BE882027A - Acides penicillaniques 6-beta-substitues, procede de preparation et utilisation comme inhibiteurs des beta-lactamases - Google Patents

Acides penicillaniques 6-beta-substitues, procede de preparation et utilisation comme inhibiteurs des beta-lactamases Download PDF

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BE882027A
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E Hamanaka
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Description


  : Acides pénicillaniques 6-�-substitués,

  
procédé de préparation et utilisation comme

  
inhibiteurs des �-lactamases L'une des classes d'agents antibactériens les mieux connues et les plus largement utilisées comprend des antibiotiques du type 3-lactame. Ces composés sont caractérisés en ce qu'ils ont un noyau formé d'un cycle de 2-azétidinone (8-lactame) condensé à un cycle de thiazolidine ou à un cycle de dihydro-1,3-thiazine. Lorsque le noyau renferme un cycle de thiazolidine, les composés sont habituellement désignés par le terme générique de "pénicillines", tandis que lorsque le noyau contient un cycle de dihydrothiazine, les composés sont appelés céphalosporines.

   Des exemples représentatifs de pénicillines que l'on utilise couramment dans la pratique clinique sont la benzylpénicilline (pénicilline G), la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V), l'ampicilline et la carbénicilline ; des exemples représentatifs de céphalosporines courantes sont la céphalothine, le céphalexine et la céfazoline.

  
Toutefois, malgré l'usage répandu et la réputation des antibiotiques du type 8-lactame comme agents chimiothérapeutiques intéressants, ils ont l'inconvénient majeur que certains d'entre eux n'agissent pas contre certains microorganismes. On pense que, dans de nombreux cas, cette résistance d'un microorganisme particulier à un antibiotique donné du type 8-lactame provient du fait que le microorganisme élabore une �-lactamase. Les substances de ce type sont des enzymes qui clivent le cycle de 8-lactame de pénicillines et de céphalosporines en donnant des produits qui sont dépourvus d'activité antibactérienne. Toutefois, certaines substances sont capables d'inhiber des �-lactamases et

  
 <EMI ID=1.1> 

  
tion avec une pénicilline ou une céphalosporine, il peut accroître ou exalter l'efficacité antibactérienne de la pénicilline ou de la céphalosporine contre certains microorganismes. On considère qu'il y a une exaltation de l'efficacité antibactérienne lorsque l'activité antibactérienne de l'association entre une substance inhibant la 3-lactamase et un antibiotique du type 8-lactame est notablement supérieure à la somme des activités antibactériennes des composants individuels. 

  
La présente invention a trait à une série d'acides pénicillaniques à substituant 8 en position 6 et de leurs esters aisément hydrolysables in vivo, qui sont de puissants inhibiteurs de &#65533;-lactamases microbiennes et qui exaltent l'efficacité des antibiotiques du type 8-lactame. L'invention concerne en outre des esters d'acides pénicillaniques 6-8-substitués dont la portion ester est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, ces esters étant des composés chimiques intermédiaires utiles pour l'obtention des acides correspondants.

  
L'invention concerne aussi un procédé de production des acides pénicillaniques 6-8-substitués, de leurs esters aisément hydrolysables in vivo et de leurs esters dont la portion ester est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline.

  
Des compositions pharmaceutiques comprenant les acides pénicillaniques 6-3-substitués et leurs esters hydrolysables mentionnés ci-dessus avec certains antibiotiques du type 8-lactame, de même qu'un procédé pour accroître l'efficacité de certains antibiotiques du type 8-lactame en association avec les acides pénicillaniques 6-3-substitués et leurs esters hydrolysables ,mentionnés ci-dessus, entrent également dans le cadre de la présente invention.

  
Des acides pénicillaniques substitués en position 6 et certains esters de ces acides ont aussi été préparés en passant par l'acide 6-diazopénicillanique ("Helv. Chim. Acta.", 50, 1327 (1967)), mais l'orientation du substituant est alors en position a. L'acide 6-a-hydroxypénicillanique est également préparé à partir de l'acide 6-diazopénicillanique et de ses esters ("J. Org. Chem.", 39, 1444
(1974)).

  
L'ester méthylique d'acide 6-a-benzyloxypénicillanique est décrit par Manhas et collaborateurs dans "J. Heterocycl. Chem.", 15, 601 (1978).

  
Certains acides 6,6-dihalogéno- et 6-halogénopénicillaniques sont mentionnés par Harrision et collaborateurs dans "J. Chem. Soc.", 1772 (1977). Chaque fois qu'il s'agit d'un acide pénicillanique monosubstitué, c'est l'épimère 6-a qui est décrit. 

  
Plus récemment, Loosemore et collaboratuers ont fait connaître dans "J. Org. Chem.", 43, 3611 (1978) que le traitement d'un acide 6-a-bromopénicillanique avec une base a pour effet d'épimériser une portion du composé en formant un mélange des acides 6-a- et 6-&#65533;-bromopénicillaniques qui

  
 <EMI ID=2.1> 

  
été obtenu par une hydrogénation de l'acide 6,6-dibromopénicillanique dont l'épimère &#65533; représentait environ 30 % du total. Il a aussi été démontré par Pratt et collaborateurs dans "Proc. Natl. Acad. Sci.", 75, 4145 (1978) que la caractéristique inhibitrice de &#65533;-lactamase d'un mélange d'acides 6-a- et 6-&#65533;-bromopénicillaniques est en relation avec la quantité d'acide 6-B-bromopénicillanique présente dans ledit mélange. Les découvertes de Pratt et collaborateurs sont corroborées par la démonstration faite par Knott-Hunziker et collaborateurs dans "Biochem. J.", 177, 365 (1979) qu'un mélange de 5 % d'acide 6-B-bromopénicillanique et de 95 % d'acide 6-a-bromopénicillanique inhibe une &#65533;-lactamase, tandis que l'épimère a seul est essentiellement inactif.

  
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4 093 625 a pour objet la préparation d'acide 6-&#65533;-mercaptopénicillanique et de ses dérivés, comme agents antibactériens.

  
Cartwright et collaborateurs indiquent dans "Nature" 278, 360 (1979) que, tandis que l'acide 6-a-chloropénicillanique est un médiocre inhibiteur de B-lactamase, la sulfone correspondante est un inhibiteur modérément actif.

  
Roets et collaborateurs identifient dans "J. Chem. Soc." (Perkin I) 704 (1976) le 6-B-chloropénicillanate de benzyle comme sous-produit de la réduction du 6-oxopénicillanate de benzyle après traitement à l'acide chlorhydrique du produit.

  
Récemment, John et collaborateurs ont décrit, dans "J. Chem. Soc. Chem. Comm." 345 (1979), la préparation du 6-&#65533;-bromopénicillanate de benzyle à partir de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle, par réduction à l'hydrure d'étain.

  
Les acides pénicillaniques 6-&#65533;-substitués de la présente invention répondent à la formule : 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
(ou forment un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique) dans laquelle R est un radical fluoro, chloro, iodo, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; et R.  est un atome d'hydrogène, un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, à condition que lorsque R est un radical alkylthio, chloro ou iodo, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1.

  
Un groupe apprécié d'inhibiteurs de &#65533;-lactamase

  
 <EMI ID=4.1> 

  
un atome d'hydrogène. On apprécie notamment dans ce groupe les composés dans lesquels R est un radical chloro ou iodo.

  
Un deuxième groupe de composés appréciés comprend les composés dans lesquels n est égal à 1 et R. est un atome d'hydrogène. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R est un radical chloro ou iodo.

  
Un troisième groupe de composés que l'on apprécie

  
 <EMI ID=5.1> 

  
un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, ce groupe pouvant être :
(a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et

  
R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ;
(b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ;  <EMI ID=6.1>  un radical -C(O)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=7.1>  un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ;
(e) un groupe de formule -CH(COCH3)C02R6 dans laquelle R6 est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=8.1> 

  
et que Rg est un radical phényle, R soit un radical fluoro, iodo, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

  
(g) le groupe de formule -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2

  
tertio-C4Hg ;

  
 <EMI ID=9.1> 

  
R16, R17 et R18 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle.

  
On apprécie particulièrement dans ce groupe les

  
 <EMI ID=10.1> 

  
est un radical iodo.

  
Un quatrième groupe de composés appréciés

  
 <EMI ID=11.1> 

  
un ester aisément hydrolysable in vivo, ce résidu comprenant un groupe alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, un groupe alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, un groupe 1méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle ou gamma-butyrolactone-4-yle. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R est un radical chloro,

  
 <EMI ID=12.1> 

  
composés dans lesquels R1 est le résidu pivaloyloxyméthyle, R est un radical iodo et n est égal à 0.

  
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique utile pour le traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, comprenant un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type 8-lactame et un composé de formule :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
(ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé), formule dans laquelle R est un radical fluoro, chloro, iodo, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; n est un nombre entier égal à

  
 <EMI ID=14.1> 

  
formant un ester aisément hydrolysable in vivo, à condition que lorsque R est un groupe alkylthio, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1.

  
On apprécie dans ce groupe de composés ceux dans lesquels R13 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo choisi entre des résidus alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-
(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxy-carbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4yle et n est égal à 0, et les antibiotiques du type 8-lactame sont choisis parmi des pénicillines et des céphalosporines.

   On apprécie particulièrement des composés dans lesquels R est un radical chloro ou iodo et R13 est un atome d'hydrogène et les composés dans lesquels R est un radical iodo ou chloro et R13 est un résidu pivaloyloxyméthyle.

  
L'invention concerne également un procédé pour accroître l'efficacité d'un antibiotique du type 8-lactame chez un mammifère, procédé qui consiste à co-administrer aux mammifères une quantité exaltant l'efficacité d'un antibiotique du type 8-lactame d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
(ou d'un sel de base acceptable du point de vue pharmaceu-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
les définitions déjà données. On apprécie dans le cadre de la présente invention des composés dans lesquels n est égal à 0

  
 <EMI ID=17.1> 

  
aisément hydrolysable in vivo comme défini ci-dessus et les antibiotiques du type 8.-lactame sont choisis parmi les pénicillines et les céphalosporines. On apprécie particulièrement dans le cadre de ce procédé des composés dans lesquels R13 est un atome d'hydrogène et R est un radical chloro ou

  
 <EMI ID=18.1> 

  
loyloxyméthyle et R est un radical iodo ou chloro.

  
L'invention couvre également des composés de formule : 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
sensiblement dépourvus de l'épimère 6-a-bromo, ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés. Dans cette formule, R14 est un atome d'hydrogène, un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline. On apprécie particulièrement l'acide libre cristallin dans lequel R14 est un atome d'hydrogène et son sel de sodium cristallin.

  
Un groupe apprécié de composés comprend les

  
 <EMI ID=20.1> 

  
fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre :
(a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et

  
R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ;
(b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; <EMI ID=21.1>  un radical -C(O)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=22.1>  un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ;
(e) un groupe de formule -CH(COCH3)C02R6 dans laquelle R6 est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=23.1> 

  
radical phényle ou méthyle et Rg est un radical phényle, 4-méthoxyphényle ou méthyle, à condi-

  
 <EMI ID=24.1>  

  
 <EMI ID=25.1> 

  
R16, R17 et R18 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R14 est un radical tri-n-butylétain et ceux dans lesquels R14 est un radical triméthylsilyle.

  
Un deuxième groupe de composés appréciés

  
 <EMI ID=26.1> 

  
un ester aisément hydrolysable in vivo, ce résidu pouvant être un résidu alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1- (alkoxycarbonyloxy) -éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-yle. On apprécie particulièrement dans

  
 <EMI ID=27.1> 

  
oxyméthyle.

  
La présente invention couvre également une composition pharmaceutique destinée au traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, comprenant un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type 8-lactame et un composé de formule :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
sensiblement dépourvu de l'épimère 6-a-bromo, ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formule dans laquelle R13 est choisi entre l'hydrogène et un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo et n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2. 

  
On apprécie dans ce groupe de composés ceux dans lesquels R13 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, choisi entre des résidus alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-
(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atones de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4yle et n est égal à 0, et les antibiotiques du type 8-lactame sont choisis entre des pénicillines et des céphalosporines. On apprécie particulièrement le composé dans lequel R13 est un atome d'hydrogène et n est égal à 0 et son sel de sodium.

  
L'invention concerne également un procédé pour accroître l'efficacité d'un antibiotique du type 5-lactame chez un mammifère, procédé qui consiste à co-administrer audit mammifère un antibiotique du type 8-lactame de formule :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
sensiblement dépourvu de l'épimère 6-a-bromo, ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
gène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in

  
 <EMI ID=31.1> 

  
lactame sont choisis entre des pénicillines et des céphalosporines. On apprécie particulièrement dans le cadre de ce

  
 <EMI ID=32.1> 

  
gène et des composés dans lesquels R13 est un résidu pivaloyloxyméthyle. 

  
La présente invention concerne également un procédé de production d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo), procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule :

  

 <EMI ID=35.1> 


  
(dans laquelle X est un radical chloro, bromo ou iodo et R19 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline) avec un mono-hydrure organique d'étain, à environ 0-110[deg.]C, la réaction étant suivie de l'élimination de R19 lorsqu'il s'agit d'un groupe classique protégeant la fonction

  
 <EMI ID=36.1> 

  
groupe de cette nature, n ait une valeur de 0 ou 1.

  
Une caractéristique appréciée du procédé de l'invention réside dans l'utilisation d'un mono-hydrure organique d'étain de formule :

  
 <EMI ID=37.1> 

  
alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle ou benzyle. 

  
Une autre particularité appréciée de ce procédé

  
 <EMI ID=38.1> 

  
un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, choisi entre :
(a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et

  
R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ;
(b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ;
(c) un groupe de formule -CH2-y dans laquelle Y est un groupe -C(O)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ;
(d) un groupe de formule -N=CHRS dans laquelle R5 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; <EMI ID=39.1>  laquelle R6 est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=40.1> 

  
radical phényle ou méthyle et Rg est un radical phényle, 4-méthoxyphényle ou méthyle, à condi-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
méthyle, Rg soit un radical méthyle ;

  
(g) le groupe de formule -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle ou benzyle.

  
On apprécie particulièrement le procédé dans lequel R19 est un groupe classique protégeant la fonction

  
 <EMI ID=43.1> 

  
butyle, R15 et X sont chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-nbutylétain, ce groupe protecteur étant éliminé par hydrolyse aqueuse. De même, on apprécie particulièrement le procédé

  
 <EMI ID=44.1> 

  
cal chloro, X est un radical iodo, n est égal à 0 et le monohydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain, ce groupe protecteur étant éliminé par une hydrolyse aqueuse.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
un groupe classique -Si(CH3)3 protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, R15 et X sont chacun un radical bromo, ou bien R15 est un radical chloro et X est un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain, le groupe protecteur étant éliminé par une hydrolyse aqueuse. On apprécie de même particulièrement

  
 <EMI ID=46.1> 

  
radical iodo, n est égal 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain, le groupe protecteur étant éliminé par hydrolyse.

  
Une autre particularité appréciée de ce procédé réside dans l'utilisation de composés dans lesquels R19 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, choisi entre un résidu alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1- (alcanoyloxy) -éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1- (alkoxycarbonyloxy) -éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-yle. On apprécie particulièrement le

  
 <EMI ID=47.1> 

  
et X représentent chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de triphényl-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
méthyle, R15 est un radical chloro, X est un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est  <EMI ID=49.1> 

  
chacun un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain.

  
Le procédé de la présente invention est remarquable en ce qu'il permet de faire la synthèse d'une grande variété d'acides 6-&#65533;-pénicillaniques et de leurs dérivés sensiblement dépourvus du 6-a-épimère correspondant, et en ce qu'il donne des acides pénicillaniques substitués en position

  
 <EMI ID=50.1> 

  
essentiel aux fins du présent mémoire que les produits aient une teneur en épimère aussi haute que possible. Des produits contenant de grandes quantités de l'épimère a doivent être utilisés à de plus fortes doses pour obtenir l'inhibition des enzymes du type &#65533;-lactamase et l'exaltation des antibiotiques du type 8-lactame. Les plus fortes doses de ces substances peuvent conduire à des problèmes de toxicité pour le mammifère qui reçoit ces doses.

  
La plupart des composés biologiquement actifs de la présente invention sont préparés par le procédé nouveau qui est illustré par le schéma suivant :

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
nitions déjà données.

  
En général, la réduction peut être conduite en l'absence d'un solvant, ou bien on peut la conduire dans un solvant à condition que celui-ci soit un solvant inerte visà-vis de la réaction, qui dissout les corps réactionnels dans une mesure appréciable sans réagir à un degré notable avec eux ou avec le produit dans les conditions de la réaction. Lorsqu'on utilise un solvant, on préfère qu'il s'agisse d'un solvant aprotique non miscible à l'eau et ayant un point d'ébullition ou de congélation compatible avec les températures de réaction. Des solvants de ce genre ou leurs mélanges comprennent des solvants aromatiques tels que le benzène ou le toluène.

  
Lorsque la réaction mentionnée ci-dessus est conduite en l'absence d'un solvant, les corps réactionnels sont mélangés intimement et leur mélange est chauffé à une température donnée de réaction.

  
Le rapport molaire du dérivé d'acide pénicillanique de départ et du mono-hydrure organique d'étain n'est pas déterminant pour le procédé de l'invention. L'utilisation d'un léger excès de l'hydrure d'étain, pouvant atteindre une valeur de 10 % au-dessus d'une quantité équimolaire, facilite l'accomplissement de la réaction et ne soulève aucun problème sérieux dans l'isolement du produit désiré sous une forme purifiée.

  
La durée de réaction dépend de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réactionnels de départ. Lorsque le procédé de l'invention est mis en oeuvre en l'absence d'un solvant, on utilise une température de réaction de 60 à 100[deg.]C. Dans ces conditions de température, la réaction est habituellement achevée en 5 à 8 heures. Lorsqu'on utilise un solvant, on choisit une température de réaction de 80 à 100[deg.]C, la réaction nécessitant une durée de 4 à 6 heures pour son accomplissement.

  
La durée et la température de réaction peuvent être notablement réduites lorsque le procédé est mis en oeuvre sous l'action de la lumière ultraviolette. Dans ces conditions, la réaction est déclenchée à l'aide d'un initiateur de radicaux libres tels que l'azobisisobutyronitrile et elle est conduite avec refroidissement de manière que la température soit maintenue entre environ 15 et 25[deg.]C. La durée de réaction dans ces conditions va d'environ 15 minutes à plusieurs heures. 

  
Les températures de réaction appréciées sont celles qui permettent à la réaction de s'effectuer à une vitesse correcte sans entraîner de dégradation thermique des corps réactionnels de départ ou des produits du procédé. En conséquence, des températures de 0 à 100[deg.]C sont convenables.

  
Bien que l'ordre d'addition des corps réactionnels ne soit pas déterminant, on préfère ajouter le monohydrure organique d'étain au dérivé d'acide pénicillanique 6,6-disubstitué. Lorsqu'on opère de cette manière préférée, la bis-déhalogénation, au cas où on utilise un dérivé d'acide 6,6-dihalogénopénicillanique, est minimisée.

  
Dans les composés qui répondent aux formules données ci-dessus, la liaison en traits interrompus qui attache un substituant au noyau bicyclique de l'acide pénicillanique signifie que le substituant se trouve au-dessous du plan dudit noyau, et on dit alors qu'il est en configuration a. Une liaison en trait plein attachant un substituant à ce même noyau signifie que le substituant est attaché au-dessus

  
 <EMI ID=53.1> 

  
La liaison sinueuse est utilisée pour signifier la présence des deux épimères ou de leurs mélanges.

  
Les mono-hydrures organiques d'étain utilisés comme corps réactionnels dans le procédé de l'invention sont préparés par des procédés connus de l'homme de l'art. Ceux qui ne sont pas disponibles dans le commerce peuvent être préparés par les procédés enseignés par Hayashi et collaborateurs dans "J. Organometal. Chem.", 10, 81 (1967).

  
Les composés biologiquement actifs de la présente invention dont la synthèse n'est pas effectuée par le procédé de l'invention indiqué ci-dessus sont préparés conformément au schéma suivant :

  

 <EMI ID=54.1> 
 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
de la pénicilline, n a la définition déjà donnée et R est un radical fluorométhyle, chlorométhyle ou bromométhyle.

  
Après la réaction ci-dessus, le groupe protégeant la fonction carboxy peut être éliminé de manière à

  
 <EMI ID=56.1> 

  
par un substituant fluorométhyle par une réaction avec le trifluorure de diéthylaminosoufre utilisé comme agent de fluoration. On conduit la réaction dans un solvant inerte qui ne réagit pas notablement avec les corps réactionnels ou le produit, dans les conditions de la réaction. Ces solvants sont avantageusement des solvants aprotiques qui peuvent dissoudre les corps réactionnels de départ, qui ne sont pas miscibles à l'eau et qui ont des points d'ébullition et de congélation compatibles avec les conditions réactionnelles. Ces solvants comprennent des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène.

  
On utilise habituellement des quantités équimolaires du réactif de fluoration et du pénicillanate ainsi que 2 moles d'une amine tertiaire telle que la pyridine.

  
Les températures de réaction que l'on apprécie sont celles qui permettent à la réaction de progresser à une vitesse convenable. En conséquence, on peut utiliser des températures de -50 à -78[deg.]C.

  
La durée de réaction dépend de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réactionnels de départ. Lorsqu'on conduit la réaction à -
78[deg.]C, elle est d'ordinaire sensiblement terminée au bout de
45 à 60 minutes.

  
Lorsque la réaction est terminée, de l'eau est ajoutée pour désactiver le mélange réactionnel, et le produit est ensuite isolé de la phase organique et purifié le cas échéant par chromatographie sur du gel de silice.

  
La préparation de composés de formule (III) dans laquelle R est un groupe chlorométhyle ou bromométhyle est

  
 <EMI ID=57.1>  désiré avec la triphénylphosphine et le tétrachlorure de carbone ou respectivement le tétrabromure de carbone.

  
A l'échelle expérimentale, on fait réagir 1 mole du pénicillanate avec 2 moles de triphénylphosphine dans un excès du tétrahalogénure de carbone convenable. Dans les cas où il n'est pas désirable d'utiliser le tétrahalogénure de carbone comme solvant et comme corps réactionnel, on peut utiliser un co-solvant. Il est préférable que le co-solvant soit miscible au tétrahalogénure de carbone et qu'il soit inerte envers des réactions aussi bien avec le corps réactionnel de départ qu'avec le produit de la réaction. Un cosolvant apprécié est le chlorure de méthylène.

  
La température de réaction est avantageusement comprise entre 0 et 5[deg.]C, pour une durée correspondante de réaction d'environ 1 à 3 heures.

  
Lorsque la réaction est terminée, le produit, qui peut être isolé par élimination du solvant ou par précipitation par l'addition d'un solvant dans lequel il est peu ou il n'est pas soluble, est purifié le cas échéant par chromatographie sur gel de silice.

  
La synthèse de composés de formule (III) ne porte pas sur les acides libres, mais sur des composés dont le groupe carboxy est modifié avec un groupe protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, comme mentionné ci-dessus.

  
En outre, la réaction des acides pénicillaniques

  
 <EMI ID=58.1> 

  
substitués correspondants n'est pas conduite sur les acides libres, mais est conduite également sur un dérivé dudit acide

  
 <EMI ID=59.1> 

  
niveau du groupe 3-carboxy de l'acide pénicillanique sont connus de l'homme de l'art et sont relativement faciles à préparer. A la suite du procédé de la présente invention, certains.de ces dérivés, à savoir ceux qui sont des groupes classiques protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, peuvent être éliminés du groupe carboxy en permettant ainsi

  
 <EMI ID=60.1> 

  
est un atome d'hydrogène). Comme l'homme de l'art l'appréciera aisément, l'élimination d'un groupe protecteur parti-culier doit être compatible avec la réactivité du substituant

  
 <EMI ID=61.1> 

  
génolyse d'un groupe benzyle protecteur d'un acide pénicillanique portant un substituant 6-S-halogéno ou halogénométhyle peut donner le produit désiré en un rendement inférieur à l'optimum, à cause de la tendance d'halogènes à subir une déshalogénation dans de telles conditions réactionnelles.

  
Le premier de ces groupes classiques protégeant la fonction carboxy de la pénicilline est l'ester phosphinique. D'après le mode opératoire décrit dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n[deg.] 2 218 209,

  
 <EMI ID=62.1> 

  
convenable, sous la forme d'un sel de triéthylamine, est amené à réagir avec une dialkyl- ou dialkoxychlorophosphine pour former une substance de départ qui convient au procédé de l'invention. Lorsque la réaction de ce corps réactionnel avec un agent d'halogénation ou un mono-hydrure organique d'étain est achevée, le groupe protecteur est éliminé de la pénicilline 6-8-substituée par addition d'eau pour former les produits dans lesquels R13 est un atome d'hydrogène.

  
Le deuxième groupe protecteur est l'ester de 3,5ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle. On le prépare de façon classique à partir de l'acide 6-S-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué désiré, d'après le mode opératoire du brevet de la République Fédérale d'Allemagne n[deg.] 2 033 493, qui consiste à faire réagir l'acide pénicillanique mentionné ci-dessus, sous la forme d'un sel de triéthylamine, avec le chloroformiate d'éthyle en faisant réagir ensuite l'anhydride mixte résultant avec l'alcool 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzylique. Après la réaction du corps réactionnel de départ avec un réactif d'halogénation ou un monohydrure organique d'étain par le procédé de l'invention, le groupe protecteur est éliminé par hydrolyse aqueuse à un pH de 8,0.

  
Le troisième type de groupes protecteurs qui conviennent au procédé de la présente invention comprend les groupes dans lesquels R19 est un radical -CH2Y dont le paramètre Y a la définition donnée ci-dessus. Ces esters d'acide pénicillanique 6-&#65533;-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué sont préparés par alkylation du sel de triéthylamine d'acide pénicillanique correspondant avec l'halogénure convenablement choisi, en suivant le mode opératoire décrit dans "Acta. Chem. Scand.", 21, 2210 (1967). Après la réaction du corps réactionnel mentionné ci-dessus avec un réactif d'halogénation ou un mono-hydrure organique d'étain, le groupe protecteur est éliminé de préférence avec le thiophénate de potassium.

  
Le quatrième type de groupe protecteur dans cette

  
 <EMI ID=63.1> 

  
opératoire enseigné dans "J. Chem. Soc. ", 19 17 ( 197 1c) , qui consiste à faire réagir l'anhydride mixte, formé à partir de l'acide pénicillanique 6-&#65533;-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué désiré et de chloroformiate d'éthyle, avec l'oxime aldéhy-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
hydroxyméthylés avec l'agent d'halogénation ou les composés disubstitués en position 6 avec l'hydrure d'étain dans le procédé de l'invention, le groupe protecteur est éliminé de l'acide pénicillanique 6-6-substitué par traitement avec le thiophénate de potassium.

  
Le cinquième type de groupe protecteur est un ester dérivé d'esters d'acide acétylacétique. Des procédés d'introduction de ce type de groupe protecteur sur une fonction carboxy de pénicilline sont décrits par Ishimaru et collaborateurs dans "Chemistry Letters", 1313 et 1317 (1977) et consistent à traiter le sel de sodium d'un acide pénicillanique 6-&#65533;-hydroxyméthylé ou 6,6-disubstitué avec un ahalogénacétylacétate d'alkyle convenablement choisi. Après la réaction de ce produit avec un réactif d'halogénation ou un mono-hydrure organique d'étain, le groupe protecteur est éliminé du dérivé 6-&#65533;-pénicillanique par traitement avec une solution aqueuse de nitrite de sodium.

  
Le sixième type de groupe protecteur, lorsque R19 est un radical -CR7R8R9, peut être préparé par divers procédés dont on trouvera des détails dans la littérature chimique. La synthèse préférée consiste à partir d'esters connus d'acide 6-&#65533;-aminopénicillanique, puis à remplacer le groupe 6-amino par le groupe 6-diazo comme enseigné, par exemple, par Cama et collaborateurs dans "J. Am. Chem. Soc.",
94, 1408 (1972) et par Harrison et collaborateurs dans "J. Chem. Soc." (Perkin I), 1772 (1976). Après la réaction de l'acide pénicillanique disubstitué en position 6, portant sur le groupe 3-carboxy un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, avec un mono-hydrure organique d'étain, on élimine le groupe protecteur. Lorsqu'au

  
 <EMI ID=65.1> 

  
et R9 représentent chacun un radical méthyle, le groupe protecteur peut être éliminé par traitement à l'acide trifluoracétique. Ce procédé d'élimination est compatible avec

  
 <EMI ID=66.1> 

  
atomes d'hydrogène, alors que Rg est un radical phényle, ces groupes protecteurs peuvent être éliminés par traitement avec l'iodure de triméthylsilyle comme enseigné par Jung et collaborateurs dans "J. Am. Chem. Soc.", 99, 968 (1977) ; à titre de variante, ces groupes peuvent être éliminés par hydrogéno-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
d'halogène ni un groupe alkylthio.

  
La préparation des 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanates désirés peut être effectuée par réaction de l'acide

  
 <EMI ID=68.1> 

  
d'un anhydride activé, avec l'alcool HOR7R8R9 convenablement choisi ou par alkylation d'un sel de l'acide avec l'halogé-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
pénicillanate avec le réactif d'halogénation correspondant, le groupe protecteur est éliminé comme indiqué ci-dessus.

  
Le septième type de groupe protecteur est un ester de triméthylsilyle ou de diméthyltertiobutylsilyle qui est produit in situ par réaction d'un sel de triéthylamine d'un acide pénicillanique disubstitué en position 6 et d'un chlorure de silyle convenablement choisi, conformément au mode opératoire enseigné dans "Ann." 673, 166 (1964). Après la réaction avec le mono-hydrure organique d'étain de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué protégé, le groupe protecteur est éliminé par hydrolyse aqueuse.

  
Le huitième groupe protecteur qui entre dans le cadre de la présente invention et qui a été défini ci-dessus

  
 <EMI ID=70.1> 

  
groupe contenant de l'étain protégeant la fonction ester est formé par addition d'une quantité molaire d'oxyde de bis(étain) à 2 moles de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué libre comme décrit dans "Chem. Ind." 1025 (1976). Lorsque l'opération est terminée, le groupe protecteur est éliminé par hydrolyse acide.

  
Un groupe protecteur de la fonction carboxy de la pénicilline qui est particulièrement utile dans la synthèse

  
 <EMI ID=71.1> 

  
alkylthio en question, n est égal à 0 ou 1 et R13 est un atome d'hydrogène, est le groupe trichloréthyle. Ce groupe est introduit sur le groupe carboxy de l'acide pénicillanique 6,6disubstitué convenablement choisi, par le mode opératoire enseigné dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n[deg.] 1 937 962. La transformation de l'ester trichloréthylique d'acide pénicillanique d'acide disubstitué en un ester ou sulfoxyde trichloréthylique d'acide 6-halogéno6-alkylthiopénicillanique d'après le mode opératoire décrit dans ce qui précède, suivie d'un traitement avec un monohydrure organique d'étain, permet d'obtenir un ester ou sulfoxyde trichloréthylique d'acide 6-8-alkylthiopénicillanique.

   L'élimination du groupe trichloréthylique protecteur pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène, s'obtient par traitement avec du zinc en poudre dans une solution tamponnée.

  
Comme l'appréciera l'homme de l'art, il existe de nombreux autres groupes non mentionnés pour la protection de la fonction carboxy de la pénicilline, qui sont applicables à la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la préparation de composés de la formule donnée ci-dessus, dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène. Le concept de l'utili-sation de ces groupes protecteurs pour le procédé de la présente invention, bien que non illustré de façon exhaustive, est considéré comme entrant dans le cadre général de la présente invention. L'acide pénicillanique à substitution 6-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
carboxy de la pénicilline sont des composés intermédiaires intéressants à utiliser pour obtenir les acides libres correspondants.

  
 <EMI ID=73.1> 

  
ment hydrolysable in vivo dans un composé de formule (II), il s'agit d'un groupe qui est dérivé d'un alcool de formule R13OH, de sorte que le radical COOR13 dans un tel composé de formule (II) représente un groupement ester. En outre, R13 est de nature telle que le groupement COOR13 soit aisément clivé in vivo en libérant un groupe carboxy (COOH) libre. Cela signifie que R13 est un groupe du type qui, lorsqu'un

  
 <EMI ID=74.1> 

  
mant un ester aisément hydrolysé in vivo, est exposé au sang ou à un tissu d'un mammifère, le composé de formule (II) dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène est aisément produit. Les groupes R13 sont connus dans le domaine des pénicillines. Dans la plupart des cas, ils améliorent les caractéristiques d'absorption du composé de pénicilline. En outre, R13 doit être de nature telle qu'il communique des propriétés acceptables du point de vue pharmaceutique à un composé de formule
(II) et qu'il libère des fragments acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'il est clivé in vivo.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
connus et sont aisément identifiés par l'homme de l'art dans le domaine des pénicillines, comme enseigné dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n[deg.] 2 517 316.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, gamma-butyrolactone-4-yle, alcanoyloxy-alkyle et alkoxycarbonyloxy-alkyle. Toutefois, des groupes R13 appréciés sont des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, des groupes 1-(alcanoyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-méthyl-1-
(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, des groupes 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le groupe gammabutyrolactone-4-yle.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
est un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo peuvent être préparés directement à partir du composé de formule (II), dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène, par estérification. Le procédé particulier que l'on choisit dépend naturellement de la structure précise du résidu formant l'ester, mais un procédé convenable est aisément choisi par l'homme de l'art. Lorsque R13 est choisi entre les groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, gamma-butyrolactone-4-yle, alcanoyloxy-alkyle et alkoxycarbonyloxyalkyle, on peut les préparer par alkylation du composé de formule (II), dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4crotonolactonyle, un halogénure de gamma-butyrolactone-4yle, un halogénure d'alcanoyloxy-alkyle ou un halogénure d'alkoxycarbonyloxy-alkyle.

   Le terme "halogénure" désigne un dérivé du chlore, du brome ou de l'iode. On conduit avantageusement la réaction en dissolvant un sel du composé de formule (II), dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire convenable tel que le N,Ndiméthylformamide, puis en ajoutant environ 1 équivalent molaire de l'halogénure. Lorsque la réaction est achevée pour l'essentiel, on isole le produit par des techniques classiques. Souvent, il suffit simplement de diluer le milieu réactionnel avec un excès d'eau, puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau et de le recueillir ensuite par évaporation du solvant.

   Des sels du composant de départ qui sont couramment utilisés sont les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium et les sels d'amines tertiaires telles que la triéthylamine, la Néthylpipéridine, la N,N-diméthylaniline et la N-méthylmorpholine. On conduit la réaction à une température comprise dans la plage d'environ 0 à 100[deg.]C, habituellement à environ
25[deg.]C. Le temps nécessaire à l'accomplissement de la réaction varie avec divers facteurs tels que la concentration des corps réactionnels et la réactivité des réactifs. Ainsi, lorsqu'on considère le composé halogéné, l'iodure réagit plus rapidement que le bromure, qui à son tour réagit plus rapidement que le chlorure. En fait, il est parfois avantageux, lorsqu'on utilise un composé chloré, d'ajouter jusqu'à 1 équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin.

   Cela a pour effet d'accélérer la réaction. Si l'on considère tous les facteurs indiqués ci-dessus, on utilise ordinairement des durées de réaction de 1 à 24 heures environ.

  
A titre de variante, des composés de la présente

  
 <EMI ID=78.1> 

  
formant un ester aisément hydrolysable in vivo, peuvent être préparés à partir de composés de formule (I) dans laquelle R19 est choisi entre les groupes indiqués formant un ester, par le procédé de la présente invention.

  
Les corps réactionnels de départ de formule (I)

  
 <EMI ID=79.1> 

  
hydrolysable in vivo, choisi entre les groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, gamma-butyrolactone-4-yle, alcanoyloxyalkyle et alkoxycarbonyloxy-alkyle, peuvent être préparés

  
 <EMI ID=80.1> 

  
gène, avec un halogénure de phtalidyle, un halogénure de crotonolactonyle, un halogénure de gamma-butyrolactone-4yle, un halogénure d'alcanoyloxy-alkyle bu un halogénure

  
 <EMI ID=81.1> 

  
est un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire convenable tel que le N,N-diméthylformamide, puis en ajoutant environ 1 équivalent molaire de l'halogénure. Lorsque la réaction est sensiblement achevée, on isole le produit par des opérations classiques. Il est souvent suffisant de diluer simplement le milieu réactionnel avec un excès d'eau, puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau et de le recueillir ensuite par évaporation du solvant. Des sels de la matière de départ que l'on utilise couramment sont des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium et des sels d'amines tertiaires tels que les sels de triéthylamine, de N-éthylpipéridine, de N,N-diméthylaniline et de N-méthylmorpholine.

   On conduit la réaction à une température comprise dans la plage d'environ 0 à 100[deg.]C, habituellement à environ 25[deg.]C. La durée nécessaire à l'accomplissement de la réaction varie en fonction de divers facteurs tels que la concentration des corps réactionnels et la réactivité des réactifs. Ainsi, lorsqu'on considère l'halogénure, l'iodure réagit plus vite que le bromure qui réagit à son tour plus vite que le chlorure. En fait, il est parfois avantageux, lorsqu'on utilise un composé chloré, d'ajouter jusqu'à 1 équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin. Cela a pour effet d'accélérer la réaction. Si l'on considère tous les facteurs indiqués ci-dessus, on utilise ordinairement des durées de réaction d'environ 1 à environ
24 heures.

  
Un autre procédé de préparation des composants de départ du procédé de l'invention, de formule (I), dans

  
 <EMI ID=82.1> 

  
faire réagir l'ester d'acide diazopénicillanique résultant pour obtenir l'ester d'acide pénicillanique 6,6-disubstitué désiré, comme décrit dans ce qui suit.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
thio en question sont très commodément préparés à partir de l'ester d'acide 6,6-dihalogénopénicillanique correspondant, de préférence l'ester d'acide 6,6-dibromopénicillanique. Cet ester d'acide 6,6-dihalogénopénicillanique est transformé en un 6-bromo-6-dérivé de Grignard par réaction du composé 6,6dihalogéné avec environ une quantité équimolaire de chlorure de tertiobutylmagnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre, à
-75[deg.]C. Le composé de Grignard intermédiaire est ensuite amené à réagir, sans isolement, avec un alkylthiosulfonate de méthyle pour former, par hydrolyse et purification, l'ester d'acide 6-halogéno-6-alkylthiopénicillanique désiré de formule (I), dans laquelle X et n ont les définitions

  
 <EMI ID=84.1> 

  
formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protecteur.

  
Des composés de la présente invention de formule
(II) dans laquelle R15 a la définition donnée ci-dessus, à

  
 <EMI ID=85.1> 

  
donnée et n est un nombre entier égal à 1 ou 2, peuvent être préparés par oxydation directe de composés de formule (II) dans laquelle R15 a la définition donnée, à l'exception d'un radical alkylthio, R13 a la définition donnée et n est égal à
0.

  
Lorsqu'un composé de formule (II) défini cidessus, dans laquelle n est égal à 0, est oxydé en le composé correspondant de formule (II) dans laquelle n est égal à 2 en utilisant un permanganate de métal, la réaction est habituellement conduite par traitement du composé de formule (II) avec 1,0 à environ 5 équivalents molaires du permanganate et, de préférence, environ 2 équivalents molaires du permanganate, dans un solvant convenablement choisi. Un solvant convenable est un solvant qui n'interfère pas avec les matières de départ ou avec le produit ; on utilise ordinairement l'eau. Le cas échéant, un co-solvant qui est miscible à l'eau mais qui n'interfère pas avec le permanganate, tel que le tétrahydrofuranne, peut être ajouté.

   La réaction est normalement conduite à une température choisie dans la plage d'environ -20 à environ 50[deg.]C et, de préférence à environ 0[deg.]C. A environ 0[deg.]C, la réaction est normalement à peu près terminée en une courte période, par exemple en 1 heure. Bien que la réaction puisse être conduite dans des conditions neutres, basiques ou acides, il est préférable d'opérer dans des conditions sensiblement neutres afin d'éviter la décomposition du noyau de 8-lactame du composé de formule (II). Il est en effet souvent avantageux de tamponner le pH du milieu réactionnel au voisinage de la neutralité. Le produit est recueilli par des opérations classiques.

   Tout excès de permanganate est habituellement décomposé au moyen de bisul-fite de sodium, et le produit est isolé par l'opération habituelle d'extraction au solvant, précédée d'une acidification de la phase aqueuse.

  
Lorsqu'un composé de formule (II), comme défini ci-dessus, dans laquelle n est égal à 0, est oxydé en le composé correspondant de formule (II) dans laquelle n est égal à 2, au moyen d'un peroxy-acide organique tel que l'acide peroxycarboxylique, la réaction est habituellement conduite par traitement du composé de formule (II) avec environ 2 à environ 4 équivalents molaires et, de préférence, environ 2,2 équivalents molaires de l'oxydant dans un solvant organique inerte. Des exemples de solvants comprennent des hydrocarbures chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme et le 1,2-dichloréthane ; et des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le 1,2diméthoxy-éthane. La réaction est normalement conduite à une température de -20 à environ 50[deg.]C, et de préférence à environ 0[deg.]C.

   A une température d'environ 25[deg.]C, on utilise ordinairement des durées de réaction d'environ 2 à environ 16 heures. Le produit est normalement isolé par élimination du solvant par évaporation sous vide. Le produit peut être purifié par des opérations classiques, bien connues dans la pratique.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
la définition donnée, à l'exception du radical alkylthio, R13 est un atome d'hydrogène et n est égal à 1, peuvent aussi être préparés par élimination du groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, comme défini par R19 dans les composés de formule (I). Il suffit que ce groupe protecteur soit :

  
(i) stable pendant l'oxydation des composés de

  
formule (I) dans laquelle R19 est le groupe protecteur en question et R15 et X ont les définitions données ;

  
(ii) éliminable des composés de formule (II) dans des

  
conditions dans lesquelles le 8-lactame reste sensiblement intact ; et

  
(iii) éliminable de composés de formule (II) dans des

  
conditions dans lesquelles une épimérisation du substituant en position 8 est sensiblement évitée.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
la définition donnée, à l'exception d'un radical alkylthio, R13 est un atome d'hydrogène et n est égal à 2, ne peuvent pratiquement pas être préparés par élimination du groupe protégeant la fonction carboxy de l'acide pénicillanique comme

  
 <EMI ID=88.1> 

  
meilleure façon par oxydation directe de leurs congénères, dans lesquels R13 est un atome d'hydrogène.

  
De même, l'oxydation des composés définis cidessus, dans la formule desquels n est égal à 0, en composés correspondants dans la formule desquels n est égal à 1, peut être effectuée exactement de la manière indiquée ci-dessus, excepté qu'on utilise une quantité d'oxydant réduite de moitié. Au sens du présent mémoire, les sulfoxydes peuvent être les épimères a et 8 et leurs mélanges.

  
Les composés de formule (II) dans laquelle R13 a la définition donnée, n est un nombre entier égal à 1 ou 2 et R15 est un radical alkylthio ne peuvent pas être formés dans la pratique par oxydation directe de composés de formule (II) dans laquelle R13 a la définition donnée, n est égal à 0 et

  
 <EMI ID=89.1> 

  
sent à l'obtention de mélanges de produits qui comprennent ceux qui sont oxydés sur la portion alkylthio et nécessitent de séparer et de purifier avec soin le produit désiré. Pour la préparation de ces produits, il est préférable d'opérer par oxydation initiale, dans les conditions déjà définies, de l'acide 6,6-dihalogénopénicillanique et de ses dérivés pour produire les sulfones ou sulfoxydes ou esters de l'acide 6,6dihalogénopénicillanique correspondant. La transformation des sulfones et sulfoxydes résultants en le réactif 6halogéno-6-Grignard correspondant est effectuée par le procédé déjà décrit, comme l'est également la transformation dudit réactif de Grignard en la sulfone ou le sulfoxyde et leurs dérivés de l'acide 6-halogéno-6-alkylthiopénicillanique convenablement choisi.

   La réaction subséquente de ces produits avec un mono-hydrure organique d'étain, par le procédé de l'invention décrit ci-dessus, donne les produits utiles de la présente invention.

  
De la même manière, les composés de formule :

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo et R est un groupe fluorométhyle, chlorométhyle ou bromométhyle),

  
 <EMI ID=92.1> 

  
hydroxyméthylpénicillanate convenablement choisi avec le réactif d'halogénation désiré, comme décrit dans ce qui

  
 <EMI ID=93.1> 

  
lanique correspondant, de son sulfoxyde ou de sa sulfone, d'une manière déjà décrite ci-dessus.

  
Comme indiqué dans ce qui précède, les composés

  
 <EMI ID=94.1> 

  
gène d'après le schéma suivant :

  

 <EMI ID=95.1> 


  
dans lequel R et n ont les définitions déjà données.

  
Les composés de formule (II) et (V) dans lesquel-

  
 <EMI ID=96.1>  former des sels avec des agents basiques. Ces sels entrent dans le cadre de la présente invention. Ils peuvent être préparés par des techniques classiques, par exemple par mise en contact des composants acide et basique habituellement dans un rapport molaire de 1:1, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, selon ce qui convient. On les recueille ensuite par filtration, par précipitation avec un non-solvant, suivie d'une filtration, par évaporation du solvant ou, dans le cas de solutions aqueuses, par lyophilisation.

   Des agents basiques qui sont utilisés avantageusement dans la formation des sels appartiennent aux types organiques et inorganiques et comprennent l'ammoniac, des amines organiques, des hydroxydes, carbonates, bicarbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalins ainsi que des hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux.

   Des exemples représentatifs de ces bases comprennent des amines primaires telles que la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine et l'octylamine ; des amines secondaires telles que la diéthylamine, la morpholine, la pyrrolidine et la pipéridine ; des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diazobicyclo-(4.3.0)-non-5-ène ; des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et l'hydroxyde de baryum ; des alcoolates tels que l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium ; des hydrures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium ;

   et des sels de métaux alcalins d'acides gras à longue chaîne tels que le 2-éthylhexanoate de sodium.

  
Des sels appréciés des composés de formules (II) et (V) dans lesquelles R13 est un atome d'hydrogène, sont les sels de sodium, de potassium et de triéthylamine.

  
Comme indiqué ci-dessus, les composés de formules (II) et (V) dans lesquelles R13 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydroly-sable in vivo, sont de puissants inhibiteurs de &#65533;-lactamases microbiennes et ils renforcent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type 8-lactame (pénicillines et céphalosporines) contre de nombreux microorganismes, notamment ceux

  
 <EMI ID=97.1> 

  
en question de formules (II) et (V) accroissent l'efficacité d'un antibiotique du type 8-lactame peut être appréciée d'après des expériences dans lesquelles la concentration inhibitrice minimale d'un antibiotique donné seul et d'un composé de formule (II) ou (V) seul, est mesurée. Ces concentrations inhibitrices minimales sont ensuite comparées avec les concentrations inhibitrices minimales obtenues pour une association de l'antibiotique donné et du composé de formule
(II) ou de formule (V). Lorsque le pouvoir antibactérien du mélange est nettement supérieur à ce que l'on pourrait prévoir d'après les pouvoirs des composés individuels, on considère qu'il y a une exaltation de l'activité.

   Les valeurs de concentration inhibitrice minimale des mélanges ont été mesurées d'après la méthode décrite par Barry et Sabath dans "Manual of Clinical Microbiology", édité par Lenette, Spaulding et Truant, seconde édition, 1974, American Society for Microbiology.

  
Les composés de formules (II) , (IV) et (V) dans lesquelles R13 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo exaltent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type 8-lactame in vivo. Cela signifie qu'ils réduisent la quantité d'antibiotique qui est nécessaire pour protéger les souris contre un inoculum

  
 <EMI ID=98.1> 

  
lactamase.

  
L'aptitude des composés de formules (II), (IV) ou

  
 <EMI ID=99.1> 

  
résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo, à exalter l'efficacité d'un antibiotique du type 8-lactame

  
 <EMI ID=100.1> 

  
intéressants à utiliser par co-administration avec des antibiotiques du type 8-lactame dans le traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, notamment chez l'homme. 

  
Dans le traitement d'une infection bactérienne, le composé de formule (II), (IV) ou (V) peut être mélangé avec l'antibiotique du type 8-lactame et les deux agents peuvent ainsi être administrés simultanément. A titre de variante, le composé en question, de formule (II), (IV) ou (V), peut être administré comme agent individuel au cours d'un traitement avec un antibiotique du type 8-lactame. Dans quelques cas, il est avantageux d'administrer d'abord au patient le composé de formule (II), (IV) ou (V), avant d'entreprendre le traitement avec un antibiotique du type 8-lactame.

  
Lorsqu'on utilise des composés de formule (II),
(IV) ou (V) dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène ou un ester de ces composés aisément hydrolysable in vivo pour exalter l'efficacité d'un antibiotique du type 8-lactame, on les administre de préférence en formulation avec des véhicules ou diluants pharmaceutiques classiques. Une composition pharmaceutique comprenant un support ou véhicule acceptable

  
 <EMI ID=101.1> 

  
lactame et un composé de formule (II), (IV) ou (V) dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène ou un ester aisément hydrolysable renferme normalement environ 5 à environ 80 % en poids du support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.

  
Lorsqu'on utilise les composés de formule (II),
(IV) ou (V) dans laquelle R13 est un atome d'hydrogène ou un ester aisément hydrolysable in vivo en association avec un autre antibiotique du type 8-lactame, ces composés peuvent être administrés oralement ou par voie parentérale, c'est-àdire par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Bien que le médecin traitant établisse finalement la dose à utiliser chez un patient humain, le rapport des doses quotidiennes des composés de formules (II), (IV) ou (V) et de l'antibiotique du type 8-lactame se situe normalement dans la plage d'environ 1:3 à 3:1.

   En outre, lorsqu'on utilise les composés de formule (II), (IV) ou (V) en association avec un autre antibiotique du type 6-lactame, la dose orale quotidienne de chaque composant se situe normalement dans la plage d'environ 10 à environ 200 mg/kg de poids corporel, et la dose parentérale quotidienne de chaque composant se situe normalement entre environ 10 et environ 400 mg/kg de poids corporel. Toutefois, ces chiffres ne sont qu'une indication et il peut être nécessaire, dans certains cas, d'utiliser des doses s'écartant de ces limites.

  
Des exemples représentatifs d'antibiotiques du type 8-lactame avec lesquels les composés de formules (II),
(IV) ou (V) et leurs esters aisément hydrolysables in vivo peuvent être co-administrés sont les suivants :

  
- acide 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(2-phénoxy-acétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(2-phénylpropionamido)-pénicillanique,
- acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétamido)pénicillanique, <EMI ID=102.1>  pénicillanique,
- acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)-pénicillanique,
- acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(2-carboxy-2-(3-thiényl)-acétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(D-2-(4-éthylpipérazine-2,3-dione-1-carboxamido)2-phénylacétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(D-2-(4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxamido)2-phénylacétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)-pénicillanique,
- acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)-pénicillanique, <EMI ID=103.1>  phénylacétamido)-pénicillanique,

  
- acide 6-(D-2-(3-méthylsulfonylimidazolidine-2-one-1carboxamido)-2-phénylacétamido)-pénicillanique, <EMI ID=104.1>  pénicillanique,
- 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle,
- 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle,
- 6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, - 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,
- 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, <EMI ID=105.1> 

  
de pivaloyloxyméthyle,
- 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle,
- 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 1(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétamido)-pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle,

  
6-(D-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3-phtalidyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3phtalidyle,

  
6-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétamido)-pénicillanate de 3-phtalidyle,

  
acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicillanique,

  
acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicillanique,

  
 <EMI ID=106.1> 

  
pénicillanique,
- acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-(3-thiényl)-acétamido)pénicillanique, acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-(3-thiényl)-acétamido)pénicillanique,

  
acide 6-(2-(5-indanyloxycarbonyl)-2-(3-thiényl)acétamido)-pénicillanique, <EMI ID=107.1>  pénicillanique,

  
acide 7-(2-(2-thiényl)-acétamido)-céphalosporanique, <EMI ID=108.1>  1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique,
- acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(5-(l-méthyltétrazolyl)-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-désacétoxycéphalosporanique, acide 7-a-méthoxy-7-(2-(2-thiényl)-acétamido)-3carbamoyloxyméthyl-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique,
- acide 7-(2-cyanacétamido)-céphalosporanique, <EMI ID=109.1> 

  
tétrazolyl)-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique,
- acide 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido)-désacétoxycéphalosporanique, acide 7-(2-(4-pyridylthio)-acétamido)-céphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)-acétamido)céphalosporanique,

  
acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-céphalosporanique, acide 7-(D-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxa-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
4-carboxylique,

  
acide 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino)-acétamido)-céphalosporanique,

  
(6R,7R-3-carbamoyloxyméthyl-7-(2Z)-2-méthoxy-imino-(fur-2yl)-acétamido-céph-3-ème-4-carboxylate)  <EMI ID=111.1>  3-ème-4-carboxylique,

  
et un sel acceptable du point de vue pharmaceutique correspondant.

  
Comme l'appréciera l'homme de l'art, certains des composés du type 8-lactame ci-dessus sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou par voie parentérale, tandis que d'autres ne sont efficaces que lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale. Lorsque des composés de formules (II), (IV) ou (V) dans lesquelles R13 est un atome d'hydrogène ou un ester de ces composés aisément hydrolysable in vivo doivent être utilisés simultanément (c'est-à-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
lactame qui n'est efficace que par administration parentérale, une formulation combinée qui convient à l'usage parentéral s'impose. Lorsque les composés de formules (II),
(IV) ou (V) dans lesquelles R13 est un atome d'hydrogène ou un ester de ces composés doivent être utilisés en même temps (co-administrés) qu'un antibiotique du type B-lactame qui est efficace par voie orale ou parentérale, des associations qui conviennent à l'administration orale ou à l'administration parentérale peuvent être préparées.

   En outre, il est possible d'administrer des préparations des composés de formules (II),
(IV) ou (V) par voie orale tout en administrant un autre antibiotique du type 3-lactame par voie parentérale ; il est également possible d'administrer des préparations des composés de formules (II) , (IV) ou (V) par voie parentérale tout en administrant oralement l'autre antibiotique du type  lactame.

  
Les exemples suivants ne sont donnés qu'à des fins d'illustration. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz sur des solutions dans le deutérochloroforme (CDC13), le perdeutérodiméthylsulfoxyde (DMSO-d6) ou l'oxyde de deutérium (D20), sauf spécification contraire, et les positions des pics ont été exprimées en parties par million par rapport au tétraméthylsilane ou au 2,2-diméthyl-2-silapentane-5-sulfonate de sodium utilisés comme étalon de référence. Les abréviations suivantes pour les formes des pics ont été utilisées : s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; m, multiplet.

  
EXEMPLE 1

  
Acide 6-B-chloropénicillanique

  
Un échantillon de 2,95 g de sel de sodium d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique est converti en l'acide libre, puis l'acide libre est dissous dans 125 ml de benzène sous atmosphère d'azote. On ajoute à la solution 1,08 ml de triéthylamine et on refroidit le mélange à 0-5[deg.]C. On ajoute ensuite au mélange refroidi 0,977 ml de chlorure de triméthylsilyle et on agite le mélange réactionnel à 0-5[deg.]C pendant 5 minutes, à 25[deg.]C pendant 60 minutes et à 50[deg.]C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à
25[deg.]C et on sépare le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. On chauffe le filtrat au reflux et on ajoute 15 mg d'azobisisobutyronitrile et 2,02 ml d'hydrure de tri-nbutylétain. On irradie le mélange au reflux avec de la lumière ultraviolette pendant 5 minutes.

   On chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on dissout le résidu dans un mélange à 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau. On ajuste le pH à 7,0 et on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation sous vide. La phase aqueuse est lavée à l'éther, puis additionnée d'un volume égal d'acétate d'éthyle. Le pH est ajusté à 1,8 et la phase d'acétate d'éthyle est séparée. La phase aqueuse est extraite avec une quantité additionnelle d'acétate d'éthyle, puis les solutions dans l'acétate d'éthyle, après avoir été rassemblées, sont déshydratées et

  
 <EMI ID=113.1> 

  
chloropénicillanique.

  
Le produit ci-dessus est dissous dans du tétrahydrofuranne et la solution est additionnée d'un volume égal d'eau. Le pH est ajusté à 6,8 et le tétrahydrofuranne est chassé par évaporation sous vide. La phase aqueuse restante est lyophilisée en donnant 850 mg de sel de sodium de l'acide

  
 <EMI ID=114.1> 

  
nucléaire (D20) présente des absorptions à 5,70 (d, 1H, J= 4Hz) , 5,50 (d, 1H, J=4Hz), 4,36 (s, 1H) , 1,60 (s, 3H) et 1,53 (s, 3H) ppm.

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=115.1> 

  
On prépare le composé indiqué dans le titre par réduction de l'acide 6,6-di-iodopénicillanique, en utilisant l'hydrure de tri-n-butylétain conformément au mode opératoire de l'exemple 1.

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=116.1> 

  
Ester benzylique d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique

  
On ajoute 1,8 g d'ester benzylique d'acide 6diazopénicillanique dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'éther diéthylique à une solution de 7,7 ml de fluorure d'hydrogène et de pyridine et de 1,11 g de N-bromosuccinimide dans 10 ml d'éther de diéthyle, refroidie à -20[deg.]C. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à -10[deg.]C, puis on le verse dans de l'eau glacée. On sépare la phase organique et on extrait ensuite la phase aqueuse avec trois fois 20 ml d'éther de diéthyle. On rassemble la phase organique et les liqueurs de lavage et on les lave successivement avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient 1,6 g d'ester benzylique d'acide 6bromo-6-fluoropénicillanique brut.

  
On purifie le produit intermédiaire par chromatographie sur 100 g de gel de silice, en utilisant le chloroforme comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml chacune, le produit désiré étant contenu dans les fractions
30-45. Par élimination du chloroforme, on obtient 0,51 g du produit intermédiaire pur.

  
Ester benzylique d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique

  
On ajoute 5 mg d'azobisisobutyronitrile, puis 0,208 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution de
310 mg d'ester benzylique d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique dans 15 ml de benzène anhydre, maintenu sous atmosphère d'azote. On irradie le mélange à la lumière ultraviolette pendant 40 minutes en refroidissant extérieurement pour maintenir la température à environ 25[deg.]C. Par élimination du solvant, on obtient 500 mg du produit brut que l'on dissout dans 25 ml d'acétate d'éthyle auquel on ajoute 25 ml d'eau et on ajuste le pH à 1,8. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé intermédiaire désiré, après chromatographie sur du gel de silice.

  
 <EMI ID=117.1> 

  
Dans un ballon sec protégé de l'humidité et de l'air, on ajoute 3,1 g d'ester benzylique d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique dans 40 ml de tétrachlorure de carbone anhydre. On ajoute 2,2 g d'iodure de triméthylsilyle et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 1,5 heure. On ajoute au mélange réactionnel 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la phase aqueuse. La phase aqueuse séparée est lavée avec de l'éther diéthylique et additionnée d'un volume  <EMI ID=118.1> 

  
organique est séparée. La phase aqueuse est encore extraite avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle et les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées et déshydratées sur du sulfate de sodium. En chassant le solvant sous vide, on obtient l'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanicue désiré.

  
EXEMPLE 4

  
Acide 6-B-méthoxypénicillanique

  
 <EMI ID=119.1> 

  
En opérant dans des conditions anhydres, on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures un mélange de 660 mg d'ester benzylique d'acide 6-bromo-6-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
0,468 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et 5 mg d'azobisisobutyronitrile dans 25 ml de benzène. On ajoute encore 0,05 ml d'hydrure et on continue- de chauffer pendant 1 heure.

  
On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite pour obtenir 1,05 g du produit brut indiqué dans le titre.

  
On chromatographie le produit brut sur 75 g de gel de silice en utilisant 2 litres d'hexane. Ensuite, on remplace l'éluant par du chloroforme et on poursuit la chromatographie. On rassemble les fractions 68 à 102 (10 ml chacune)

  
 <EMI ID=121.1> 

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1-.) présente des absorptions à 1,45 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 4,5 (s, 1H) , 4,82 (d, 1H, J=4Hz) , 5,2 (s, 2H) , 5,45 (d, 1H, J=4Hz) et 7,4 (s, 5H) ppm.

  
Acide 6-&#65533;-méthoxypénicillanique

  
On ajoute une solution de 235 mg d'ester benzylique d'acide 6-S-méthoxypénicillanique dans 15 ml de méthanol à 235 mg de palladium fixé sur du carbonate de calcium pré-hydrogéné dans 15 ml d'eau et on agite le mélange résultant par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,85 bars. Au bout de 4 heures, le catalyseur usé est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu du filtre est lavé au méthanol et à l'eau. Le méthanol est chassé sous vide et les phases aqueuses rassemblées sont lavées à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lyophilisée et on obtient ainsi 94 mg du produit désiré sous la forme du sel de calcium. Le spectre de résonance magnétique nucléaire
(D20) présente des absorptions à 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) , 4,18 (s, 1H) , 4,94 (d, 1H, J=4Hz) et 5,45 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

  
EXEMPLE 5

  
En suivant les modes opératoires de l'exemple 4 et en partant de l'ester d'acide 6-bromo-6-alkoxypénicillanique convenablement choisi, on prépare les esters d'acide 6-&#65533;-alkoxypénicillanique suivants :

  
Ester benzylique d'acide 6-&#65533;-éthoxypénicillanique ; ester 4-nitrobenzylique d'acide 6-B-méthoxy-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
propoxypénicillanique ; ester de benzhydryle d'acide 6-&#65533;-npropoxypénicillanique ; ester de trityle d'acide 6-&#65533;-nbutoxypénicillanique ; ester de trityle d'acide 6-&#65533;-méthoxypénicillanique ; ester de trityle d'acide 6-&#65533;-éthoxypénicillanique ; et ester 4-nitrobenzylique d'acide 6-&#65533;-s-butoxypénicillanique.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
lanique mentionné ci-dessus et en utilisant le procédé d'hydrogénation de l'exemple 4, on prépare les sels de calcium d'acides 6-B-alkoxypénicillaniques suivants :

  
 <EMI ID=124.1> 

  
6-B-s-butoxypénicillanique.

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=125.1> 

  
Ester trichloréthylique d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique

  
On ajoute 5,12 ml de solution 1,95M de chlorure de tertiobutylmagnésium dans l'éther en une période de 3 à 4 minutes à 4,9 g d'ester trichloréthylique d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi à -75[deg.]C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à -75[deg.]C pendant 20 minutes, puis on ajoute 1,26 g de méthylthiosulfonate de méthyle. On continue d'agiter à froid pendant un peu plus d'une heure, puis on ajoute 1 ml d'acide acétique. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante en une période de
30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle
(50 ml/50 ml).

   On extrait encore la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé les extraits organiques, on les lave une fois à l'eau, puis avec une solution saturée de saumure. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant une huile jaune.

  
On chromatographie l'huile résiduelle sur 500 g de gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. Les fractions 94-130, de 14 ml chacune, sont rassemblées et concentrées en donnant 3,0 g de produit désiré sous la forme d'une huile de couleur jaune clair se solidifiant au repos, la substance solide fondant à 103,5-105[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 1,55 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 4,8 (s, 2H) et 5,82 (s, 1H) ppm.

  
Ester trichloréthylique d'acide 6-B-méthylthiopénicillanique

  
On ajoute 0,29 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution de 500 mg d'ester trichloréthylique d'acide 6bromo-6-méthylthiopénicillanique dans 50 ml de benzène dans des conditions anhydres et dans une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel résultant est chauffé au reflux pendant 6 heures. On ajoute encore 0,1 ml de l'hydrure d'étain et on continue de chauffer pendant environ 18 heures. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le produit brut.

  
La matière résiduelle est chromatographiée sur
100 g de gel de silice et éluée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 95/5 volume/volume. Des fractions de 12 ml chacune sont recueillies toutes les demiminutes. Les fractions 33-42 sont rassemblées et concentrées en donnant 300 mg de produit. Le produit est rechromatographié sur 60 g de gel de silice, des fractions de 7 ml étant recueillies toutes les demi-minutes. Les fractions 25-34 sont rassemblées et le solvant est chassé sous pression réduite en donnant 190 mg du produit désiré, sous la forme d'une huile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente des absorptions (CDC13) à 1,53 (s, 3H), 1,69 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 4,33 et 4,42 (d, 1H) , 4,54 (s, 1H) , 4,73
(s, 2H) et 5,48 et 5,56 (d, 1H) ppm.

  
Acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique

  
On charge 1,38 g d'ester trichloréthylique d'acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique dans 28 ml de tétrahydrofuranne, 5,6 g de zinc en poudre et 5,6 ml d'hydrogénophosphate de potassium 1M dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur et muni d'un bouchon. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes. On le filtre sur super-cel et on lave le résidu (2 fois 20 ml) avec un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 50/50 volume/volume. Les liqueurs de lavage sont rassemblées avec le filtrat et le tétrahydrofuranne est chassé sous vide. L'huile résiduelle et l'eau sont extraites avec deux fois 30 ml d'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est jeté et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 2,5, puis de l'acétate éthylique neuf est ajouté.

   Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution saturée de saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant donne 620 mg du produit sous la forme d'une huile claire. Le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et la solution est traitée avec 490 mg de 2-éthylhexanoate de sodium dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Le précipité qui se forme est filtré, lavé à l'éther et déshydraté en donnant
628 mg du produit désiré sous la forme de son sel de sodium.Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente des absorptions (DMSO-D6) à 1,43 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 3,86 (s, 1H) , 4,48 et 4,55 (d, 1H) et 5,37 et 5,44 (d, 1H) ppm.

EXEMPLE 7

  
On répète le mode opératoire de l'exemple 6 en partant de l'ester trichloréthylique d'acide 6,6-dibromopénicillanique et du méthylthiosulfonate d'alkyle convenablement choisi pour obtenir les acides pénicillaniques suivants sous la forme de leurs sels de sodium. 

  
Acide 6-&#65533;-éthylthiopénicillanique, acide 6-&#65533;-n-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
butylthiopénicillanique.

  
EXEMPLE 8

  
Ester de pivaloyloxyméthyle

  
d'acide 6-B-méthylthiopénicillanique

  
Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique

  
On refroidit à -75[deg.]C, dans des conditions anhydres et sous atmosphère d'azote, 4,73 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on traite la solution avec 5,12 ml de chlorure de tertiobutylmagnésium 1,95M dans l'éther en une période de 3 à 4 minutes. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à -75[deg.]C pendant encore 20 minutes, puis on ajoute 1,26 g de méthylthiosulfonate de méthyle. Après agitation à froid pendant
15 minutes, on traite le mélange réactionnel avec 1 ml d'acide acétique et on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On chasse les solvants sous vide et on partage le produit brut résiduel entre 50 ml d'acétate d'éthyle et
50 ml d'eau.

   La phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont rassemblés, lavés avec une solution saturée de saumure et déshydratés sur du sulfate de sodium. Le produit brut (4,6 g) est obtenu par élimination du solvant sous pression réduite.

  
Le produit est purifié par chromatographie sur
500 g de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en chloroforme. On recueille à des intervalles de 0,6 minute des fractions de 14 ml chacune. On rassemble les fractions 126 à
242 et on les concentre sous vide pour obtenir 2,2 g du produit pur sous la forme d'une huile jaune clair qui cristallise au repos ; point de fusion 79-81[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 1,24 (s, 9H) , 1,45 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 4,5 (s, 1H) , 5,8 (s, 1H) et 5,88 (s, 2H) ppm. 

  
Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique

  
On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote et dans des conditions anhydres pendant environ 18 heures un mélange réactionnel de 2,2 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique et de 2,64 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 75 ml de benzène.

  
On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 95:5 volume/volume et on recueille des fractions de 14 ml à des intervalles de 0,6 minute. Les fractions 18-21 sont rassemblées et concentrées en donnant 1,6 g du produit. Le produit est ensuite purifié par rechromatographie sur 350 g de gel de silice et on obtient ainsi 1,2 g du produit pur sous la forme d'une huile. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,2 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 4,3 et 4,4 (d, 1H) , 4,4 (s, 1H) , 5,42 et 5,5 (d, 1H) et 5,61, 5,71, 5,73 et 5,83 (q, 2H) ppm.

EXEMPLE 9

  
On répète le mode opératoire de l'exemple 8 en partant de l'ester d'acide 6,6-dibromopénicillanique et du méthylthiosulfate alkylique convenable pour obtenir les congénères suivants :

  
Ester de 3-phtalidyle d'acide 6-&#65533;-méthylthio-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
méthylthiopénicillanique ; ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-B-éthylthiopénicillanique ; ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-&#65533;-éthylthiopénicillanique ; ester de

  
 <EMI ID=128.1> 

  
propylthiopénicillanique ; ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-isopropylthiopénicillanique ; ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-isopropylthiopénicillanique ;

  
 <EMI ID=129.1>  méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-s-butylthiopénicil-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
d'acide 6-B-méthylthiopénicillanique.

  
EXEMPLE 10

  
Ester de pivaloyloxyméthyle

  
d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique

  
Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique

  
On agite en refroidissant au bain de glace un mélange de 5,94 g de nitrite de sodium dans 260 ml d'eau et

  
 <EMI ID=131.1> 

  
pénicillanique dans 260 ml de chlorure de méthylène. On ajoute en trois portions, en 30 minutes, 1,.2 g d'acide ptoluènesulfonique et on maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante. On sépare la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On ajoute 1,3 g d'iode à la phase organique et on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures. On lave la solution avec du thiosulfate de sodium aqueux, on la sépare et on la concentre sous vide à un faible volume. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant de l'éther de pétrole (Eb.
60-80[deg.]) contenant une proportion croissante d'acétate d'éthyle.

   Les fractions contenant le produit sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées à sec sous vide en donnant 1,43 g de composé fondant à 136-
138[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 5,79 (ls, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,52
(s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) et 1,21 (s, 9H) ppm. Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique

  
On ajoute 500 mg d'hydrure de triphénylétain et quelques cristaux (environ 10 mg) d'azobisisobutyronitrile à une solution de 1,29 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique dans 8 ml de benzène sous atmosphère d'azote, et on chauffe le mélange réactionnel résultant à 50[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute encore 500 mg d'hydrure et
10 mg de nitrile et on continue de chauffer en agitant pendant 3 heures. Une chromatographie sur colonne de gel de silice effectuée en utilisant comme éluant de l'éther de pétrole (Eb. 60-80[deg.]C) avec une proportion croissante de chlorure de méthylène, donne 140 mg du produit désiré fondant à 73-77[deg.]C. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 5,9 (d, AB, J=5,8Hz), 5,82 (d, AB, J=5,8Hz), 5,66 (d, 1H, AB,

  
 <EMI ID=132.1> 

  
3H) , 1,50 (s, 3H) et 1,24 (s, 9H) ppm.

EXEMPLE 11 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 10, on transforme l'ester benzylique d'acide 6-&#65533;-aminopénicillanique en l'ester benzylique d'acide 6,6-diiodopénicillanique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 7,40 (m, 5H) , 5,77 (s, 1H) , 5,21 
(s, 2H), 4,59 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) et 1,37 (s, 3H) ppm.

  
L'ester benzylique d'acide 6,6-diiodopénicil-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
iodopénicillanique selon la partie correspondante du mode opératoire de l'exemple 10. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 7,42 (m, 5H) , 5,64 (d, 1H, AB, J=4,OHz), 5,42 (d, 1H, AB, J=4,OHz), 4,59 (s, 1H), 1,69 (s, 3H) et 1,40 (s, 3H) ppm.

  
EXEMPLE 12

  
En partant de l'ester d'acide 6-&#65533;-aminopénicillanique convenablement choisi et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 10, on prépare les esters d'acide 6-Siodopénicillanique suivants :
- ester de 3-phtalidyle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique,
- ester de 1-(acétoxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique, <EMI ID=135.1>  lanique,
- ester de gamma-butyrolactone-4-yle d'acide 6-B-iodopénicillanique,
- ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique,  <EMI ID=136.1> 

  
pénicillanique,

  
ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique,
- ester de propoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillan.ique, <EMI ID=137.1>  pénicillanique,

  
ester de 1-(butoxycarbonyl)-éthyle d'acide 6-S-iodopénicillanique,

  
ester de 1-méthyl- 1- (méthoxycarbonyloxy) -éthyle d'acide

  
 <EMI ID=138.1> 

  
EXEMPLE 13

  
Ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique Ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique

  
On ajoute 900 mg de diisopropyléthylamine, puis 0,7 ml de bromure d'acétoxyméthyle à une solution de 5,03 g d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 50 ml d'acétone et 50 ml d'acétonitrile. On maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute encore 0,7 ml de bromure et 900 mg d'amine et on continue d'agiter pendant 48 heures. On concentre la solution à sec sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'acétate d'éthyle. On filtre les matières insolubles et on lave successivement le filtrat avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est déshydratée et le solvant est chassé sous vide. Le produit résiduel est chromatographié sur du gel de silice, l'éluant étant le chlorure de méthylène.

   Les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et le solvant est chassé sous vide.

  
Ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-B-chloropénicillanique

  
On chauffe à 80[deg.]C sous atmosphère d'azote pendant 4,5 heures une solution de 833 mg d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique et 700 mg d'hydrure de diphénylméthylétain dans 20 ml de toluène. On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant. On rassemble les fractions contenant le produit et on les concentre à sec pour obtenir l'ester d'acétoxyméthyle d'acide

  
 <EMI ID=139.1> 

  
EXEMPLE 14

  
En suivant les modes opératoires de l'exemple 13 et en partant de l'halogénure désiré, on prépare les esters d'acide 6-6-chloropénicillanique suivants : <EMI ID=140.1>  lanique,
- ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide <EMI ID=141.1>  pénicillanique,
- ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6-S-chloropénicillanique,
- ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique, et <EMI ID=142.1>  pénicillanique. 

  
EXEMPLE 15

  
Ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle

  
d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique

  
Ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-bromo-6fluoropénicillanique

  
On ajoute 3,7 g d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-diazopénicillanique dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'éther de diéthyle à une solution de 15,4 ml de fluorure d'hydrogène dans la pyridine et 2,22 g de N-bromosuccinimide dans 20 ml d'éther de diéthyle, refroidie à -20[deg.]C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à -10[deg.]C pendant 20 minutes et on le désactive ensuite dans l'eau glacée. On sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse avec trois fois 40 ml d'éther de diéthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, lavés successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau et déshydratés sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient l'ester de 1- (éthoxycarbonyloxy) -éthyle d'acide 6bromo-6-fluoropénicillanique brut.

  
Le produit intermédiaire est purifié par chromatographie sur 200 g de gel de silice, l'éluant étant le chloroforme. Les fractions qui contiennent les composés désirés sont rassemblées et le solvant est chassé sous vide.

  
 <EMI ID=143.1> 

  
pénicillanique

  
On ajoute 7 mg d'azobisisobutyronitrile, puis 0,500 ml d'hydrure de di-n-butylphénylétain à une solution de
614 mg d'ester de 1- (éthoxycarbonyloxy) -éthyle d'acide 6bromo-6-fluoropénicillanique dans 15 ml de toluène anhydre, sous atmosphère d'azote. On irradie le mélange réactionnel avec de la lumière ultraviolette pendant 70 minutes en le refroidissant extérieurement pour maintenir la température à environ 25[deg.]C. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 50 ml d'eau. Le pH du mélange est ajusté à 1,8 et la phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec en donnant le produit désiré, que l'on peut encore purifier par chromatographie. 

  
EXEMPLE 16

  
En partant de l'ester d'acide 6-diazopénicillanique désiré, et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 15, on prépare les esters suivants :
- ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique,
- ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique, <EMI ID=144.1>  lanique,
- ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique, <EMI ID=145.1>  lanique,
- ester de 1-butoxycarbonyloxy-éthyle d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique,
- ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique, <EMI ID=146.1> 

EXEMPLE 17

  
Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-6-méthoxypénicillanique

  
 <EMI ID=147.1> 

  
cillanique

  
On agite en refroidissant au bain de glace un mélange de 11,88 g de nitrite de sodium dans 500 ml d'eau et

  
 <EMI ID=148.1> 

  
pénicillanique dans 500 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 2,4 g d'acide p-toluènesulfonique en trois portions égales en une période de 30 minutes et on maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante. On sépare la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On ajoute en 10 minutes une solution de 2,21 g de N-bromacétamide dans 100 ml de méthanol absolu à la phase organique à -10[deg.]C et on maintient la solution réactionnelle résultante sous agitation à 0[deg.]C pendant 2 heures. On lave la solution avec une solution saturée de saumure et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant du benzène contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle.

   Les fractions contenant le composé intermédiaire désiré sont rassemblées et concentrées à sec sous vide.

  
 <EMI ID=149.1> 

  
lanique

  
On ajoute 1 g d'hydrure de dibenzyléthylétain et quelques cristaux d'azobisisobutyronitrile à une solution de 1,93 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6méthoxypénicillanique dans 20 ml de toluène anhydre, sous atmosphère d'azote, et on chauffe le mélange réactionnel résultant à 50[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute encore 750 mg d'hydrure et 10 mg de nitrile et on continue d'agiter à 50[deg.]C pendant encore 3 heures. Une chromatographie sur colonne de gel de silice effectuée en utilisant comme éluant du cyclohexane avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle, est utilisée pour purifier le produit désiré. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous vide.

  
EXEMPLE 18

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 17 et

  
 <EMI ID=150.1> 

  
nable et de l'alcool désiré, on prépare les composés suivants :
- ester de 3-phtalidyle d'acide 6-&#65533;-méthoxypénicillanique, <EMI ID=151.1>  cillanique, 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
pénicillanique,

  
ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-m-propoxypénicillanique,

  
ester d'hexanoyloxyméthyle d'acide 6-B-méthoxypénicillanique,

  
ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-s-butoxypénicillanique, <EMI ID=153.1> 

  
pénicillanique,

  
ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-méthoxypénicillanique, et

  
ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-n-butoxypénicillanique.

  
EXEMPLE 19

  
Sel de sodium du sulfoxyde

  
 <EMI ID=154.1> 

  
On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 90 minutes une solution contenant 100 mg de

  
 <EMI ID=155.1> 

  
métaperiodate de sodium dans 5 ml d'eau. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH de la solution aqueuse à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la phase organique et on extrait encore la phase aqueuse avec trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et les liqueurs de lavage sont rassemblées, rincées à l'eau et avec une solution saturée de saumure et déshydratées sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous vide et l'acide libre résiduel est dissous dans du tétrahydrofuranne. Un volume égal d'eau est ajouté à la solution et le pH de la solution résultante est ajusté à 6,8 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Le tétrahydrofuranne est chassé sous vide et la solution aqueuse restante est lyophilisée en donnant 45 mg du sel de sodium du produit désiré.

   Le spectre de résonance magnétique nucléaire (acétone-D6) de l'acide libre présente des absorptions à 5,6 et 5,7 (2 groupes de doublets, 1H (3:1), J=4Hz), 4,92 et 5,3 (2 groupes de doublets, 1H (3:1), J=4Hz) , 4,56 (s, 3H) , 1,7 (s, 3H) et 1,3 et 1,36 (2 singulets (3:1), 3H) ppm.

  
EXEMPLE 20

  
Sel de sodium de la sulfone

  
 <EMI ID=156.1> 

  
On ajoute goutte à goutte une solution de 185 mg de permanganate de potassium et de 0,063 ml d'acide phosphorique à 85 % dans 5 ml d'eau à une solution de 150 mg de sel de sodium d'acide 6-B-chloropénicillanique dans 5 ml d'eau à 0-5[deg.]C. On maintient le pH entre 6,0 et 6,5 en ajoutant avec précaution une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Lorsque la couleur du permanganate persiste, l'addition goutte à goutte est arrêtée. Une petite quantité de bisulfite de sodium est ajoutée pour faire disparaître la couleur du permanganate. On fait passer le mélange réactionnel sur du supercel et on ajoute au filtrat 25 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique. On extrait encore la phase aqueuse avec trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle.

   La phase organique et les liqueurs de lavage sont rassemblées, rincées à l'eau et avec une solution saturée de saumure, puis déshydratées sur du sulfate de sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient 118 mg de l'acide désiré.

  
On dissout l'acide dans du tétrahydrofuranne additionné d'un volume égal d'eau. On ajuste le pH à 6,8 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On chasse le tétrahydrofuranne sous vide et on lyophilise le résidu pour obtenir 90 mg du sel de sodium du produit désiré. Le spectre RMN (acétone-D6) de l'acide libre présente des absorptions à 5,82 (d, 1H, J=4Hz), 5,25 (d, 1H, J=4Hz), 4,54 (s, 1H), 1,65
(s, 3H) et 1,5 (s, 3H) ppm. 

  
EXEMPLE 21 

  
Sulfone d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique

  
Sulfone d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique

  
On ajoute un volume suffisant de solution d'hydroxyde de sodium 3N à une suspension de 3,0 g d'acide 6chloro-6-iodopénicillanique dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthylène et 15 ml d'eau pour obtenir un pH de 7,0. On sépare la phase aqueuse et on extrait la phase organique plusieurs fois à l'eau. La phase aqueuse et les liqueurs de lavage sont rassemblées, refroidies à 5[deg.]C et traitées par addition goutte à goutte, en 20 minutes, d'une solution de 1,64 g de permanganate de potassium et de 0,8 ml d'acide phosphorique dans 25 ml d'eau. La température est maintenue à 5-8[deg.]C et le pH est maintenu à 5,5-6,0 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 3N.

  
On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel dont on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute,goutte à goutte une solution à
10 % de bisulfite de sodium (20 ml) en maintenant le pH audessous de 1,6 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare les phases et on extrait encore la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé la phase d'acétate d'éthyle et les liqueurs de lavage, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide pour obtenir 2,4 g du composé intermédiaire désiré fondant à 137-
139[deg.]C.

  
 <EMI ID=157.1> 

  
On ajoute sous une atmosphère d'azote 1,08 ml de triéthylamine, puis 0,977 ml de chlorure de triméthylsilyle à une solution de 3,02 g de sulfone d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 125 ml de toluène à 0-5[deg.]C. Après agitation pendant 5 minutes à 0-5[deg.]C, 60 minutes à 25[deg.]C et
30 minutes à 50[deg.]C, on refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C et on enlève le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. On ajoute au filtrat résultant 15 mg d'azobisisobutyronitrile, puis 2,02 ml d'hydrure de tribenzylétain. On irradie le mélange par la lumière ultraviolette pendant 15 minutes en refroidissant extérieurement pour maintenir la température à environ 20-25[deg.]C. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans un mélange à 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau.

   On ajuste le pH à 7,0 et on chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle est extraite à l'éther diéthylique, puis elle est additionnée d'un volume égal d'acétate d'éthyle. Le pH est ajusté à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N et la phase organique est séparée. On extrait encore la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé la phase organique et les liqueurs de lavage, on les concentre à sec sous vide pour obtenir le produit désiré, identique à celui de l'exemple 20.

  
EXEMPLE 22

  
En partant de l'acide pénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de l'exemple indiqué, on prépare les composés suivants :

  

 <EMI ID=158.1> 
 

  
EXEMPLE 23

  
 <EMI ID=159.1> 

  
On ajoute 260 mg de diisopropyléthylamine, puis
155 mg de pivalate de chlorométhyle et 15 mg d'iodure de sodium à une solution de 280 mg d'acide 6-B-bromopénicillanique dans 2 ml de N,N-diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant
24 heures, puis on le dilue à l'acétate d'éthyle et à l'eau. On ajuste le pH à 7,5, puis on sépare la phase d'acétate d'éthyle et on la lave trois fois à l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre.

  
EXEMPLE 24

  
Par réaction de l'acide 6-halogénopénicillanique correspondant avec le chlorure de 3-phtalidyle, le chlorure de 4-crotonolactonyle, le chlorure de gamma-butyrolactone-4yle ou le chlorure d'alcanoyloxyméthyle, le chlorure de 1-
(alcanoyloxy)-éthyle, le chlorure de 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle, le chlorure d'alkoxycarbonyloxyméthyle, le chlorure de 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ou le chlorure de 1méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle désiré, conformément au mode opératoire de l'exemple 23, on obtient les composés respectifs suivants :
- 6-&#65533;-chloropénicillanate de 3-phtalidyle, <EMI ID=160.1> 
- 6-&#65533;-iodopénicillanate de 4-crotonolactonyle,
- 6-&#65533;-éthylthiopénicillanate de 4-crotonolactonyle,
- 6-S-bromopénicillanate de gamma-butyrolactone-4-yle, <EMI ID=161.1> 
- 6-&#65533;

  -éthoxypénicillanate de gamma-butyrolactone-4-yle,
- 6-B-bromopénicillanate d'acétoxyméthyle,
- 6-B-méthylthiopénicillanate de pivaloyloxyméthyle,
- 6-&#65533;-méthylthiopénicillanate d'hexanoyloxyméthyle,
- 6-B-n-propoxypénicillanate de 1-(éthoxy)-éthyle, - 6-S-chloropénicillanate de 1-(isobutyryloxy)-éthyle, 6-S-méthylthiopénicillanate de l-méthyl-l-(hexanoyloxy)éthyle, <EMI ID=162.1> 

  
éthyle,

  
6-S-bromopénicillanate de l-méthyl-l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, et

  
6-S-fluoropénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle.

  
EXEMPLE 25

  
Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle

  
d'acide 6-8-bromopénicillanique

  
Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique

  
On ajoute 1,63 g d'acide m-chloroperbenzoïque à
80 % à une solution de 1,8 g d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 50 ml de chloroforme, et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures. On ajoute 30 ml d'eau au mélange réactionnel et une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir une réaction négative sur papier à l'iode et à l'amidon. On ajuste le pH à 7,5 par addition d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on sépare la phase organique. On extrait encore la phase aqueuse au chloroforme et, après avoir rassemblé la phase organique et les liqueurs de lavage, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre à sec. On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant.

   Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant 1,2 g du composé désiré.

  
Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique

  
On ajoute 500 mg d'hydrure de triphénylétain et quelques cristaux d'azobisisobutyronitrile à une solution de 1,15 g de sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6dibromopénicillanique dans 10 ml de toluène sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel résultant est chauffé à 40[deg.]C pendant 30 minutes. On ajoute encore 250 mg d'hydrure et de petites quantités de nitrile et on continue de chauffer pendant encore 30 minutes. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 150 ml de chloroforme. On filtre le mélange et on chromatographie le filtrat sur du gel de silice, en utilisant comme éluant du chloroforme avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le composé désiré.

  
EXEMPLE 26

  
Sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle

  
d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique

  
Sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique

  
On ajoute 1,06 g d'acide m-chloroperbenzoique à
80 % à une solution de 2,1 g d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 55 ml.de chloroforme, et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures. On ajoute 35 ml d'eau et on détruit le peracide en excès en ajoutant avec précaution une solution de bisulfite de sodium, en utilisant comme indicateur un papier à l'iode et à l'amidon. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 7,5 et on sépare cette phase. On l'extrait avec 2 fois 10 ml de chloroforme, puis on la jette. La phase chloroformique initiale et les liqueurs de lavage sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de saumure et déshydratées sur du sulfate de sodium.

   Le résidu, après élimination du solvant sous vide, est dissous dans 60 ml de chloroforme et la solution est chromatographiée sur 250 g de gel de silice, l'éluant étant le chloroforme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et le solvant est chassé sous pression réduite. 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
pénicillanique

  
En opérant dans des conditions anhydres et sous une atmosphère d'azote, on ajoute 2,63 ml d'hydrure de tri-nbutylétain à une solution de 4,35 g de sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans
150 ml de toluène anhydre et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à 80[deg.]C pendant 20 minutes. On ajoute 50 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare la phase organique. On la concentre sous vide et on dissout le résidu dans 75 ml de chloroforme. La solution résultante est chromatographiée sur 200 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant le chloroforme. Les fractions qui contiennent le produit désiré sont rassemblées et évaporées à sec sous vide.

  
EXEMPLE 27

  
En partant de l'ester d'acide pénicillanique 6,6-disubstitué convenablement choisi, et en utilisant le mode opératoire indiqué, on fait la synthèse des composés suivants :

  

 <EMI ID=164.1> 
 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
EXEMPLE 28

  
Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle

  
d'acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique

  
Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6méthvlthiopénicillanique

  
On ajoute 9,4 ml d'une solution 2,6M de chlorure de tertiobutylmagnésium dans le tétrahydrofuranne en une période de 5 minutes à 12,37 g de sulfone d'ester de piva-loyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 175 ml de tétrahydrofuranne contenu dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un thermomètre indiquant les basses températures et

  
 <EMI ID=166.1> 

  
mélange réactionnel sous agitation pendant 20 minutes à
-75[deg.]C, puis on le traite avec 3,09 g de méthylthiosulfonate de méthyle. On continue d'agiter pendant 3 heures à -75[deg.]C, 1 heure à -50[deg.]C et 2 heures à 0[deg.]C. On ajoute 3,5 ml d'acide acétique au mélange réactionnel et on maintient la solution résultante sous agitation pendant 15 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (50 ml/50 ml). On extrait encore la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé les extraits organiques, on les lave une fois à l'eau, puis avec une solution saturée de saumure. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant le produit brut.

  
L'huile résiduelle est chromatographiée sur
500 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant le chloroforme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant la matière désirée.

  
Sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique

  
En opérant sous une atmosphère d' azote anhydre, on chauffe à 50[deg.]C pendant 3 heures une solution de 1,45 g de sulfone d'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-bromo-6méthylthiopénicillanique et de 0,81 ml d'hydrure de tri-nbutylétain dans 50 ml de toluène. On chasse le toluène sous vide et on traite le résidu avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Le produit désiré cristallise au repos dans le réfrigérateur, pendant environ 18 heures.

  
EXEMPLE 29

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 28 et en partant de la sulfone ou du sulfoxyde d'ester d'acide pénicillanique convenablement choisi et du méthylthiosulfonate d'alkyle désiré, on prépare les composés suivants : 

  
sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique,

  
sulfone d'ester de 1-(acétoxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique,

  
 <EMI ID=167.1> 

  
méthylthiopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6-&#65533;-m-propylthiopénicillanique,

  
 <EMI ID=168.1> 

  
propylthiopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de 1-(isobutyryloxy)-éthyle d'acide 6-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(hexanoyloxyméthyl)-éthyle d'acide 6-&#65533;-n-butylthiopénicillanique,

  
 <EMI ID=170.1> 

  
s-butylthiopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide

  
 <EMI ID=171.1> 

  
sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-éthylthiopénicillanique, et

  
sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
EXEMPLE 30

  
Ester de sulfone de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle

  
d'acide 6-bromopénicillanique

  
Sulfone d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6,6dibromopénicillanique

  
En opérant sous atmosphère d'azote, on ajoute
240 mg d'hydroxyde de lithium à 3,91 g de sulfone d'acide

  
 <EMI ID=173.1>  on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel 810 mg de bromure de tétrabutylammonium, 0,56 ml de N-méthylmorpholine et 3,64 g de carbonate d'achlorodiéthyle, dans l'ordre indiqué, et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures.

  
On verse le mélange réactionnel dans 50 ml

  
 <EMI ID=174.1> 

  
diéthyle. L'élimination de l'éther donne 2,98 g du produit brut sous la forme d'une huile brune. Un échantillon de
500 mg est chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:2 volume/volume ; on obtient un échantillon de 210 mg du produit pur.

  
 <EMI ID=175.1> 

  
bromopénicillanique

  
On ajoute 1,82 g d'hydrure de diphénylbenzylétain, puis 10 mg d'azobisisobutyronitrile à une solution de 2,53 g de sulfone d'ester de 1- (éthoxycarbonyloxy) -éthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 125 ml de toluène anhydre, refroidie à -5[deg.]C. La solution résultante est irradiée à la lumière ultraviolette pendant 20 minutes, avec refroidissement externe pour maintenir la température à 25[deg.]C. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est dissous dans un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'eau, puis le pH est ajusté à 6,8. L'acétate d'éthyle est séparé et la phase aqueuse est encore extraite avec de l'acétate éthylique neuf. La phase organique et les liqueurs de lavage sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution saturée de saumure, puis déshydratées sur du sulfate de sodium.

   L'élimination du solvant sous pression réduite donne le produit désiré.

  
EXEMPLE 31 

  
En partant d'une sulfone ou d'un sulfoxyde d'ester d'acide pénicillanique 6,6-disubstitué convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de l'exemple 30, on prépare les composés ci-après : - sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique, <EMI ID=176.1> 

  
fluoropénicillanique,

  
sulfone d'ester de 1-éthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique,

  
sulfone d'ester de 1- (butoxycarbonyloxy) -éthyle d'acide

  
 <EMI ID=177.1> 

  
sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6&#65533;-chloropénicillanique,

  
 <EMI ID=178.1> 

  
pénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de 1-(propoxycarbonyloxy)-éthyle

  
 <EMI ID=179.1> 

  
éthyle d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique,

  
 <EMI ID=180.1> 

  
chloropénicillanique,

  
sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(propoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
sulfoxyde d'ester de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique,

  
 <EMI ID=182.1> 

  
bromopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-S-iodopénicillanique,

  
sulfone d'ester de 4-crotonolactonyle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6&#65533;-iodopénicillanique. 

  
sulfoxyde d'ester de propoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6-

  
 <EMI ID=183.1> 
- sulfoxyde d'ester de méthoxycarbonyloxyméthyle d'acide 6&#65533;-méthoxypénicillanique, sulfoxyde d'ester de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-8-méthoxypénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de l-méthyl-l-(isopropoxycarbonyloxy)-

  
 <EMI ID=184.1> 

  
éthoxypénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-S-éthoxypénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de 1-(propoxycarbonyloxy)-éthyle d'acide 6-B-n-propoxypénicillanique,

  
sulfone d'ester de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyl)-éthyle d'acide 6-&#65533;-isopropoxypénicillanique,
- sulfone d'ester de 3-phtalidyle d'acide 6-&#65533;-n-butoxypénicillanique, <EMI ID=185.1> 

  
butoxypénicillanique,

  
sulfone d'ester de gamma-crotonolactonyle d'acide 6-&#65533;-nbutoxypénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de l-méthyl-l-(butoxycarbonyloxy)éthyle d'acide 6-B-n-butoxypénicillanique, et

  
sulfoxyde d'ester de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)éthyle d'acide 6-B-n-butoxypénicillanique.

  
EXEMPLE 32

  
Acide 6-B-bromopénicillanique

  
On agite sous atmosphère d'azote un mélange de 5,0 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique, 1,54 ml de triéthylamine et 100 ml de benzène jusqu'à ce qu'une solution ait été obtenue. On refroidit la solution à 0-5[deg.]C pendant 2 à 3 minutes et on ajoute 1,78 ml de chlorure de triméthylsilyle. On agite le mélange réactionnel à 0-5[deg.]C pendant 2-3 minutes, puis à 50[deg.]C pendant 35 minutes. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on refroidit le filtrat à 05[deg.]C. On ajoute une petite quantité d'azobisisobutyronitrile, puis 3,68 ml d'hydrure de tri-n-butylétain. On irradie le ballon réactionnel à la lumière ultraviolette pendant
15 minutes, puis on agite le mélange réactionnel à environ
25[deg.]C pendant 1,75 heure. On irradie à nouveau le mélange réactionnel pendant 15 minutes, puis on continue d'agiter pendