papier à l'iode et à l'amidon. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 7,5 et on sépare cette phase. On l'extrait avec 2 fois 10 ml de chloroforme, puis on la jette. La phase chloroformique initiale et les liqueurs de lavage sont rassemblées, lavées avec une 30 solution saturée de saumure et déshydratées sur du sulfate de sodium. Le résidu, après élimination du solvant sous vide, est dissous dans 60 ml de chloroforme et la solution est chromatographiée sur 250 g de gel de silice, 1'éluant étant le chloroforme. Les fractions contenant le produit sont ras-35 semblées et le solvant est chassé sous pression réduite.

60.

Sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-ß-chloro-pénicillanique

En opérant dans des conditions anhydres et sous une atmosphère d'azote/ on ajoute 2,63 ml d'hydrure de tri-n-5 butylétain à une solution de 4,35 g de sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 150 ml de toluène anhydre et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à 80°C pendant 20 minutes. On ajoute 50 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare la 10 phase organique. On la concentre sous vide et on dissout le résidu dans 75 ml de chloroforme. La solution résultante est chromatographiée sur 200 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant le chloroforme. Les fractions qui contiennent le produit désiré sont rassemblées et évaporées à sec sous vide. 15 EXEMPLE 27

En partant de l'ester d'acide pénicillanique 6,6-aisubstitué convenablement choisi, et en utilisant le mode opératoire indiqué, on fait la synthèse des composés suivants : 20 * * Γ (0) n C*

Pj_C~3 ° * C02-\ 25 B n Mode opératoire

Cl- 2 Exemple 25 -CH202CCH3 30 Br- 1 Exemple 26 -CH202CC (CH3) 3

Cl- 1 Exemple 26 -CH(CH3)02CCH3

Cl- 2 Exemple 25 -CH2C>2CC (CH3 ) 3

Cl- 1 Exemple 26 -CH2o2CCH(CH3)2

Cl- 2 Exemple 25 -CH202C(CH2)4CH3 35 P- 1 Exemple 26 -CE^o^CCE^ F- 1 Exemple 26 -CH2o2CC(CH3)3 F- 2 Exemple 25 -CH(CH3)02CCH3 F- 1 Exemple 26 -C(CH3)202CCH3 , 61.

5 F" 2 Exemple 25 "CH(CH3)02C(CH2)4CH3 P- 2 Exemple 25 -CH2o2CCH3

Br- 1 Exemple 26 -CH2o2CCH3

Br- 1 Exemple 26 -CH(CH3)02CCH3 5 Br- 2 Exemple 25 -C(CH2)202CCH3

Br- 2 Exemple 25 -CH202C(CH2)4CH3

Br- 2 Exemple 25 -CH(CH3)o2C(CH2)4CH3 CH3o- 1 Exemple 26 -CH202CCH3 CH30- 1 Exemple 26 -CH202CC(CH3)3 10 CH3o- 2 Exemple 25 -CH(CH3)02CCH(CH3)2 c2h5°- 1 Exemple 26 -CH202CCH3 C2h5°- 1 Exemple 26 -CH(CH3)02CCH3 C2h50- 2 Exemple 25 -CH202CCH(CH3)2 n-C3H?0- 2 Exemple 25 -CH202C(CH2)4CH3 15 n-C3H70- 1 Exemple 26 -CH202CC(CH3)3 n-C3H70- 1 Exemple 26 -C(CH3)202CCH3 i-C3H70- 1 Exemple 26 -C(CH3)2Û2CCH3 î-C3H70- 2 Exemple 25 -C(CH3)202CCH3 i-C3H?0- 1 Exemple 26 -CH202CCH(CH3)2 20 n-C4HgO- 1 Exemple 26 -CH202CCH3 n-C4H90- 1 Exemple 26 -CH202CC(CH3)3 s-C4HgO- 1 Exemple 26 -CH202CCH3 s-C4HgO- 2 Exemple 25 -CH202CCH3 s-C4H90- 1 Exemple 26 -CH202CCH2CH3 25 s-C4HgO- 1 Exemple 26 -CH(CH3)02CCH3 I 1 Exemple 26 -CH202CCH3 I 2 Exemple 25 -CH202CC(CH3)3 I 1 Exemple 26 -CH(CH3)o2CCH3 I 2 Exemple 25 -C(CH3)2o2CCH3 - 30 I 2 Exemple 25 -CH(CH3)02CCH(CH3)2 EXEMPLE 28

Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d1 acide 6-B-méthylthiopénicillanigue Sulfone d’ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-35 méthylthiopénicillanique

On ajoute 9,4 ml d'une solution 2,6M de chlorure de tertiobutylmagnésium dans le tétrahydrofuranne en une période de 5 minutes a 12,37 g de sulfone d'ester de piva- , 62.

î loyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 175 ml de tétrahydrofuranne contenu dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un thermomètre indiquant les basses températures et d'une arrivée d'azote, et refroidie, à -75°C. On maintient le 5 mélange réactionnel sous agitation pendant 20 minutes à -75°C, puis on le traite avec 3,09 g de méthylthiosulfonate de méthyle. On continue d'agiter pendant 3 heures à -75°C, 1 heure à -50°C et 2 heures à 0°C. On ajoute 3,5 ml d'acide acétique au mélange réactionnel et on maintient la solution 10 résultante sous agitation pendant 15 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (50 ml/50 ml). On extrait encore la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé les extraits organiques, 15 on les lave une fois à l'eau, puis avec une solution saturée de saumure. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant le produit brut.

L'huile résiduelle est chromatographiée sur 20 500 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant le chloro-· forme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant la matière désirée.

Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-6-méthyl-thiopénicillanique 25 En opérant sous une atmosphère d'azote anhydre, on chauffe à 50°C pendant 3 heures une solution de 1,45 g de sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique et de 0,81 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 50 ml de toluène. On chasse le toluène sous 30 vide et on traite le résidu avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Le produit désiré cristallise au repos dans le réfrigérateur, pendant environ 18 heures.

EXEMPLE 29

En suivant le mode opératoire de l'exemple 28 et 35 en partant de la sulfone ou du sulfoxyde d'ester d'acide pénicillanique convenablement choisi et du méthylthiosulfonate d'alkyle désiré, on prépare les composés suivants : 63.

î - sulfoxyde d’ester de 3-phtalidyle d'acide 6-3-méthylthio- pénicillanique, sulfone d'ester de 1-(acétoxy)-éthyle d'acide β-β-méthyl-thiopénicillanique, 5 - sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-3-éthyl- thiopénicillanique, ; - sulfoxyde d'ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-3- éthylthiopénicillanique, sulfone d'ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-3-10 méthylthiopénicillanique, sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-3-m-propyl-thiopénicillanique, sulfone d'ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide 6-3-iso-propylthiopénicillanique, 15 - sulfoxyde d'ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6- 3-isopropylthiopénicillanique, sulfoxyde d'ester de l-méthyl-1-(acétoxy)-éthyle d'acide 6-3-n-butylthiopénicillanique, - sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(hexanoyloxyméthyl)-éthyle 20 d'acide 6-3-n-butylthiopénicillanique, sulfone d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-3-s-butylthiopénicillaniquef sulfone d'ester de propoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-3-s-butylthiopénicillanique, 25 - sulfoxyde d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-3-butylthiopénicillanique, sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-3-éthylthiopénicillanique, et sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)-30 éthyle d'acide 6-3-méthylthiopénicillanique.

EXEMPLE 30

Ester de sulfone de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-bromopénicillanigue

Sulfone d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6,6-35 dibromopénicillanique

En opérant sous atmosphère d'azote, on ajoute 240 mg d'hydroxyde de lithium à 3,91 g de sulfone d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 30 ml de diméthylsulfoxyde et 64.

T on maintient la solution résultante sous agitation à la tem pérature ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel 810 mg de bromure de tétrabutylammonium, 0,56 ml de N-méthylmorpholine et 3,64 g de carbonate d'a-5 chlorodiéthyle, dans l’ordre indiqué, et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures.

On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'acide chlorhydrique Û,1N et on le lave à l'éther de 10 diéthyle. L'élimination de l'éther donne 2,98 g du produit brut sous la forme d'une huile brune. Un échantillon de 500 mg est Chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:2 volume/volume ; on obtient un échantillon de 210 mg du 15 produit pur.

Sulfone d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-ß-bromopénicillanique

On ajoute 1,82 g d'hydrure de diphénylbenzyl-étain, puis 10 mg d'azobisisobutyronitrile à une solution de 20 2,53 g de sulfone d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 125 ml de toluène anhydre, refroidie à -5°C. La solution résultante est irradiée à la lumière ultraviolette pendant 20 minutes, avec refroidissement externe pour maintenir la température à 25°C. 25 Le solvant est chassé sous vide e.t le résidu est dissous dans un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'eau, puis le pH est ajusté à 6,8. L'acétate d'éthyle est séparé et la phase aqueuse est encore extraite avec de l'acétate éthylique neuf. La phase organique et les liqueurs de lavage sont rassem-30 blées, lavées à l'eau et: avec une solution saturée de saumure, puis déshydratées sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le produit désiré.

EXEMPLE 31 35 En partant d'une sulfone ou d'un sulfoxyde d'ester d'acide pénicillanique 6,6-disubstitué convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de l'exemple 30, on prépare les composés ci-après : 65.

- sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-ß-fluoro pénicillanique , sulfoxyde d'ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-3- fluoropénicillanique, 5 - sulfone d'ester de 1-éthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-ß-fluoropénicillanique, sulfone d'ester de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-ß-fluoropénicillanique/ sulfoxyde d'ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-10 3-fluoropénicillanique, sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-ß-chloro- pénicillanique, - sulfoxyde d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6- 3-chloropénicillanique, 15 - sulfone d'ester de crotonolactonyle d'acide 6-ß-chloro- pénicillanique, sulfoxyde d'ester de 1-(propoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide β-β-chloropénicillanique, - sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)- 20 éthyle d'acide 6-0-chloropénicillanique, sulfone d'ester d'éthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-ß-chloropénicillanique, - sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(propoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-3-bromopénicillaniquef 25 - sulfoxyde d’ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6- β-bromopénicillanique, - sulfoxyde d'ester de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-iJ-bromopénicillanique, - sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-ß-bromo- 30 pénicillanique, sulfone d'ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-ß-bromopénicillanique, sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-ß-iodo-pénicillanique, 35 - sulfone d'ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-ß-iodo- pénicillanique, sulfoxyde d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-B-iodopénicillanique, 66.

- sulfoxyde d'ester de propoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-B-iodopénicillanique, - sulfone d'ester de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-B-iodopénicillanique, 5 - sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)- éthyle d'acide 6-B-iodopénicillanique, - sulfoxyde d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-β-méthoxypénicillanique, - sulfoxyde d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 10 6-B-méthoxypénicillanique, sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-B-méthoxypénicillanique, sulfone d'ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-ß-éthoxypénicillanique, 15 - sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-ß-ethoxy- pénicillanique, sulfoxyde d'ester de 1-(propoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-B-n-propoxypénicillanique, - sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyl)-éthyle 20 d'acide 6-B-isopropoxypénicillanique, - sulfone d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-ß-n-butoxy- pénicillanique, - sulfone d'ester d'éthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-ß-s- butoxypénicillanique, 25 - sulfone d'ester de gamma-crotonolactonyle d'acide 6-ß-n- butoxypénicillanique, sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-B-n-butoxypénicillanique, et sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)-30 éthyle d'acide δ-β-n-butoxypénicillanique.

EXEMPLE 32

Acide 6-B-bromopénicillanique On agite sous atmosphère d'azote un mélange de 5,0 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique, 1,54 ml de tri- 35 éthylamine et 100 ml de benzène jusqu'à ce qu'une solution ait été obtenue. On refroidit la solution à 0-5°C pendant 2 à 3 minutes et on ajoute 1,78 ml de chlorure de triméthyl-silyle. On agite le mélange réactionnel à 0-5°C pendant 2- 5 67.

5 3 minutes, puis à 50°c pendant 35 minutes. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on refroidit le filtrat à 0-5°C. On ajoute une petite quantité d'azobisisobutyronitrile, puis 3,68 ml d'hydrure de tri-n-butylétain. On irradie le 5 ballon réactionnel à la lumière ultraviolette pendant 15 minutes, puis on agite le mélange réactionnel à environ 25°C pendant 1,75 heure. On irradie à nouveau le mélange réactionnel pendant 15 minutes, puis on continue d'agiter pendant 2r5 heures. A ce stade, on ajoute encore une petite 10 quantité d'azobisisobutyronitrile, puis 0,6 ml d'hydrure de " tri-n-butylétain et on irradie à nouveau le mélange pendant 30 minutes. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on ajoute au résidu une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'éther diéthylique. Le système à deux phases 15 est agité énergiquement par secousses pendant 10 minutes, puis le pH est ajusté à 2,0. La phase d'éther est séparée, déshydratée et évaporée sous vide en donnant 2,33 g d'une huile. L'huile est convertie en un sel de sodium avec du bicarbonate de sodium, puis lyophilisation de la solution 20 ainsi obtenue. On obtient ainsi le sel de sodium de l'acide 6-$-bromopénicillanique contaminé par une petite quantité de l'isomère a.

Le sel de sodium est purifié par chromatographie sur "Sephadex LH-20". Le spectre RMN (D20) du produit ainsi 25 obtenu présente des absorptions à 5,56 (s, 2H), 4,25 (s, 1H) , 1,60 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 33

Acide 6-8-bromopénicillanique On ajoute 1000 g d'acide 6,6-dibromopénicil-30 lanique et 390 ml de triéthylamine à 4000 ml de toluène anhydre et on refroidit lentement à 20-25°C la suspension résultante. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes 355 ml de tri-méthylchlorosilane et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25°C. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine 35 et on lave la matière solide avec 1,75 1 de toluène. On ajoute 733 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 1000 ml de toluène, à un débit de 18-20 ml par minute, au liquide obtenu en rassemblant le filtrat initial et les liqueurs de lavage 68.

f dans un ballon, sous atmosphère d'azote. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure, puis on le désactive dans 7 litres d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare 5 les phases et on extrait encore la phase organique avec un volume supplémentaire de 3 litres de la solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse et les extraits sont rassemblés, traités avec 5 litres d’acétate d’éthyle et traités avec un volume suffisant d'acide chlorhydrique 12N pour 10 ajuster le pH à 1,55. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et la phase aqueuse est encore extraite avec 2,5 litres d'acétate d'éthyle. La phase initiale et les extraits sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de sodium et traités avec 2,26 litres d'une solution contenant dans l'acétate 15 d'éthyle une quantité équivalente de 2-éthylhexanoate de sodium. Le sel de sodium précipité est maintenu à 8-10°C pendant environ 18 heures, puis il est filtré et déshydraté en donnant 391,5 g de matière cristalline.

Le sel de sodium ci-dessus (380 g) est dissous 20 dans 1,9 litre d'eau désionisée à 8°C, puis la solution est traitée avec une quantité suffisante d'acide chlorhydrique 6N pour ajuster le pH à 1,5. Après agitation à froid (3-5°C) pendant 1 heure, l'acide libre précipité est filtré et lavé avec 500 ml d'eau froide. L'acide libre hydraté dans 2 litres 25 d'acétate d'éthyle à 8°C est additionné de 100 ml d'eau et le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, traités avec du charbon de bois et 30 déshydratés sur du sulfate de magnésium. On ajoute à l'acétate d’éthyle sous agitation environ 1 équivalent de 2-éthylhexanoate de sodium dans 811 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation pendant 1,25 heure, on filtre la matière solide précipitée et on la sèche pour obtenir 262 g de 6-ß-bromo-35 pénicillanate de sodium.

Pour purifier davantage le composé, on dissout le sel de sodium ci-dessus dans 1300 ml d'eau désionisée et on ajuste le pH de la solution à 1,3, à une température de 6- 69.

8°C. La matière solide précipitée est agitée pendant 1 heure î et demie à 6-8°C et filtrée, puis lavée avec 300 ml d'eau.

L'acide libre est traité avec 2 litres d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau et le pH est ajusté à 1,35-1,40 avec de l'acide 5 chlorhydrique 6N. La phase organique est séparée et déshydratée sur du sulfate de magnésium. On ajoute au filtrat 802 ml d'acétate d'éthyle contenant environ 1 équivalent de 2-éthvlhexanoate de sodium. Le sel de sodium précipité est maintenu sous agitation pendant 1 heure à la température am-10 biante et il est filtré et séché en donnant 227 g du sel de sodium cristallin désiré.

Un échantillon de 40,0 g du sel de sodium ci-dessus est ajouté à 200 ml d'eau et la solution résultante, à la température du bain de glace, est traitée par addition 15 d'acide chlorhydrique 6E jusqu'à ce que le pH soit égal à 1,6. L'acide libre précipité est filtré et le résidu est remis en suspension deux fois dans l'eau. Par déshydratation sous vide à la température ambiante pendant environ 18 heures, on obtient 34,05 g du composé cristallin désiré 20 fondant à 190-195°C en se décomposant.

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C8HioN03S3r 34,3 3,6 5,0 trouvé 34,4 3,7 5,0 [a)D = +292°.

25 EXEMPLE 34

Sel de sodium du sulfoxyde d'acide 6-B-bromopénicillanique On ajoute 182 mg de periodate de sodium à 255 mg de 6-6-bromopénicillanate de sodium dans 5 ml d'eau et on maintient la solution résultante sous agitation à la tempéra-30 ture ambiante pendant 3 heures. On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle et une quantité suffisante d'acide chlorhydrique 6N pour ajuster le pH à 1,3. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, rincée avec une solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de ma-35 gnésium. Le solvant est chassé sous vide et le produit résiduel est ensuite dissous dans de l'eau contenant un équivalent de bicarbonate de sodium. La lyophilisation de la solution aqueuse donne 235 mg du produit désiré sous la forme d'un sel de sodium.

, 70.

, EXEMPLE 35

Sel de sodium de la sulfone d'acide 6-B-bromopénicillanique On ajoute 140 mg de permanganate de potassium et 0,11 ml d’acide phospnorique dans 3 ml d’eau à une solution 5 de 255 mg de 6-B-bromopénicillanate de sodium dans 5 ml d’eau, en maintenant le pH à 6,0-6,4 par addition, avec précaution, d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 0-5°C pendant 15-20 minutes, puis il est traité avec 50 ml d’acé-10 täte d'éthyle. Le pH est ajusté à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et 330 mg de bisulfite de sodium sont ajoutés en une seule portion. Le pH est ajusté à 1,7 et la phase d'acétate d'éthyle est séparée et rincée avec une solution saturée de saumure. L'élimination du solvant sous vide donne 15 le produit sous la forme d'une huile (216 mg).

L'acide libre en suspension dans 10 ml d'acétate d'éthyle est ajouté à 10 ml d'eau contenant 57 mg de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et lyophilisée en donnant 140 mg du composé désiré, sous la forme du sel de 20 sodium.

EXEMPLE 36

Sel de sodium de la sulfone d'acide 6-g-bromopénicillanique Acide 6-bromo-6-iodo-pénicillanique

On ajoute 4,32 g d'acide 6-8-aminopénicillanique 25 en 15 minutes à 10 ml d'acide sulfurique 2,5N, 6,21 g de bromure d'iode et 2,76 g de nitrite de sodium dans 75 ml de chlorure de méthylène refroidie entre 0 et -5°C. Après agitation pendant 20 minutes à -5°C, on ajoute 100 ml de bisulfite de sodium à 10 % en prenant soin de maintenir la température 30 du mélange réactionnel au-dessous de 10°C. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé la phase organique et les extraits, on lave le mélange avec une solution saturée de saumure, on le déshydrate sur du sulfate de 35 magnésium et on le concentre sous vide pour obtenir 5,78 g du composé intermédiaire désiré fondant à 145-147°C.

71.

* Sulfone d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique

On ajoute à 4,05 g d'acide 6-bromo-6-iodo-pénicillanique dans 30 ml de chlorure de méthylène surmonté de 60 ml d'eau, un volume suffisant d'hydroxyde de sodium 3N 5 pour que le pH soit égal à 7,0. On sépare la phase aqueuse, on la refroidit à 5°C et on la traite en y ajoutant goutte à goutte en 15 minutes 1,93 g de permanganate de potassium et 1 ml d'acide phosphorique à 85 % dans 30 ml d'eau. On maintient le pH à 5,8-6,2 par l'addition d'hydroxyde de sodium 3N 10 et on maintient la température à environ 5°C. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on abaisse le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute 30 ml de solution à 10 % de bisulfite de sodium jusqu'à ce que le mélange réactionnel ait pris une couleur 15 jaune pâle. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, lavés avec une solution saturée de saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite, 20 ce qui donne 3,6 g de composé fondant à 151-153°C.

Sel de sodium de la sulfone d'acide 6-g-bromopénicillanique On ajoute sous atmosphère d'azote 1,09 ml de tri-éthylamine, puis 1,3 g de chlorure de diméthyltertiobutyl-silyle à une solution de 3,36 g de sulfone d'acide 6-bromo-6-25 iodopénicillanique dans 130 ml de toluène à 5°C. On maintient le mélange sous agitation pendant 5 minutes à 5°C, 60 minutes à 25°C et 30 minutes à 45°C, puis on le refroidit à 25°C. Le chlorhydrate de triéthylamine est recueilli par filtration et le filtrat est additionné de 15 mg d'azobisisobutyronitrile 30 et de 2,04 ml d'hydrure de dibenzylphénylétain. Le mélange est irradié par la lumière ultraviolette pendant 15 minutes, un refroidissement externe étant prévu pour maintenir la température à environ 20-25°C. Le solvant est chassé sous vide et la matière résiduelle est dissoute dans un mélange à 35 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau. Le pH est ajusté à 7,0 et le tétrahydrofuranne est chassé sous pression réduite. La phase aqueuse est traitée avec 100 ml d'acétate d'éthyle et le pH est ajusté à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N.

72.

, La phase organique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, rincés avec une solution saturée de saumure et déshydratés sur du sulfate de sodium. La solution 5 organique est ensuite traitée avec 2,2 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'acétate d'éthyle et maintenue sous agitation pendant 1 heure. Le sel précipité résultant est filtré et séché.

EXEMPLE 37 10 Ester acétoxyméthylique d'acide 6-8-bromopénicillanique Ester acétoxyméthylique d'acide 6,6-dibromopénicillanique

On ajoute 0,7 ml de bromure d'acétoxyméthyle à une solution de 5 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique et de 900 mg de diisopropyléthylamine dans 50 ml d'acétone et 50 ml 15 d'acétonitrile et on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute encore 0,7 ml de bromure et 900 mg d'amine et on continue d'agiter pendant 48 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec de l'acétate d'éthyle, 20 puis on le filtre. On lave le filtrat avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on le déshydrate ensuite sur du sulfate de sodium. Le résidu qui reste après que le solvant a été chassé sous vide est chromatographié sur du gel de 25 silice, l'éluant utilisé étant le chlorure de méthylène. Les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et concentrées en donnant une huile incolore qui se solidifie au repos. Par recristallisation d'une portion de l'huile, on obtient l'échantillon analytique fondant à 79-82°C. Le ä 30 spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 5,78 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) et 1,48 (s, 3H) ppm.

Ester acétoxyméthylique d'acide 6-B-bromopénicillanigue

Un mélange de 430 mg d'ester d'acétoxyméthyle 35 d'acide 6,6-dibromopénicillanique et de 350 mg d'hydrure de triphénylétain est chauffé sous atmosphère d'azote à 90°C pendant 5 heures. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant le chlorure de méthy- 73.

Λ lène. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit désiré. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 5,81 (s, 2H) , 5,65 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 5 2,05 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) et 1,48 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 38

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-8-bromopénicillanique Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicil-10 lanigue

On ajoute 1,9 ml de triéthylamine à une solution de 1,8 ml de chlorure de pivaloyloxyméthyle et de 5 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 15 ml de diméthylformamide à 0°C et on maintient le mélange réactionnel résultant sous 15 agitation à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et 150 ml d'acétate d'éthyle et le pH est ajusté à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et 20 avec une solution saturée de saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne 4,7 g d'une substance solide rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne et fond à 98-99°C. Le spectre RMN (CDCl^) présente des absorptions à 5,80 (s, 25 2H), 5,75 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) et 1,21 (s, 9H) ppm.

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-8-bromopénicillanigue Le procédé de réduction utilisé dans l'exemple 37 est appliqué à l'ester de pivaloyloxyméthyle ; 30 d'acide 6,6-dibromopénicillanique pour obtenir le produit désiré. Le spectre RMN du produit présente des absorptions à 5,85 (d, 1H, J=5Hz) , 5,76 (d, 1H, J=5Hz) , 5,56 (d, 1H, J=4Hz), 5,31 (d, 1H, J=4Hz), 4,53 (s, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) et 1,22 (s, 9H) ppm.

35 EXEMPLE 39

En partant de l'acide 6,6-dibromopénicillanique et de l'halogénure correspondant et en suivant le mode opératoire de l'exemple 17, on prépare les composés ci-après : 74.

3r “ ^ 3_l, D "V — 0 C02-Â14 -14 10 -CH(CH3)02CCH3 -CH202CCH(CH3)2 -CH202C(CH2)4ch3 -CH(CH3)02CCH3 -CH(CH3)02C(CH2)4CH3 15 -C(CH3)202CCH3 -C(CH3)202CC(CH3)3 "C4H302(i) -c4h5o2+ -C8H5°2^ 20 -CH202C0CH3 -CH202C0CH(CH3)2 -CH(CH3)02CO(CH2)3CH3 -CH(CH3)02C0C2H5 -C(CH3)202CO(CH2)2CH3 25 (±)4-crotonolactonyle +gamma-butyrolactone-4-yle ^3-phtalidyle EXEMPLE 40

Acide 6-g-bromopénicillanique 30 A. Ester de diméthylphosphine d'acide 6,6-dibromopénicil-lanigue

On ajoute 1,08 g de triéthylamine à une solution de 3,58 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 40 ml de chlorure de méthylène, et on traite la solution avec 1,28 g 35 de diméthoxychlorophosphine et on la maintient sous agitation pendant 30 minutes. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 125 ml d'éther diéthylique anhydre. Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est filtré et l'éther 75.

, est chassé sous pression réduite en donnant le composé inter médiaire désiré.

B. Acide 6-3-bromopénicillanigue

On ajoute 3,4 g d'hydrure de di-n-butylphényl-5 étain à 4,5 g d'ester de diméthoxyphosphine d'acide 6,6- dibromopénicillanique dans 150 ml de toluène anhydre et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium 10 (150 ml) et on sépare la phase organique, puis on la jette.

On extrait encore la phase aqueuse avec deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste soigneusement le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La phase aqueuse acidifiée est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et les 15 extraits sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de magnésium et concentrés en donnant le produit désiré.

EXEMPLE 41 A. En suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 40 et en partant de l'acide pénicillanique 6,6-di-20 substitué convenable et du chlorure de phosphine désiré, on prépare les composés suivants : ester de diphénylphosphine d'acide 6-chloro-6-iodo-pénicillanique, - ester de di-n-propoxyphosphine d'acide 6,6-dibromo- 25 pénicillanique, - ester de diéthylphosphine d'acide 6,6-dibromopénicil-lanique, - ester de diméthoxyphosphine d'acide diiodopénicillanique, - ester de diphénylphosphine d'acide 6-bromo-6-iodopénicil- 30 lanique, - ester de di-n-propylphosphine d'acide 6-bromo-6-iodo-’ - pénicillanique, - ester de diméthylphosphine d'acide 6-bromo-6-méthoxy-pénicillanique, 35 - ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-bromo-6-n-butoxy- pénicillanique, - ester de phényléthylphosphine d'acide 6-bromo-6-éthoxy-pénicillanique, 9 76.

. - ester de diphénylphosphine d'acide 6-bromo-6-méthylthio- pénicillanique, - ester de méthylméthoxyphosphine d'acide 6-bromo-6-iso-propylthiopénicillanique, 5 - sulfoxyde d'ester de diéthoxyphosphine d'acide 6-chloro- 6-iodopénicillanique, sulfoxyde d'ester de diisopropoxyphosphine d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique, sulfoxyde d'ester d'éthoxyphénylphosphine d'acide 6- 10 bromo-6-méthoxypénicillanique, et sulfoxyde d'ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique.

B. En partant des composés ci-dessus et en suivant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 40, on 15 obtient les analogues suivants : acide 6-B-chloropénicillanique, - acide 6-B-bromopénicillanique, acide 6-B-iodopénicillanique, acide 6-B-méthoxypénicillanique, 20 - acide 6-B-n-butoxypénicillanique, acide 6-B-éthoxypénicillanique, acide 6-B-méthylthiopénicillanique, acide 6-B-isopropylthiopénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-B-chloropénicillanique, 25 - sulfoxyde d'acide 6-B-bromopénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-B-6-méthoxypénicillanique, et sulfoxyde d'acide 6-B-méthylthiopénicillanique.

EXEMPLE 42

Acide 6-B-chloropénicillanigue 30 A. Ester de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique

On ajoute 1,0 g de triéthylamine à une solution de 3,62 g d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre et on refroidit à 0-5°C la 35 solution résultante. On ajoute par portions 1,1 g de chloro-formiate d'éthyle au mélange réactionnel, en une période de 15 minutes. On maintient le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes et on le traite ensuite avec 2,36 g d'alcool 3,5-

«I

77.

. ditertiobutylbenzylique. Après agitation au réfrigérateur pendant 2 heures, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 75 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare la phase organique, on la . 5 déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir le composé désiré.

B. Acide 6-g-chloropénicillanique

On ajoute 10 mg d1azobisisobutyronitrîle et 1,5 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution de 2,9 g 10 d'ester de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 125 ml de toluène anhydre sous atmosphère d'azote. On maintient le mélange sous agitation pendant 20 minutes. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange de tétra-hydrofuranne et d'eau à 1:1 auquel on ajoute ensuite 1,08 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans 20 ml de méthanol. Après 15 agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 7,0. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on ajoute de l'acétate d'éthyle frais à la phase aqueuse et on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la 20 concentre pour obtenir le produit désiré.

EXEMPLE 43 A. En partant de l'acide pénicillanique 6,6-di- substitué désiré et en suivant le mode opératoire des parties A. et B. de l'exemple 42, on prépare les composés suivants : - acide 6-8-bromopénicillanique, - acide 6-8-iodopénicillanique, acide 6-3-méthylthiopénicillanique, acide β-β-n-butylthiopénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-8-chloropénicillanique, 25 - sulfoxyde d'acide β-β-bromopénicillanique, et sulfoxyde d'acide β-8-méthylthiopénicillanique.

, 78.

* EXEMPLE 44

Acide 6-8-fluoropénicillanique A. Ester de phénacyle décide 6-bromo-6-fluoropénicillanique

On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 1,4 ml de . triéthylamine à une solution de 2,98 g d'acide 6-bromo-6- 5 fluoropénicillanique et de 1,99 g de bromure de phénacyle dans 40 ml d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide anhydre et de tétrahydrofuranne, refroidi à 0°C. Le mélange réactionnel froid est agité pendant 3 heures, puis traité avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse saturée 10 de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et jetée et de l'eau neuve est ajoutée à la phase organique. Le pH est ajusté à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N et la phase organique est séparée, lavée avec une solution de saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée 15 sous vide en donnant le produit désiré.

B. Acide 6-g-fluoropénicillanique

Une solution de 2,08 g d'ester de phénacyle d'acide 6-bromo-6-£luoropénicillanique dans 60 ml de toluène anhydre sous atmosphère d'azote, refroidie à 0°C, est traitée 20 avec 1,59 g d'hydrure de dibenzylméthylétain et 10 mg d'azo-bisisobutyronitrile, et le mélange réactionnel résultant est chauffé à 50°C pendant 5 heures. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est Chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant le chlorure de méthylène. Les 25 fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec.

Le produit résiduel est dissous dans 25 ml de diméthylformamide anhydre et la solution est traitée avec 375 mg de thiophénylate de potassium dans 4 ml de diméthyl-30 formamide. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, le mélange réactionnel est ajouté à 60 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 60 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique, puis on ajoute de l'acétate éthylique neuf. On ajuste le pH 35 de la phase aqueuse à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de saumure et on la déshydrate sur du sulfate de 79.

* sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

EXEMPLE 45 A. En partant de l’acide pénicillanique 6,6-di- 5 substitué convenable et du réactif a-halogénométhyl- carbonylique désiré, et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 44, on obtient les composés suivants : ester d'acétonyle d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillaniquef - ester de propionylméthyle d'acide 6-bromo-6-fluoro- 10 pénicillanique, ester de cyanométhyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique, ester de méthoxycarbométhyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique, - ester de phénacyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique, 15 ester de phénacyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique, - ester d'acétonyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique, - ester de propionylméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicil-lanique, - ester de propoxycarbométhyle d'acide 6-chloro-6-iodo- 20 pénicillanique, - ester de cyanométhyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique, ester d'isobutyrylméthyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique, - ester de phénacyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique, 25 - ester d'acétonyle d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique, - ester de cyanométhyle d'acide 6-bromo-6-iodopénicil-lanique, - ester de phénacyle d'acide 6-bromo-6-méthoxypénicil-lanique, 30 - ester de propionylméthyle d'acide 6-bromo-6-mlthoxy- pénicillanique, - ester d'éthoxycarbométhyle d'acide 6-bromo-6-méthoxy-pénicillanique, ester de cyanométhyle d'acide 6-bromo-6-méthylthio-35 pénicillanique, ester de phénacyle d’acide 6-bromo-6-méthylthiopénicil-lanique, , 80.

, - sulfoxyde d'ester de n-butyrylméthyle d'acide 6-chloro-6- iodopénicillanique, sulfoxyde d'ester de phénacyle d'acide 6,6-dibromo-pénicillanique, 5 - sulfoxyde d'ester d'acétonyle d'acide 6,6-diiodopénicil- lanique, sulfoxyde d'ester de cyanométhyle d'acide 6-bromo-6-iodo-pénicillanique, et sulfoxyde d'ester de méthoxycarbométhyle d'acide 6-bromo-10 6-méthoxypénicillanique.

B. En partant des esters de la partie A. de l'exemple 45 et en suivant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 44, on prépare les congénères ci-après : acide β-β-fluoropénicillanique, 15 - acide β-β-bromopénicillanique, - acide 6-3-chloropénicillanique, acide 6-B-iodopénicillanique, - acide 6-B-méthoxypénicillanique, acide 6-i3-méthylthiopénicillanique, 20 - sulfoxyde d'acide 6-B-bromopénicillanique, et sulfoxyde d'acide 6-3-méthoxypénicillanique.

EXEMPLE 46

Sulfoxyde d'acide 6-B-chloropénicillanigue A. Sulfoxyde d'oxime de O-(6-chloro-6-iodopénicillanoyl)-25 benzaldéhyde

On ajoute 1,0 g de triéthylamine à une solution de 3,9 g de sulfoxyde d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0°C le mélange réactionnel résultant. On ajoute goutte à goutte en 30 15 minutes 1,1 g de chloroformiate d'éthyle et on maintient le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes. On ajoute 1,2 g d'oxime de benzaldéhyde dans 10 ml d'acétone anhydre et on continue d’agiter pendant 2 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante 35 et on continue d'agiter pendant encore 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à sec. Le résidu est réparti entre de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (50 ml). La phase aqueuse est séparée et la phase orga- 81.

. nique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicar bonate de sodium, puis déshydratée sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

5 B'. Sulfoxyde d'acide 6-B-chloropénicillanique

On ajoute 1,62 g d'hydrure de dibenzyl-n-butyl-étain et 15 mg d'azobisisobutyronitrîle à 2,48 g de sulfoxyde d'oxime de 0-(6-chloro-6-iodopénicillanoyl)-benzaldéhyde dans 75 ml de toluène anhydre, sous atmosphère d'azote. Le 10 mélange réactionnel résultant est agité, chauffé à 50°C et maintenu à cette température pendant 5 heures. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est partagé entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'eau. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec sous 15 pression réduite. On dissout 1,8 g du résidu dans 25 ml de diméthylformamide auquel on ajoute ensuite 660 mg de thio-phénylate de potassium dans 10 ml du même solvant. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute le mélange réactionnel à une solution saturée de bicarbonate 20 de sodium. On extrait la phase aqueuse avec 75 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on extrait cette phase à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et 25 on la concentre à sec sous vide pour obtenir le produit désiré.

EXEMPLE 47 A. En suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 46 et en partant de l'acide pénicillanique 6,6-di-30 substitué et de l'oxime convenablement choisis, on fait la synthèse des composés suivants : ^SV0,V CH3

35 X "TZ

- N—V, 0 CO--M=CZR- 2 a 82.

2L — 15 — —5

Br- F~ 0 -CgH5

Br- F- O -CH3

Br- F- O -i-C3H7 5 I- Cl- O ~C2H5 I- Cl- O -n-Caiî?

Br- Br- O -C6H5

Br- Br- O ”C2h5 I- I- O -ch3 10 I- I- 0 "C2H5 I- Br- 0 -CH3 I- Br- 0 _C6h5

Br- ch30- 0 “c6H5

Br- CH3S- 0 -c6h5 15 Br- CH3S- 0 _C2H5

Br- Br- 1 -C6h5

Br- CH3°- 1 -CgH5

Br- F- 1 -CH3

Br- Cl- 1 -CH3 20 Br- Cl- 1 "C6H5

Br- Cl- 1 “C6H5

Br- Cl- 1 -n-C3Hy B. En partant des esters de la partie A. de l'exemple 47 et en suivant le mode opératoire de la partie B. 25 de l'exemple 46, on prépare les analogues suivants : acide 6-ß-fluoropénicillanique, acide 6-8-chloropénicillanique, acide β-β-bromopénicillanique, acide 6-B-iodopénicillanique, 30 - acide β-β-méthoxypénicillanique, - acide 6-8-méthylthiopénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-B-bromopénicillanique, sulfoxyde d'acide β-β-méthoxypénicillanique, sulfoxyde d'acide β-β-fluoropénicillanique, et 35 - sulfoxyde d'acide β-β-chloropénicillanique.

83.

EXEMPLE 48

Acide 6-8-iodopénicillanique A. Ester de benzhydryle d'acide 6,6-diiodopénicillanique

On ajoute en agitant 2,9 g de tosylate d’ester de 5 benzhydryle d’acide 6-8-aminopénicillanique dans 250 ml de chlorure de méthylène à une solution de 5,94 g de nitrite de sodium dans 250 ml d'eau à 5°C. On ajoute en trois portions en 30 minutes 1,2 g d'acide p-toluènesulfonique et on maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure à la tempéra-10 ture ambiante. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la traite avec 1,3 g d'iode. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 4 heures, puis lavée avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et concentrée à un faible volume. Le 15 résidu est chromatographie sur du gel de silice, l'éluant utilisé consistant en éther de pétrole avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle. Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit désiré.

20 B. Ester de benzhydryle d'acide 6-g-iodopénicillanique

On ajoute 500 mg d'hydrure de triphénylétain et 10 mg d'azobisisobutyronitrile à une solution de 1,92 g d’ester de benzhydryle d'acide 6,6-diiodopénicillanique dans 8 ml de benzène et on maintient le mélange réactionnel résul-25 tant sous agitation sous atmosphère d'azote à 50°C pendant 1 heure. On ajoute encore 500 mg d'hydrure et 10 mg de nitrile et on continue de chauffer à 50°C pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant l'éther de pétrole 30 avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées et concentrées à sec. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 7,50 (ls, 10H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (d, 1H, AB, J=4,0Hz), 5,44 (d, 1H, AB, J=4,0Hz), 4,67 (s, 1H), 1,70 35 (s, 3H)' et 1,40 (s, 3H) ppm.

C. Acide 6-8-ïodopénicillanique

On ajoute 0,5 ml d'acide trifluoracétique à 80 mg d'ester de benzhydryle d'acide 6-8-iodopénicillanique « 84.

’ dans 1 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange à sec pour obtenir 76 mg de produit brut. La purification est effectuée par chromatographie sur du gel 5 de silice.

EXEMPLE 49 A. En partant de l'ester d'acide pénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 48, on prépare les composés ci-après : 10

Hi H ÎO) CZ3 S s / X f —3 15 ο N-X, CO -CS-jL-Pv- Z / i v 20 ^ % a £7 Rg Râ

Br- F- 0 H- C6h5- C6H5-

Br* P- 0 CT3- C6H5- C6%-

Br' ^ 0 C6H5- C6h5- C6H5- I- Cl- 0 H- C6H5- C6H5- 25 I- Cl- 0 CH3- c6H5- C6H5-

Bt' Br- 0 C6h5- C6H5- C6H5-

Br- Br- 0 ch3- c6h5- C6h5- I- Bl" 0 CH3- C6Hs- C6H5-

Br- CH3o- 0 H- c6H5- C6H5- 30 Br- C2h50- 0 H- C6H5- CjHj-

Br- CH3s- 0 H- C6H5 C6H5-

Br- Br- 1 H- c6h5- C6H5-

Br- B- 1 CH3- c6h5- C6H5- !- Cl- 1 CH3- c6H5- C6H5- 35 I- Cl- 1 H- C6h5- C6H5-

Br‘ C1_ 1 »- c6h5- C6h5-

Br- Cl- 1 H- C6H5- C6H5-

Br- ci- 0. c6hs- c6h5- c6h5-

Sr- Cl- 0 H- CfiH r 6h5“ c6H5- « 85.

’ B. En suivant les modes opératoires des parties B.

et C. de l'exemple 48 et en partant des esters de la partie A. de l'exemple 49, on obtient les acides pénicillaniques suivants : 5 - acide β-β-fluoropénicillanique, - acide 6-8-chloropénicillanique, ; - acide 6-ß-bromopenicillanique, acide 6-8-méthoxypénicillanique, - acide 6-8-éthoxypénicillanique, 10 - acide 6-8-méthylthiopénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-8-bromopénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-8-fluoropénicillanique, et sulfoxyde d'acide 6-8-chloropénicillanique.

EXEMPLE 50 15 Acide 6-8-iodopénicillanique A. Ester 4-méthoxybenzylique d'acide 6,6-diiodopénicilla-nique

Le composé indiqué dans le titre est préparé à partir .de l'ester 4-méthoxybenzylique d'acide 6-ß-amino-20 pénicillanique en suivant le mode opératoire du paragraphe A. de l'exemple 48.

B. Ester de 4-méthoxybenzyle d'acide 6-8-iodopénicillanique

Le composé indiqué dans le titre est préparé à partir de l'ester 4-méthoxybenzylique d'acide 6,6-diiodo-25 pénicillanique en suivant le mode opératoire du paragraphe B. de l'exemple 48. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 7,36 (d, 2H, AA', XX*, J=9Hz) , 6,95 (d, 2H, AA', XX', J=9,0Hz), 5,65 (d, 1H, AB, J=4,2Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J=4,2Hz), 4,58 (s, 1H), 3,89 (s, 30 3H), 1,71 (s, 3H), 1,70 {s, 3H) et 1,39 (s, 3H) ppm.

C. Acide 6-8-iodopénicillanique

On dissout 90 mg d'ester 4-méthoxybenzylique d'acide 6-8-iodopénicillanique dans 2 ml de chlorure de méthylène et on ajoute ensuite à la solution 1 ml d'acide 35 trifluoracétique et trois gouttes d'anisole. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, puis on l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur de la silice en utilisant comme éluantsde l'éther de pétrole et de ’ 86.

l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant 40 mg du produit désiré. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à environ 9 (ls, 1H), 5,65 (d, 1H, 5 AB, J4,0Hz), 5,39 (d, 1H, AB, J=4,0Hz), 4,57 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) et 1,57 (s, 3H).

: EXEMPLE 51 A. En partant de l'ester d'acide pénicillanique désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de 10 l'exemple 49, on prépare les composés suivants : XL- - CO) ' a u· w

X I

15 0 ^92^7^3^9 X — 15 — —7 —8 ~9

Br- F~ 0 H- H- 4-CH3OC6H4- 20 Br- F- 0 H- C6H5- 4-CH3OC6H4-

Br- F- 0 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4-

Br- F- 0 CH3- CH3- CH3- I- Cl- 0 H- CH3- 4-CH3OC6H4- i- ci- o ch3- ch3- 4-ch3oc6h4- 25 Br- Br- 0 CH3- CH3~ CH3~ I- Br- 0 H- H- 4-CH3OC6H4- I- Br- 0 H- CH3- 4-CH3OC6H4-

Br- CK3S- 0 H- H- 4-CH3OC6H4-

Br- ch3s- o ch3- ch3- ch3- 30 Br- C2H5S- 0 H- c6h5“ 4-CH3OC6H4-

Br- Br- 1 H- H- 4-CH3OC6H4-

Br- F- 1 CH3- CH3- CH3-

Br- F- 1 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- I- Cl- 1 H- H- 4-CH3OC6H4- 35 I- Cl- 1 H- CH3- 4-CH3OC6H4-

Br- CH3S- 1 H- H- 4-CH3OC6H4-

Br- Cl- 1 H- H- 4-CH3OC6H4-

Br- Cl- 1 ch3- ch3- ch3- ? 87.

Br- Cl- 0 H- C6h5" 4-CH3OC6H4- B. En partant de composés de l'exemple 51 et en suivant les modes opératoires des paragraphes B. et C. de l'exemple 48, on obtient les analogues suivants : 5

H * <°U

J % - - CH.

* 15 I J

10 Ο "ΟΟ,Ξ —J_5 - 15 F- 0

Cl- 0

Br- 0 ch3s- 0 c2h5s- 0 20 Br- 1 F- 1

Cl- 1 ch3s- 1 EXEMPLE 52 25 Sel de sodium de l'acide 6-B-bromopénicillanique A. Ester de tri-n-butylétain d'acide 6,6-dibromopénicil-lanigue

On ajoute 29,5 g d'oxyde de bis-(tri-n-butylétain) à une suspension de 35,9 g d'acide 6,6-dibromopénicil- 30 lanique dans 700 ml de toluène et on chauffe au reflux le mélange résultant. En une période d'environ 45 minutes, on élimine le toluène du mélange réactionnel par distillation, de l'eau étant éliminée par distillation azéotropique pendant cette période. Le reste du solvant est chassé à la tempéra-35 ture ambiante sous vide en donnant 78,7 g du composé intermédiaire désiré.

* 88.

* B. Sel de sodium de l'acide 6-B-bromopénicillanique

On ajoute goutte à goutte 0,4 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à 1,0 g d'ester de tri-n-butylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 5 ml de toluène à 55°C. On 5 continue de chauffer pendant 3,5 heures, puis on chasse le solvant et on dissout le résidu dans 25 ml de chloroforme. On lave le chloroforme avec deux fois 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On rassemble les liqueurs aqueuses de lavage, on ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide chlor-10 hydrique 6N et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de magnésium et addition-

O

nées de 1,24 ml (1,24 mmole/cm ) d'acétate d'éthyle contenant du 2-éthylhexanoate de sodium. Après agitation au réfri-15 gérateur pendant 1 heure, le produit est filtré et séché ; il pèse 114 mg.

EXEMPLE 53 A. En partant de l'acide pénicillanique 6,6-disubs- titué convenablement choisi et d'oxyde d'étain et en utili-20 sant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 52, on prépare les esters d'étain suivants : - ester de triéthylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique, - ester de triphénylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique, 25 - ester de diphénylbenzylétain d'acide 6,6-dibromopénicil lanique, ester de triphénylétain d'acide 6-bromo-6-chloropénicil-lanique, - ester de triisopropylétain d'acide 6-bromo-6-chloro- 30 pénicillanique, ester de tri-n-butylétain d'acide 6-iodo-6-chloropénicil~ lanique, ester de dibenzylphénylétain d'acide 6-iodo-6-chloro-pénicillanique, 35 - ester de triphénylétain d'acide 6,6-diiodopénicillanique, ester de triéthylétain d'acide 6-iodo-6-bromopénicil-lanique, * 89.

* - ester de tri-n-butylétain d'acide 6-bromo-6-méthylthio- pénicillanique, - sulfoxyde d'ester de tribenzylétain d'acide 6-bromo-6- chloropénicillanique, 5 - sulfoxyde d'ester de tri-n-butylétain d'acide 6,6-di- bromopénicillanique, sulfoxyde d'ester de tri-n-propylétain d'acide 6,6-di- iodopénicillanique, et sulfoxyde d'ester de triphénylétain d'acide 6-bromo-6- 10 chloropénicillanique.

B. En utilisant les corps réactionnels de la partie A. de l'exemple 53 et en suivant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 52, on prépare les acides pénicil-laniques 6-3-substitués ci-après : 15 - acide 6-8-bromopénicillanique, acide 6-j3-chloropénicillanique, acide 6-8-iodopénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-8-chloropénicillanique, sulfoxyde d'acide β-8-bromopénicillanique, et 20 - sulfoxyde d'acide β-β-iodopénicillanique.

EXEMPLE 54

Acide 6-g-bromopénicillanique A. Acétylacétate de méthyle d'acide 6,6-dibromopénicil-lanique 25 On ajoute 1,6 ml de 2-chloracétylacétate de méthyle à 5,0 g de sel de sodium d'acide 6,6-dibromopénicil-lanique dans 100 ml de diméthylformamide et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans 30 400 ml de glace et d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de saumure. La phase organique est ensuite déshydratée sur du sulfate de magnésium et 35 concentrée en donnant 5,0 g d'une huile foncée que l'on chromatographie sur 300 g de gel de silice. Les fractions d'éluat, dont l'éluant est un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 2î1 volume :volume contenant le produit sont 90.

rassemblées et concentrées sous vide en donnant 4,0 g du produit désiré.

B. Acide 6-ß-bromopenicillanique

En opérant dans des conditions anhydres et sous 5 une atmosphère d'azote, on traite 2,0 g de méthylacétyl-acétate d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 140 ml de benzène anhydre avec 1,1 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et on maintient le mélange résultant sous agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante. Le benzène uti-10 lise comme solvant est chassé sous vide et le résidu est mis en suspension dans de l'hexane. La matière non dissoute est chromatographiée sur 250 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 5:1 volume : volume. Les fractions qui contiennent le produit dési-15 ré sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite.

On ajoute 2,1 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau en agitant à 3,9 g de méthylacétylacétate d'acide 6-ß-bromopénicillanique préparé par le mode opératoire ci- 20 dessus, dans 50 ml d'acétone. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu aqueux une fois à l'éther. La phase aqueuse est ensuite rendue acide à un pH de 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et extraite à l'acétate 25 d'éthyle. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en donnant le produit désiré.

EXEMPLE 55

En suivant le mode opératoire de la partie A. de 30 l'exemple 54 et en partant des sels de sodium d'acides pénicillaniques 6,β-disubstitués désirés, on prépare les esters suivants : R w J.5 ~ (O) , CH.

c - n * j « < υ S ^ X i^yVi-p * Cil.

35 I ' I 3 o /? -1 ->',/f » 0 'CO.Ca-CCH.

* i i CO-R.

2 9 91.

- -J5 - % I- Cl- 0 ch3- ï- i- o c2h5- I- Br- 0 n-C^Hy- 5 Br- CH3s- 0 CH3-

Br- C2h5s- 0 C2h5- I- Cl- 1 CH3- I- I- 1 CH3-

Br- Br- 1 CH3- 10 Br- CH3S_ 1 n-C3H7- B. En partant des esters de la partie A. de l'exemple 55 et en utilisant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 54, on fait la synthèse des composés suivants : 15 2 5 (Q)n te R15 I 1 S T*

20 0^-S

° C02H

25 R1C. n

Cl- 0 I- 0

Br- 0 CH3S- 0 30 C2H5S_ 0

Cl- 1 I- 1

Br- 1 ch3s- 1 35 ' 92.

EXEMPLE 56

Sulfone d'acide 6-g-fluorométhylpénicillanique A. 6-bromo--6-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle

On refroidit à -78°C une solution de 44,9 g de 5 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 600 ml de tétra-hydrofuranne anhydre et on ajoute goutte à goutte 56,4 ml de chlorure de tertiobutylmagnésium en agitant énergiquement sous une atmosphère inerte tout en maintenant la température à -60°C. Après agitation pendant 30 minutes à -78°C, on 10 traite la solution avec du formaldéhyde gazeux dans un courant d'azote, jusqu'à ce que 5 équivalents molaires aient été ajoutés. On désactive le mélange réactionnel à -78°C par l'addition de 5,7 ml d'acide acétique goutte à goutte en une période de 25 minutes. On laisse la solution réactionnelle se 15 réchauffer à la température ambiante et on la concentre sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement 20 avec 200 ml d'eau, 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et 200 ml de saumure et déshydratées sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 38,2 g du produit désiré, épimérique en position C-6.

B. 6-fluorométhyl-6-bromopénicillanate de benzyle 25 On ajoute 8,05 g de 6-bromo-6-hydroxyméthyl- pénicillanate de benzyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et 3,2 ml de pyridine à une solution, refroidie à -78°C, de trifluorure de diéthylaminosoufre dans 80 ml de chlorure de méthylène anhydre maintenue dans une atmosphère d'azote. On 30 maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à froid pendant 45 minutes et on le laisse se réchauffer à la température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec deux fois 100 ml d'eau et deux fois 100 ml d'une solution de saumure, et elle est déshydratée sur du sulfate de 35 magnésium. La phase organique est ensuite concentrée à sec sous vide. La matière résiduelle, pesant 6,4 g, est dissoute dans 20 ml de mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 4:1 et chromatographiée sur une colonne de gel de silice, 93.

* l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 4:1. Les fractions 12 à 38 sont rassemblées et concentrées à sec en donnant 3,54 g du produit.

C. 6-8-fluorométhylpénicillanate de benzyle 5 On ajoute 2,28 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à 3,5 g de 6-fluorométhyl-6-bromopénicillanate de benzyle dans 80 ml de benzène anhydre maintenu sous une atmosphère d'azote et on chauffe au reflux le mélange réactionnel résultant. Au bout de 1,5 heure, on laisse refroidir le mélange 10 réactionnel à la température ambiante et on le concentre pour obtenir 2,1 g d'une huile. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 4:1 et la solution est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et 15 d'acétate d'éthyle. Les fractions 33 à 46 sont rassemblées et concentrées en donnant 1,8 g du produit sous la forme d'une huile.

D. Sulfone de 6-ß-fluorométhylpénicillanate de benzyle

On ajoute 485 mg de 6-8-fluorométhylpénicil-20 lanate de benzyle à 20 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution résultante à 0°C. On ajoute par portions 853 mg d'acide m-chlorobenzoïque à 85 % et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures dans le réfrigérateur, puis on le maintient sous agitation à 25 la température ambiante pendant environ 18 heures. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'acé tate d'éthyle et de l'eau (1:1). On ajuste le pH du mélange à 7,2 avec une solution de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir 30 une réaction négative dans l'épreuve à l'iodure et à l'ami don. La phase organique est séparée et lavée successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de saumure, et déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite 35 donne 400 mg du produit.

E. Sulfone d'acide 6-3-fluorométhylpénicillanigue

On ajoute 356 mg de sulfone de 6-3-fluorométhylpénicillanate de benzyle à une suspension de 365 mg de palla- ' 94.

* dium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit à l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant 20 minutes, dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on agite le mélange par secousses dans une atmosphère 1 5 d'hydrogène sous une pression initiale de 3,36 bars pendant 1 heure. On filtre le catalyseur et on lyophilise le filtrat pour obtenir 220 mg du produit final sous la forme du sel de calcium.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire 10 (D2°) présente des absorptions à 1,45 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) -, 4,2 (s, 1H) , 4,4 et 4,9 (d, m, 1H) , 5,1 (d, 1H, J=4Hz), 4,6 et 5,4 (d, m, 2H) ppm.

EXEMPLE 57

Sulfone d'acide 6-g-chlorométhylpénicillanique 15 A. 6-g-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle

On fait refluer pendant 5 heures sous atmosphère d'azote une solution contenant 10 g de 6-bromo-6-hydroxy-méthylpénicillanate de benzyle (exemple 56, A.), 6,9 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et des traces d'azobisisobuty-20 ronitrile dans 200 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'hexane et on le chromatographie sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à .2:1 pour obtenir 7,5 g du produit.

25 B. 6-g-chlorométhylpénicillanate de benzyle

On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures une solution de 1,28 g de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 1,88 g de trx-phénylphosphine dans 5 ml de tétrachlorure de carbone. Le 30 mélange réactionnel est traité avec de l'éther de diéthyle et les matières solides de la suspension résultante sont filtrées et chromatographiées sur 75 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle. Les fractions 20 à 24 sont rassemblées et concen-35 trées en donnant 358 mg de produit.

Le spectre RMN (CDCl^) présente des absorptions à 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,83 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,37 (s, 5H) ppm.

* 95.

* c. Sulfone de 6-8-chlorométhylpénicillanate de benzyle

On ajoute 300 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % par portions à une solution froide (0-5°C) de 200 mg de 6-8-chlorométhylpénicillanate de benzyle dans 30 ml de 5 chlorure de méthylène sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant - environ 18 heures, puis on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (1:1) et on ajuste le pH à 7,2 par addition de bicarbonate de sodium. On 10 ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour détruire l'excès de peracide et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de saumure, et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant sous 15 vide, on obtient 189 mg du produit sous la forme d'une huile.

Le spectre RMN (CDCI3) présente des absorptions à 1,3 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,59 (cl, 1H, J=4Hz) , 5,22 (ABq, 2H, JAB=12Hz) et 7,35 (s, 5H) ppm.

20 D. Sulfone d'acide 6-8-chlorométhylpénicillanique

On ajoute 189 mg de sulfone de 6-8-chlorométhyl-pénicillanate de benzyle à une suspension de 200 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant 25 20 minutes dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on agite la suspension résultante par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant 40 minutes. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite pour obtenir 125 mg du 30 produit final sous la forme du sel de calcium.

Le spectre RMN (D20) présente des absorptions à 1,41 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,0 (m, 3H), 4,22 (s, 1H) et 5,05 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

EXEMPLE 58 35 Sulfone d'acide 6-8-bromométhylpénicillanique A. 6-B-bromométhylpénicillanate de benzyle

On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphényl-phosphine dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution « 96.

* de 830 mg de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 5 ml de chlorure de méthylène, refroidie entre 0 et 5°C et sous atmosphère d'azote. Après une heure d'agitation au réfrigérateur, on = 5 chromatographie le mélange réactionnel sur du gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant. On : rassemble les fractions 4 à 11 et on les concentre pour obte nir 580 mg du produit sous la forme d'une huile.

Le spectre RMN (CDCl^) présente des absorptions à 10 1,42 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,37 (s, 5H) ppm.

B. Sulfone de 6-8-bromométhylpénicillanate de benzyle

On ajoute 330 mg d'acide m-chloroperbenzoîque à 85 % à une solution de 250 mg de 6-8-bromométhylpénicillanate 15 de benzyle dans 30 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0-5°C et maintenue sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 0-5°C pendant 2 heures, on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on 20 partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (1:1). On ajuste le pH à 7,2 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour détruire tout peracide résiduel. La phase organique est lavée avec une solution 25 saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient 220 mg du produit sous la forme d'une huile.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire 30 (CDCl^) présente des absorptions à 1,29 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 1H) , 4,5 (s, 1H) , 4,59 (a, 1H, J=4Hz), 5,22 (ABq, 2H, JAB=12Hz) et 7,35 (s, 5H) ppm.

’ 97.

C. Sulfone d'acide β-β-broinométhylpénicillanique 35 On agite par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3/5 bars pendant 35 minutes une suspension de 290 mg de sulfone de 6-3-bromo-méthylpénicillanate de benzyle et de 300 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant 20 minutes, dans 20 ml d'un mélange de méthanol et d'eau à 1:1. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol du filtrat sous vide. On extrait la solution aqueuse résiduelle avec de l'acétate d'éthyle et on la lyophilise pour obtenir 200 mg du produit sous la forme du sel de calcium.

Le spectre RMN (D20) présente des absorptions à 1.4 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (s, 1H) et 5,0 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

EXEMPLE 59

Acide 6-g-chlorométhylpénicillanique

On ajoute 300 mg de 6-$-chlorométhylpénicil-lanate de benzyle (exemple 57, B.) à une suspension de 300 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant 20 minutes, dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on agite la suspension résultante par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3.5 bars pendant 45 minutes. On ajoute encore 300 mg de catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant 35 minutes. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol du filtrat sous vide. Le résidu aqueux est extrait à l'acétate d'éthyle, puis lyophilisé en donnant 220 mg du produit sous la forme du sel de calcium.

Le spectre RMN (D20) présente des absorptions à 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,95 (m, 3H), 4,2 (s, 1H) et 5,4 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

On prépare d'une manière similaire, en partant du 6-8-fluorométhylpénicillanate de benzyle et du 6-ß-bromo-méthylpénicillanate de benzyle, respectivement l'acide 6-3-fluorométhylpénicillanique et l'acide 6-S-bromométhyl-pénicillanique.

98.

' EXEMPLE 60

Sulfoxyde d'acide 6-ß-fluorométhylpénicillanique A. Sulfoxyde de β-β-fluorométhylpénicillanate de benzyle .

On ajoute par portions 240 mg d’acide m-chloro-5 perbenzoïque à 85 % à une solution de 323 mg de β-β-fluoro-méthylpénicillanate de benzyle dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre à 0°C. Au bout de 2 heures, on retire le bain de refroidissement et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 10 18 heures. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau (1:1) à un pH égal à 7,5. On sépare la phase organique, on la lave avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant 15 donne le produit désiré.

B. Sulfoxyde d'acide 6-ß-fluorométhylpénicillanique

On agite par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant 1 heure une suspension de 400 mg de palladium à 5 % fixé sur 20 du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant 20 minutes et 400 mg de 6-3-fluorométhylpénicillanate de benzyle dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol du filtrat. On extrait le 25 résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie à un pH de 1,5 par addition d'acide chlorhydrique dilué 6N. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination 30 du solvant sous vide donne le composé désiré sous la forme de l'acide libre.

En partant du 6-chlorométhylpénicillanate de benzyle ou du 6-bromométhylpénicillanate de benzyle et en utilisant les modes opératoires ci-dessus, on obtient respec-35 tivement le sulfoxyde d'acide 6-chlorométhylpénicillanique et le sulfoxyde d'acide 6-bromométhylpénicillanique.

99.

• EXEMPLE 61

Sulfone d'acide β-β-hydroxyméthylpénicillanique A. Sulfone de 6-B-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle

On ajoute 11,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 5 une solution de 7,5 g de 6-i3-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle (partie A. de l'exemple 57) dans 600 ml de chlorure : de méthylène refroidie entre 0 et 5°C. On laisse ensuite la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 5 heures. On chasse le solvant sous vide et 10 on partage le résidu entre 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir un résultat négatif dans la recherche du peroxyde (amidon-15 iodure). On sépare les phases et on lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On rassemble la phase organique et les liqueurs de lavage, on lave successivement le mélange avec de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de la saumure, et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. 20 Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient une mousse que l'on chromatographie sur du gel de silice (chloroforme-acétate d'éthyle 20:3) ; on obtient ainsi 3,5 g du produit intermédiaire désiré.

B. Sulfone de 6-g-hydroxyméthylpénicillanate de calcium 25 On ajoute 3,5 g de palladium à 5 % sur du carbo nate de calcium à 30 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1 et on pré-hydrogène le catalyseur sous pression de 3,29 bars dans un appareil d'hydrogénation. On ajoute au catalyseur résultant 3,5 g de sulfone de 6-(3-hydroxyméthylpénicillanate 30 de benzyle dans 10 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydro- furanne et on agite le mélange par secousses dans une atmos phère d'hydrogène sous pression de 3,36 bars pendant 30 minutes. On filtre le catalyseur sur un auxiliaire de filtration et on concentre le filtrat sous vide. On extrait 35 le résidu aqueux avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lyophilise pour obtenir 3,0 g du produit désiré sous la forme du sel de calcium.

’ 100.

Le spectre RMN (CDCl^-acide libre) présente des absorptions à 1,49 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 4,1 (m, 3H) , 4,32 (s, 1H) et 4,9 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

EXEMPLE 62 5 Sulfoxyde d'acide 6-g-hydroxyméthylpénicillanique A. On ajoute 5,9 g d'acide m-chloroperbenzoïque par : portions à une solution de 7,5 g de 6-3-hydroxyméthylpénicil- lanate de benzyle (exemple 57, partie A.) dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidie à 0-5°C. On laisse 10 ensuite la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 18 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle à 1:1. Le pH du mélange est ajusté à 7,2 et du bisulfite de sodium est ajouté en quantité suffisante 15 pour détruire tout peracide restant. La phase organique est séparée, lavée successivement avec de l'eau, une solution a 5 % de bicarbonate de sodium et une solution saturée de saumure, et elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le 20 produit désiré.

EXEMPLE 63

Sulfone de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 0,52 ml de pivalate de chlorométhyle à 25 une solution de 1,0 g de sel de sodium de sulfone d'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique dans 10 ml de diméthyl-formamide et on refroidit le mélange à 0-5°C. Après agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acétate ; 30 d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, rincée avec trois fois 100 ml d'eau et trois fois 50 ml de solution de saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé sous vide et on obtient ainsi 1,1 g du produit sous la forme d'une huile.

35 Le spectre RMN (CDCl^) présente des absorptions à 1,27 (S, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (1s, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,75 (m, 1H) et 5,82 (ABq, 2H, 8A-8ß=16Hz) ppm.

' 101.

’ EXEMPLE 64

En partant du sulfoxyde ou de la sulfone de l'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et de l'halogénure désiré et en suivant le mode opéra-5 toire de l'exemple 63, on prépare les composés intermédiaires suivants : ! f (0) ^CH3 HCCH2*-KS^CH3 J-N--1..

10 0 C0A3 a -j_3 ο -CH2o2CCH3 15 0 -CH2o2CCH(CH3)2 0 -CH(CH3)02CCH3 ο ”CH202C(CH2)4CH3

0 "C4H3°2 W

ο -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 20 1 -CH202CC(CH3)3 1 -CH(CH3)02C0C2H5 1 -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 1 "C4H5°2+ 1 -CH202CCH(CH3)2 25 1 -CH(CH3)02CCH3 2 -CH2o2CCH3 2 -CH(CH3)02C0C2H5 2 ~C(CH3)202CCH3 2 -CH202COCH(CH3)2 30 2 _C4h3°2 2 CH2°2C(CH2)4CH3 2 -C4h5°2^ 2 ~C8h5°2 (*) 4-crotonolactonyle 35 +gamma-butyrolactone-4-yle ^3-phtalidyle ' 102.

* EXEMPLE 65

Sulfone de 6-ß-fluorométhylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 7,5 g de sulfone de 6-6-hydroxyméthyl-5 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (exemple 63) dans 20 ml de chlorure de méthylène contenant 3,2 ml de pyridine à une solution de 3,2 g de trifluorure de diéthylaminosoufre dans 80 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi à -78°C et maintenu sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange 10 réactionnel sous agitation au réfrigérateur pendant 45 minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec deux fois 100 ml d'eau et deux fois 100 ml de solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium. La phase 15 organique est séparée et concentrée à sec. La matière résiduelle est Chromatographiée sur du gel de silice et les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant la matière désirée.

EXEMPLE 66 20 Sulfoxyde de β-β-chlorométhylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 1,88 g de tri-phénylphosphine et de 1,44 g de sulfoxyde de 6-ß-hydroxy-25 méthylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle (exemple 64) dans 6 ml de tétrachlorure de carbone. On traite le mélange réactionnel avec de l'éther diéthylique et on filtre les matières solides résultantes, puis on les chromatographie sur du gel de silice. Les fractions contenant la matière désirée sont 30 rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit.

EXEMPLE 67 β-β-bromométhylpénicillanate d'acétoxyméthyle

On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphényl-phosphine dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution 35 de 788 mg de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate d'acétoxyméthyle et de 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 6 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0°C et sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant 2 heures et demie au réfrigérateur, 103.

’ on traite le mélange réactionnel par addition d'éther de di- isopropyle et on filtre les matières solides, puis on les chromatographie sur du gel de silice. Les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et concentrées sous vide 5 en donnant le produit.

EXEMPLE 68

En partant de l'ester d'acide 6-i3-hydroxyméthyl-pénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de l'exemple indiqué, on prépare les composés ci-10 après : H λ /λ\ CH-> R ch3 0 ^CO.R, , 15 2 13 R n Mode opératoire R-j3 FCH2- 0 Exemple 65 -CH2O2CCH3 20 FCH2 0 Exemple 65 -CH(CH3)02CCH3 FCH2- 0 Exemple 65 -(CH3)202C0(CH2)2CH3 C1CH2- 0 Exemple 66 -C4H302(S) C1CH2 0 Exemple 66 -CH202CCH3 C1CH2- 0 Exemple 66 -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 25 BrCH2- 0 Exemple 67 -CH202CCH(CH3)2

BrCH2- 0 Exemple 67 -CH202C(CH2)4CH3 FCH2- 1 Exemple 65 -C4H502+ FCH2- 1 Exemple 65 -CH(CH3)02C0C2H5 FCH2- 1 Exemple 65 -CH202CCH3 30 C1CH2- 1 Exemple 66 -C(CH3)202CO(CH2)2CH3 C1CH2- 1 Exemple 66 -CH(CH3)02CCH3 C1CH2 1 Exemple 66 -CH(CH3)02C0C2H5

BrCH2- 1 Exemple 67 -CH202CC(CH3)3 FCH2- 2 Exemple 65 -CH202CCH3 35 FCH2- 2 Exemple 65 -CH(CH3)02C0C2H5 C1CH2- 2 Exemple 66 -CgH302

BrCH2- 2 Exemple 67 -CH202C0CH(CH3)2

BrCH2- 2 Exemple 67 -CgH302(i) 104.

(*) 4-crotonolactonyle + ganima-butyrolactone-4-yle 7* 3-phtalidyle EXEMPLE 69 = 5 Acide 6-8-fluorométhylpénicillanique A. Ester de phénacyle décide 6-8-hydroxyméthylpénicil-lanique

On ajoute goutte à goutte en une période de 15 minutes 1,4 ml de triéthylamine à une solution de 2,31 g 10 d'acide β-β-hydroxyméthylpénicillanique et de 1,98 g de bromure de phénacyle dans 40 ml d'un mélange à 1:1 de di-méthylformamide et de tétrahydrofuranne anhydres, refroidi à 0°C. On agite la solution froide pendant 3,5 heures, puis on la traite avec 125 ml d’acétate d'éthyle et 100 ml de solu-15 tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse et on la jette et on ajoute de l'eau neuve à la phase organique. On ajuste le pH à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution de saumure, on la déshydrate sur du sulfate 20 de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir le produit désiré.

B. Acide 6-8-fluorornéthylpénicillanique

En suivant un mode opératoire semblable à celui de la partie B. de l'exemple 56, on ajoute 6,98 g d'un ester 25 de phénacyle d'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique dans 25 ml de chlorure de méthylène contenant 3,2 ml de pyridine à une solution de 3,2 g de trifluorure de diméthylaminosoufre dans 80 ml de chlorure de méthylène refroidie à -78°C et maintenue sous une atmosphère d'azote. On maintient le 30 mélange réactionnel résultant sous agitation pendant 45 minutes au réfrigérateur, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec deux fois 100 ml d'eau et deux fois 100 ml d'une solution saturée de saumure, puis elle est déshydratée sur du 35 sulfate de magnésium. La phase organique est séparée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice et les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et concentrées en donnant le produit intermédiaire.

* 105.

i C. Acide 6-B-fluorométhylpénicillanique

Le produit résiduel ci-dessus est dissous dans 25 ml de diméthylformamide anhydre et la solution est traitée avec 375 mg de thiophénylate de potassium dans 4 ml de di-= 5 méthylformamide. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, le mélange réactionnel est ajouté à 60 ml : d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 60 ml d’acétate d'éthyle et on sépare la phase organique, puis on y ajoute de l'acétate éthylique neuf. Le pH de 10 la phase aqueuse est ajusté à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et la phase organique est séparée, lavée avec une solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

15 EXEMPLE 70 A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone de l'acide 6-B-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et du réactif α-halogénométhylcarbonylique désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de 20 l'exemple 69, on prépare les composés ci-après : f ? (0) . · Cn3 HCCH-s»i-i'-'S CH- 2 | | 3 J-N- 25 0 CO^ n R1 1 -CH2COC6H5 2 -ch2coc6h5 30 ο -CH2COCH3 2 -CH2COCH3 ο -CH2COCH2CH3 1 -CH2COCH2CH3

0 -CH2CN

35 ο -CH2C02CH3 1 -CH2C02CH3 o -ch2co2ch2ch2ch3 0 -CH2COCH(CH3)2 f 106.

2 -CH2C0CH(CH3)2 1 -ch2co2c2h5 0 -CH2C0(CH2)2ce3 1 -CH2CO(CH2)2ch3 5 2 -CH2CO(CH2)2CK3 B. En partant des esters des parties Ά. des exemples 69 et 70 et en suivant le mode opératoire indiqué, on fait la synthèse des composés intermédiaires ci-après : 10 ? H(0).,CH3 R fi- ! J— N- 0 C02R1 15 R n Mode opératoire C1CH2- 0 -CH2COC6H5 Exemple 66 C1CH2- 2 -CH2COgH3 Exemple 66

FCH2- 1 -CH2C0C6H5 Exemple 69B

C1CH2 o -CH2COCH3 Exemple 66 20 C1CH2- 2 -CH2COCH3 Exemple 66

FCH2- 0 -CH2COCH2CH3 Exemple 69B

BrCH2- 0 -CH2COgH^ Exemple 67

BrCH2- 1 -CH2C0CH2CH3 Exemple 67

FCH2- o -CH2CN Exemple 69B

25 C1CH2~ 0 CH2CN Exemple 66

BrCH2~ o -CH2C02CH3 Exemple 67

BrCH2- 1 -CH2C02CH3 Exemple 67

FCH2- 0 -CH2C02(CH2)2CH3 Exemple 69B

FCH2- 0 -CH2COCH(CH3)2 Exemple 69B

30 C1CH2- 0 -CH2COCH(CH3)2 Exemple 66 C1CH2- 2 -CH2COCH(CH3)2 Exemple 66

BrCH2- 2 -CH2COCH(CH3)2 Exemple 67 C1CH2- 1 -CH2C02C2H5 Exemple 66 C1CH2- o -CH2CO(CH2)2CH3 Exemple 66 35 BrCH2- 1 -CH2CO(CH2)2CH3 Exemple 67

FCH2- 1 -CH2CO{CH9)2CH3 Exemple 69B

FCH2- 2 -CH2CO(CH2)2CH3 Exemple 69B

C1CH2~ 2 -CH2CO(CH2)2CH3 Exemple 66 ' 107.

C. En partant des esters du paragraphe B. de l'exemple 70 et en suivant le mode opératoire du paragraphe C. de l'exemple 69/ on prépare les acides pénicillaniques ci-après : 5 - acide 6-6-chlorométhylpénicillaniquef - sulfone d'acide 6-0-chlorométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide β-β-fluorométhylpénicillanique, acide 6-3-fluorométhylpénicillanique/ - acide β-β-bromométhylpénicillanique, 10 - sulfoxyde d'acide 6-ß-bromomethylpenicillanique, - sulfone d'acide 6-ß-bromomethylpenicillanique, sulfoxyde d'acide β-β-chlorométhylpénicillanique, et - sulfone d'acide β-β-fluorométhylpénicillanique.

EXEMPLE 71 15 Sulfoxyde d'acide 6-B-chlorométhylpénicillanique A. Sulfoxyde d'oxime de O-(β-β-hydroxyméthylpénicillanoyl)-benzaldéhyde

On ajoute 1/0 g de triéthylamine à une solution de 2,47 g de sulfoxyde d'acide 6-3-hydroxyméthylpénicil-20 lanique dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0°C le mélange réactionnel résultant. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 1,1 g de chloroformiate d’éthyle et on maintient le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes. On ajoute 1,2 g d'oxime de benzaldéhyde dans 10 ml d'acétone 25 anhydre et on continue d'agiter pendant 2 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on continue d'agiter pendant encore 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à sec. On répartit le résidu entre 100 ml d'acétate éthylique 30 et 50 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

35 B. Sulfoxyde d'oxime de Q-(6-£-chlorométhylpénicillanoyl)-benzaldéhyde

On maintient sous agitation à la température ambiante ^pendant 2,5 heures une solution de 2,8 g de * 108.

sulfoxyde d'oxime de O-(6-8-hydroxyméthylpénicillanoyl)-benzaldéhyde et de 4,19 g de triphénylphosphine dans 10 ml de tétrachlorure de carbone. On traite le mélange réactionnel par addition d’éther diéthylique et on filtre la matière = 5 solide, puis on la chromatographie sur 150 g de gel de silice. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous vide.

C. Sulfoxyde d'acide 6-g-chlorométhylpénicillanique

On dissout 1,8 g du résidu ci-dessus dans 25 ml 10 de diméthylformamide et on ajoute ensuite à la solution 660 mg de thiophénylate de potassium dans 10 ml du même solvant. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute le mélange réactionnel à une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse 15 avec 75 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec sous vide en donnant le 20 produit désiré.

EXEMPLE 72 A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone de l'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire du paragraphe A. de 25 l'exemple 71, on prépare les composés ci-après : - oxime de 0-(6-8-hydroxyméthylpénicillanoyl)-benzaldéhyde, et sulfone d'oxime de 0-(6-6-hydroxyméthylpénicillanoyl)-benzaldéhyde.

30 B. En partant des esters des parties A. des exemples 71 et 72 et en utilisant le mode opératoire indiqué, on prépare les composés intermédiaires ci-après : - oxime de O-(6-0-fluorométhylpénicillanoyl)-benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 65, 35 - sulfoxyde d'oxime de O-(6-8-fluorométhylpénicillanoyl)- benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 65, - sulfone d'oxime de O-(6-B-fluorométhylpénicillanoyl)-benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 65, ’ 109.

- oxime de O-(6-f3-chlorométhylpénicillanoyl)-benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 66, sulfoxyde d'oxime de O-(6-3-chlorométhylpénicillanoyl)-benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 66, 5 - sulfoxyde d'oxime de O-(β-β-bromopénicillanoyl)-benzal déhyde, mode opératoire de l'exemple 67, et : - sulfone d'oxime de 0-(6-6-bromométhylpénicillanoyl)- benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 67.

C. En partant des esters de la partie B. de 10 l'exemple 72 et en suivant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 71, on fait la synthèse des composés ci-après : - acide 6-6-fluorométhylpénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-ß-fluorométhylpénicillanique, sulfone d'acide δ-β-fluorométhylpénicillanique, 15 - acide 6-f3-chlorométhylpénicillanique, - sulfone d'acide δ-β-chlorométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-f3-bromométhylpénicillanique, et sulfone d'acide 6-3-bromométhylpénicillanique.

EXEMPLE 73 20 Acide 6-g-bromométhylpénicillanique A. 6-g-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle

On ajoute 19,4 g de diphényldiazométhane dans 100 ml d'éther à une solution de 23,1 g d'acide 6-ß-hydroxy-méthylpénicillanique dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Au 25 bout de 2 heures, on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, puis on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium.

On déshydrate la phase organique sur du sulfate 30 de magnésium et on l'évapore. On triture le produit brut avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole (Eb. 40-60°C) et on le filtre pour obtenir le composé intermédiaire désiré.

B. 6-3-bromométhylpénicillanate de benzhydryle

On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphényl-35 phosphine dans 6 ml de chlorure de méthylène à une solution de 1,03 g de 6-0-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle et 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 5 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0°C et sous une atmosphère d'azote.

110.

Après agitation à 0°C pendant 1,5 heure, on chasse le solvant réactionnel sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice. Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées et concentrées à sec.

5 C. Acide G-g-bromométhylpénicillanique

On ajoute 0,5 ml d'acide trifluoracétique à ; 80 mg de 6-3-bromométhylpénicillanate de benzhydryle dans 1 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante. Le 10 mélange est évaporé à sec en donnant le produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice.

EXEMPLE 74 A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et de 15 diphényldiazométhane, et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 73, on prépare les composés intermédiaires ci-après : sulfoxyde de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle, et 20 - sulfone de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle.

B. En utilisant le 6-P-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle convenablement choisi et en suivant le mode opératoire indiqué, on prépare les composés ci-après : 25 ? ? (0) . Ώ3 R mi_S C23 J-N- 0 C02CH(C6H5)2 30 R n Mode opératoire FCH2- 0 Exemple 65 FCH2- 1 Exemple 65 35 C1CH2~ 1 Exemple 66 C1CH2- 2 Exemple 66

BrCH2- 0 Exemple 67

BrCH2- 1 Exemple 67

BrCH2_ 2 Exemple 67 111.

C. En utilisant l'ester convenablement choisi venant du paragraphe B. de l'exemple 74 et en choisissant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 73, on fait la synthèse des produits ci-après : 5 - acide 6-3-fluorométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-B-fluorométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-8-chlorométhylpénicillanique, - sulfone d'acide 6-ß-chloromethylpdnicillaniquef - acide 6-3-bromométhylpénicillanique, 10 - sulfoxyde d'acide β-β-bromométhylpénicillanique, et sulfone d'acide 6-8-bromométhylpénicillanique.

EXEMPLE 75

Sulfone d'acide 6-ß-fluorométhylpénicillanigue A. Sulfone de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de 4-méthoxy-15 benzyle

On ajoute goutte à goutte en une période de 20 minutes 1,4 ml de triéthylamine à une solution de 2,6 g de sulfone d'acide β-β-hydroxyméthylpénicillanique et de 2,01 g de bromure de 4-méthoxybenzyle dans 50 ml d'un mélange à 1:1 20 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne anhydres, refroidi à 0°C. On maintient la solution sous agitation au réfrigérateur pendant 4 heures, puis on la traite avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 125 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse et on la 25 jette, puis on ajoute à la phase organique de l'eau neuve. On ajuste le pH à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution de saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir le produit désiré.

30 B. Sulfone de 6-ß-fluorométhylpénicillanate de 4-méthoxy-benzyle

On ajoute 7,0 g de 6-3-hydroxyméthylpénicil-lanate de 4-méthoxybenzyle dans 25 ml de chlorure de méthylène contenant 3,2 ml de pyridine à une solution refroidie 35 (-78°C) de 3,2 g de trifluorure de diéthylaminosoufre dans 85 ml de chlorure de méthylène anhydre sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à -78°C pendant 1 heure, puis on le laisse se 4 112.

réchauffer à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec deux fois 100 ml d'eau chaude et deux fois 100 ml de solution saturée de saumure et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. On concentre la phase organique à 5 sec pour obtenir le produit intermédiaire.

C. Sulfone d'acide 6-3-fluorométhylpénicillanique

On dissout 90 mg de sulfone de 6-ß-fluorométhyl-pénicillanate de 4-méthoxybenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène et on ajoute ensuite à la solution 1 ml d'acide 10 trifluoracétique et trois gouttes d'anisole. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures/ puis on l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur de la silice. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant le produit désiré.

15 EXEMPLE 76 A. En utilisant le sulfoxyde ou la sulfone d'acide 6-6-hydroxyméthylpénicillanique convenable et l'halogénure désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 75, on prépare les composés intermédiaires ci-20 après : ? J (0) ^CH3 HOCH ___CH3 ^ ///c02CVV9 — —η Bg Bg 30 0 CH3- c6H5" C6H5" 0 C6H5- C6H5- c6H5” 0 H- CH3- 4“CH3OC6H4- o CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- 0 H- C6H5- 4-CH3OC6H4- 35 1 H- H- 4-CH3OC6H4- 1 H- CH3- 4-CH3OC6H4- 1 C6H5“ C6H5_ C6H5~ 1 CH3- CH3- 4-CH3OCgH4- ’ 1 13.

1 CHj- C6H5- C6H5- 2 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- 2 C6h5- C6H5- C6H5- B. En partant des esters de la partie A. de 5 l’exemple 76 et en suivant le mode opératoire indiqué, on prépare les composés ci-après : I Ij0)n^o^3

10 R

s—N—w 0 co2cr7r8r9 R n Ry Rg R9 Mode 15 opératoire FCH^- 0 CH3- c6h5” c6h5" Exemple 65 FCH2- 0 C6h5~ C6H5~ C6H5- Exemple 65 C1CH2- 0 H- CH3- 4-CH3OC6H4- Exemple 66 C1CH2- 0 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- Exemple 66 20 BrCH2- 0 H- c6h5- 4“ch3oc6H4 Exemple 67

BrCH2- 0 C6H5- c6h5- c6h5_ Exemple 67 FCH2- 1 H- H- 4-CH3OC6H4- Exemple 65 FCH2- 1 CH3- c6h5“ c6h5_ Exemple 65 C1CH2- 1 h- CH3- 4-CH3OC6H4- Exemple 66 25 C1CH2- 1 c6h5“ c6h5- c6h5~ Exemple 66 C1CH2- 1 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- Exemple 66

BrCH2- 1 C6H5- C6h5" C6h5” Exemple 67 FCH2- 2 CgH^- c6h5“ c6h5_ Exemple 65 FCH2- 2 CH3- CH3- 4-CH3OCgH4- Exemple 65 30 C1CH2- 2 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- Exemple 66

BrCH2- 2 CHg- CH3~ 4-CH3OCgH4- Exemple 67

BrCH2- 2 C6H5- C6H5- C6h5" Exemple 67 C. En utilisant les esters de la partie B. de l’exemple 76 et en suivant le mode opératoire de la partie C.

35 de l’exemple 75, on fait la synthèse des composés ci-après : acide β-β-fluorométhylpénicillanique, - acide 6-3-chloroinéthylpénicillanique, - acide β-β-bromométhylpénicillanique, ' 114.

sulfoxyde d'acide 6-8-fluorométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-8-chlorométhylpénicillanique, - sulfoxyde d'acide β-8-bromométhylpénicillanique, - sulfone d'acide 6-3-fluorométhylpénicillanique, 5 - sulfone d'acide 6-3-chlorométhylpénicillanique, et - sulfone d'acide 6-3-bromométhylpénicillanique.

r EXEMPLE 77

Acide 6-8-bromométhylpénicillanique A. Méthylacétylacétate d'acide 6-3-hydroxyméthylpénicil- 10 lanique

On ajoute 1,6 ml de 2-chloracétylacétate de méthyle à 3,22 g de sel de sodium d'acide 6-8-hydroxyméthyl-pénicillanique dans 100 ml de diméthylformamide et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant 15 environ 18 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans 400 ml de glace et d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de saumure. La phase 20 organique est ensuite déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée, puis chromaographiée sur du gel de silice. Les fractions d'éluat contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit désiré.

B. Méthylacétylacétate d'acide 6-3-bromométhylpénicillanique 25 On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphényl- phosphine dans 7 ml de chlorure de méthylène à une solution de 897 mg de méthylacétylacétate d'acide 6-8-hydroxyméthyl-pénicillanique et de 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 5 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0°C et maintenue 30 sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant 1,5 heure à 0°C, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le concentre à sec. La matière résiduelle est chromatographiée sur du gel de silice et les fractions contenant le produit sont rassemblées et 35 concentrées en donnant le composé intermédiaire désiré.

C. Acide 6-g-bromopénicillanique

On ajoute 2,1 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau, en agitant, à 4,1 g de méthylacétylacétate d'acide 6- ' 115.

' β-bromométhylpénicillanique préparé par le mode opératoire ci-dessus, dans 50 ml d'acétone. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu aqueux une fois à l'éther. La 5 phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH de 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et elle est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en donnant le produit désiré.

10 EXEMPLE 78 A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide 6-3-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et du 2-chloracétylacétate désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 77, on prépare les composés ci- 15 après : ? ? <01 ch3 HCCH-âÎ-4— CH, 2 I 3 J- N-L 0 20 0 'C02ÇH-CCH3 co2rs 2 Sg o c2h5 25 0 n-C3H7- 0 n-C3H7- 1 CH3~ 1 c2h5 1 n-C3H7 30 2 CH3 2 n-C3H7 2 i-C3H7 B. En utilisant les esters de la partie A. de l'exemple 77 et en suivant le mode opératoire indiqué, on 35 fait la synthèse des composés intermédiaires ci-après : ' 116.

J ?J.,n^3 i S^**Ca3 5 J— N-. 0 Ί' il o co7ch-cch,

4 I J

C02R6 R n Rg Mode opératoire 10 fch2“ 0 CH3- Exemple 65 FCH2- 0 n-C^E-j- Exemple 65 C1CH2- 0 C2H3- Exemple 66 0 i~C3H7- Exemple 66

BrCH2_ 0 C2H5- Exemple 67 15 FCH2- 1 CH3- Exemple 65 FCH2- 1 i-C3H7- Exemple 65 C1CH2- 1 ch3” Exemple 66

BrCH2- 1 n-C3H7- Exemple 67

BrCH2“ 1 ch3" Exemple 67 20 FCH2- 2 CH3~ Exemple 65 FCH2- 2 n-C3H7- Exemple 65 C1CH2- 2 n-C3H7- Exemple 66 C1CH2- 2 i-C3H7- Exemple 66

BrCH2- 2 CH3- Exemple 67 25 C. En partant des esters de la partie B. de l'exemple 78 et en suivant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 77, on prépare les composés ci-après : acide 6-8-fluorométhylpénicillanique, acide 6-8-chlorométhylpénicillanique, 30 - acide 6-8~bromométhylpénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-8-fluorométhylpénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-3-chlorométhylpénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-8-bromométhylpénicillanique, - sulfone d'acide 6-ß-fluorométhylpénicillanique, 35 - sulfone d'acide 6-8-chlorométhylpénicillanique, et - sulfone d'acide 6-8-bromométhylpénicillanique.

* 117.

* EXEMPLE 79

Acide 6-g-chlorométhylpénicillanique A. Ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-8-hydroxyméthyl-pénicillanique = 5 On ajoute 1,08 g de triéthylamine à une solution de 2,31 g d'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique dans 40 ml : de chlorure de méthylène et on traite la solution avec 1,28 g de diméthoxychlorophosphine et on la maintient sous agitation pendant 30 minutes. On chasse le solvant sous vide et on 10 traite le résidu avec 125 ml d'éther diéthylique anhydre. Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est filtré et l'éther est chassé sous pression réduite en donnant le composé inter- . médiaire désiré.

B. Ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-B-chlorométhyl- 15 pénicillanique

On ajoute 1,88 g de triphénylphosphine à 5 ml de tétrachlorure de carbone contenant 1,29 g d'ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-g-hydroxyméthylpénicillanique et on maintient la solution résultante sous agitation à la 20 température ambiante pendant 3 heures. On traite le mélange réactionnel par addition de 75 ml d'éther de diéthyle et on filtre la suspension résultante, puis on la chromatographie sur du gel de silice. Les fractions qui contiennent la matière désirée sont rassemblées et concentrées sous vide en 25 donnant le composé intermédiaire.

C. Acide 6-g-chloropénicillanigue

La matière résiduelle ci-dessus est dissoute dans 10 ml d'acétate d'éthyle et d'eau et le pH est ajusté à 5. Après agitation à la température ambiante pendant 30 20 minutes, la phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée à sec en donnant le produit désiré.

EXEMPLE 80 A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide 35 6-g-hydroxypénicillanique convenable et en utilisant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 79, on prépare les composés ci-après : ' 118.

H H ,n, vCH,

- - V ^ ^ η ν' J

HOCH2lfci-CH3 = 5 J-S- (K CO 2^ n R1 10 0 p^C6H5)2 O P(0-n-C3H7)2 O p(C2H5)2 O P(n-C3H7)2 0 p(ch3)c6h5 15 1 P(OCH3)2 1 P(OC2H5)C6H5 1 P(OC2H5)2 1 P(C6Hs)2 2 P(OCH3)2 20 2 P(C2h5)C6H5 2 P(OC2H5)CH3 B. En utilisant les esters de la partie A. de l'exemple 80 et en suivant les modes opératoires indiqués, on fait la synthèse des composés intermédiaires ci-après : 25 ? ? (0) > CH3 J—1 30 ° C02R1 R n R.j Mode opératoire C1CH2 0 pToCH3)2 Exemple 66 35 C1CH2 0 -^^6^5^2 Exemple 66 C1CH2 0 p(c2H5^2 Exemple 66

BrCH2~ 0 P(0-n-C3H7)2 Exemple 67

BrCH2~ 0 P(n-C3H7)2 Exemple 67 ‘ 119.

BrCH2- 0 P(CH3)C6H5 Exemple 67 CICH2- 1 P(OCH3)0 Exemple 66 C1CH2~ 1 p(c6H5^2 Exemple 66

BrCH2- 1 P(OC2H5)C6H5 Exemple 67 5 BrCH2~ 1 P(OC2H5)2 Exemple 67 C1CH2- 2 P(OCH3)2 Exemple 66 C1CH2- 2 P(OC2H5)CH3 Exemple 66

BrCH2- 2 p(c2H5^c6H5 Exemple 67 C. En utilisant les esters de la partie B. de 10 l'exemple 80 ci-dessus et en suivant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 79, on fait la synthèse des composés ci-après : acide 6-3-chlorométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-3-chlorométhylpénicillanique, 15 - sulfone d'acide 6-3-chlorométhylpénicillanique, - acide 6-3-bromométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-3-bromométhylpénicillanique et - sulfone d'acide 6-3-bromométhylpénicillanique.

EXEMPLE 81 20 Acide 6-3-fluorométhylpénicillanique

On ajoute 3,23 g d'ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-3-hydroxyméthylpénicillanique (partie A. de l'exemple 79) et 1,6 ml de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution de 40 ml de chlorure de méthylène 25 anhydre contenant 1,6 g de trifluorure de diéthylaminosoufre à -78°C et sous une atmosphère d’azote. On agite le mélange réactionnel à -78°C pendant 45 minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau et on ajuste le pH à 30 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous pression réduite. Le produit final est purifié par chromatographie sur gel de silice.

* 120.

? EXEMPLE 82

Acide e-g-chlorométhylpénicillanigue A. β-β-hydroxyméthylpénicillanate de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle 5 On ajoute 1,0 g de triéthylamine à une solution de 2,3 g d'acide 6-B-hydroxyméthylpénicillanique dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre et on refroidit à 0-5°C la solution résultante. On ajoute 1,1 g de chloroformiate d'éthyle par portions au mélange réactionnel en une période 10 de 15 minutes. On maintient le mélange réactionnel à 0°C pendant 30 minutes, puis on le traite avec 2,36 g d'alcool 3,5-ditertiobutylbenzvlique. Après agitation au réfrigérateur pendant 2 heures, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 75 ml d'eau 15 au mélange réactionnel et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir le composé désiré.

B. 6-B-chlorométhylpénicillanate_de_3,5-tertiobutyl-4- hydroxybenzyle 20 On maintient sous agitation a la température ambiante pendant 2 heures une solution de 1,7 g de 6-ß-hydroxyméthylpénicillanate de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxy-benzyle et de 1,88 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétrachlorure de carbone. On traite le mélange réactionnel 25 avec de l'éther diéthylique et on filtre la suspension résultante.

C. Acide 6-B-chlorométhylpénicillanigue

Les matières solides résiduelles sont dissoutes dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 1:1 et le pH 30 est soigneusement ajusté à 8,0. Après agitation pendant 20 minutes, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 7,0. On sépare l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acétate d'éthyle neuf à la solution aqueuse, puis on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La phase 35 organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée en donnant le produit désiré.

121.

EXEMPLE 83 A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique convenable et en utilisant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 82, on 5 prépare le sulfoxyde de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle et la sulfone de 6-8-hydroxvméthylpénicillanate de 3,5-ditertiobutyl-4~hydroxy-benzyle.

B. En utilisant les esters convenables de la partie 10 A. des exemples 82 et 83 et en suivant le mode opératoire indiqué, on fait la synthèse des composés intermédiaires ci- après : 1 c H H / « \ CH -,

Rfcï-_ CCCH3) 3

N ^ ÿ-0K

20 ^C(CH3)3 R n Mode opératoire FCH2- 0 Exemple 65 25 BrC^- 0 Exemple 67 FCH^- 1 Exemple 65

ClCï^- 1 Exemple 66

BrCH2- 1 Exemple 67 FCH2- 2 Exemple 65 30 C1CH2- 2 Exemple 66

BrCH2- 2 Exemple 67 C. En partant des esters de la partie B. de l'exemple 83 et en utilisant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 82, on prépare les produits finals suivants : 35 - acide 6-8-fluorométhylpénicillanique, acide 6-8-bromométhylpénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-8-fluorométhylpénicillanique, sulfoxyde d'acide 6-8-chlorométhylpénicillanique, * 122.

sulfoxyde d'acide 6-B-broiïiométhylpénicillanique, sulfone d'acide 6-3-fluorométhylpénicillanique, sulfone d'acide 6-B-chlorométhylpénicillanique et - sulfone d'acide 6-3-bromoinéthylpénicillanique.

Claims (17)

1. Un composé de formule : 5. r <°>n œ3 J-N -L 0 C02-\ 10 (dans laquelle R est un radical fluoro, chloro, iodo, fluoro-méthyle, chlorométhyle, bromométhyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; et R-j est 15 un atome d'hydrogène, un résidu estérifiant aisément hydroly-sable in vivo ou un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, à condition que lorsque R est un radical alkylthio, chloro ou iodo, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1) ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceu-20 tique de ce composé.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 0, R.] est un atome d'hydrogène et R est un radical chloro ou iodo.

3. Composé suivant la revendication 1, carac-25 térisé en ce que n est égal à 1, R^ est un atome d'hydrogène et R est un radical chloro ou iodo.

4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 0 et est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre : 30 (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ; (b) un groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; 35 (c) un groupe de formule -CH2~y dans laquelle Y est un radi cal -C(0)R4 où r4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; , 124. (d) un groupe de formule -N=CH-R5 dans laquelle % est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; (e) un groupe de formule -CH(C0CH3)C02Rg dans laquelle Rg 5 est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; (f) un groupe de formule -CR7r8rq dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou méthyle et Rg est un radical phényle, 4-méthoxyphényle ou méthyle, à condition que lorsque R7 et

10 Rg représentent chacun un radical méthyle, Rg soit un radical méthyle ; (g) le groupe -Si(CH3)3 ou -Si(CHg)2-tertio-C4Hg ; ou (h) un groupe de formule -SnR1gRnR18 dans laquelle R1g, R17 et R-jg représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 15. atomes de carbone, phényle ou benzyle ?

5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R est un radical chloro et est un groupe -SiiCHgJg ou un groupe de formule -SnR^gR^7R^g dans laquelle R16' r17 et r18 représentent chacun un radical n-butyle. 20 6. - Composé suivant la revendication 4, carac térisé en ce que R est un radical iodo et R-| est un groupe de formule -CR7RgRg, dans laquelle R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène et Rg est un groupe 4-méthoxyphényle.

7. Composé suivant la revendication 1, carac-25 térisé en ce que R1 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, choisi entre des groupes alcanoyloxy-méthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxy-30 méthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1- (alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alkoxy-carbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le groupe gamma-butyrolactone-4-yle. 35 8. - Composé suivant la revendication 7, carac térisé en ce que R^ est un groupe pivaloyloxyméthyle, n est égal à 0 et R est un radical chloro ou iodo.

9. Un composé de formule : t 125. E g ς W-^V^ClL

5 Br | ! 3 0 ^2-^14 10 sensiblement dépourvu de l'épimère 6-a-bromo ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, dans la formule duquel est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline. 15 10. - Le composé cristallin suivant la revendi cation 9 dans lequel R14 est un atome d'hydrogène.

11. Le sel de sodium cristallin du composé suivant la revendication 9 dans lequel R.j4 est un atome d'hydrogène. 20 12. - Composé suivant la revendication 9, carac térisé en ce que R14 est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre ; (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes 25 de carbone, un radical alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle ; (b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; (c) un groupe de formule -Cl^-Y dans laquelle Y est un radical -C(0)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 30 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; (d) un groupe de formule -N=CH-R5 dans laquelle R5 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; 35 (e) un groupe de formule -CH(C0CH3)C02Rg dans laquelle Rg est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; (f) un groupe de formule -CR?r8r9 dans laquelle R? et Rß représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou méthyle et Rg est un radical phényle, 4- 4 126. * méthoxyphényle ou méthyle, à condition que lorsque et Rg représentent chacun un radical méthyle, Rg soit un radical méthyle ; (g) le groupe -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2-tertio-C4H9 ; ou 5 (h) un groupe de formule -SnR16R1?R18 dans laquelle R16, r17 et R·|g représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle ;

13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R14 est un groupe -Si-(CH3)3 ou

10 -SnR^gR^R^g, où R-|6, R-|7 et R^g représentent chacun un radical n-butyle.

14. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R^ est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, choisi entre des groupes 15 alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxy-carbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxy-carbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-20 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le groupe gamma-butyrolactone-4-yle.

15. Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R^ est un groupe pivaloyloxyméthyle. 25 16. - Composition pharmaceutique utile pour le traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type ß-lactame et un composé suivant l'une quelconque des 30 revendications 1 à 15, l'antibiotique du type $-lactame étant choisi de préférence dans le groupe comprenant les composés suivants : - acide 6- (2-phénylacétamido)-pénicillanique, acide 6-(2-phénoxyacétamido)-pénicillanique, 35. acide 6-(2-phénylpropionamido)-pénicillanique, acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanique, acide 6-(D-2-amino-2-(.4-hydroxyphényl J-acétamido) - pénicillanique , 127. • - acide 6-(D-2-amino-2-[1,4-cyclohexadiénylJ-acétamido)- pénicillanique, acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)-pénicillanique, - acide 6-(2-carboxy-2-phényiacétamido)-pénicillanique, 5. acide 6-(2-carboxy-2-[3-thiénylJ-acétamido)-pénicil lanique, acide 6-(D-2-[4-éthylpipérazine-2,3-dione-1-carboxamidoJ- 2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-[4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxamidoJ- 10 2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)-pénicillanique, acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-[imidazolidine-2-one-1-carboxamidoJ-2- phénylacétamido)-pénicillanique, 15. acide 6-(D-2-[3-méthylsulfonylimidazolidine-2-one-1- carboxamido J-2-phénylacétamido)-pénicillanique, acide 6-((hexahydro-lH-azépin-1-ylJ-méthylène-amino)- pénicillanique, 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate d1acétoxyméthyle, 20 - 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphénylJ-acétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxy-25 méthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphénylJ-acétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 30 - 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de 1-(éthoxy- carbonyloxy)-éthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 1- (éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphénylJ-acétamido)-pénicillanate * 35 de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3-phtalidyle, - 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3- phtalidyle, 128. « 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphénylJ-acétamido)-pénicillanate de 3-phtalidyle, acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicil- lanique, 5. acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicil- lanique, - acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonylJ-2-phénylacétamido)- pénicillanique, acide 6- (2-phénoxycarbony 1-2-(. 3-thiényl J-acétamido) - 10 pénicillanique, - acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-(3-thiénylJ-acétamido- pénicillanique, acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonylJ-2-(3-thiénylJ-acéta mido) -pénicillanique, 15. acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-1-imidazolidinyl)- pénicillanique, - acide 7-(2-[2-thiénylJ-acétamido)-céphalosporanique, acide 7-(2-[1-tétrazolylJ-acétamido)-3-(2-[5-méthyl- 1,3/4-thiadiazolylJ-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalo- 20 sporanique, acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(5-[1-méthyl-tétrazolylJ-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-désacétoxycéphalos-poranique, 25. acide 7-a-méthoxy-7-(2-(.2-thiényl J-acétamido)-3-carba- moyloxyméthyl-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique/ - acide 7-(2-cyanacétamido)-céphalosporanique, acide 7- (D-2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3- (5-(. 1-méthylté-trazolylJ-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, 30. acide 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido)-désacéto- xycéphalosporanique, acide 7-(2-(4-pyridylthioJ-acétamido)-céphalosporanique, - acide 7-(D-2-amino-2-(. 1,4-cyclohexadiényl J-acétamido) -céphalosporanique, 35. acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-céphalosporanique, - acide 7-(.D- (-)-a- (4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxam- ido)-a-(4-hydroxyphényl)-acétamido J-3-((1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhylJ-3-céphem-4-carboxylique, 1 129. * - acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-chloro-3-céphem- 4-carboxylique, acide 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino)-acéta-mido J-céphalosporanique, 5 - (6R,7R-3-carbamoyloxyméthyl-7-(2Z)-2-méthoxy-imino-(fur-2- yl)-acétamido-céph-3-em-4-carboxylate J - acide 7-(,2- (2-aminothiazol-4-yl)-acétamidoJ-3-[ ([ 1-2-diméthylamino-éthyl)-lH-tétrazol-5-ylJ-thio)-méthylJ-céph- 3-em-4-carboxylique, 10 et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

17. Procédé de production d’un composé de formule : (0) CH-, 15 : \ 3 a / 3 >-] f' V ““3 N-V„ , 'w ^ η 20 (dans laquelle est un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 25 1 à 4 atomes de carbone ; n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; et R13 est un atome d’hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo), procédé caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un composé de formule : 30 R15 H (0) 5. n/G 3 x i/vv '-s 3 v· CH 3 0 ’'Tn P * '2 ‘19 35 i 130. * (dans laquelle X est un radical chloro, bromo ou iodo ; et R.jg est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline) avec un mono-hydrure organique d'étain à une 5 température d’environ 0 à 110°C, puis à éliminer le groupe Rig lorsqu'il s'agit d'un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, à condition que lorsque R-jg est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1 ; le 10 mono-hydrure organique d'étain étant de préférence un composé de formule : HSnR16R-|7R-|8 dans laquelle R16, R17 et R1g représentent chacun un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle. 15 18. - Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que R^g est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre : (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et Rg représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes 20 de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ; (b) un groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; (c) un groupe de formule -C^-Y dans laquelle Y est un radical -C(0)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 25 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; (d) un groupe de formule -N=CH-R5 dans laquelle R5 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; 30 (e) un groupe de formule -CH(COCH3)CC^Rg dans laquelle Rg est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; (f) un groupe de formule -CR^RgRg dans laquelle R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou méthyle et Rg est un radical phényle, 4- 35 méthoxyphényle ou méthyle, à condition que lorsque R7 et Rg représentent chacun un radical méthyle, Rg soit un radical méthyle ; (g) le groupe -Si(CH3)^ ou -si(CH3)2_tertio~C4Hg ; ou % * 131. * (h) un groupe de formule -SnR16R17R18 dans laquelle R16, r17 et R-|g représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle ;

19. Procédé suivant la revendication 18, 5 caractérisé en ce que R^ est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline de formule -SnR16R17R18, dans laquelle R-|g, R-|7 et R-jg représentent chacun un radical n-butyle, R15 et X sont chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain 10 est l'hydrure de tri-n-butylétain ; ou bien R1g est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline de formule -SnR^R17R^g dans laquelle R-|g, R17 et R1g représentent chacun un radical n-butyle, R15 est un radical chloro, X est un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure 15 organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain ; ou bien R^g est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline de formule -Si(CH3)3, R15 et X représentent chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain ; ou bien 20 Rlg est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, de formule CR7RgRg, dans laquelle R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène et Rg est un radical 4-méthoxyphényle, R-jg et X représentent chacun un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est 25 l'hydrure de tri-n-butylétain ; ou bien R^g est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline de formule Si(CH3)3, r15 est un radical chloro et X est un Ä radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain ; le groupe clas-30 sique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline étant de préférence éliminé par une hydrolyse aqueuse.

20. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que R-jg est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo choisi entre des groupes alca- 35 noyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoylo-xy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxy-carbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxy- 4 132. \ V. '· *' carbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl- 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le groupe gamma-butyrolactone-4-yle, et de préférence, R-|9 est 5 un groupe pivaloyloxyméthyle, R15 et X représentent chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de triphénylétain ; ou bien R^ est un groupe pivaloyloxyméthyle, est un radical chloro, X est un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique 10 d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain ; ou bien R^g est un groupe pivaloyloxyméthyle, R15 et X représentent chacun un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain.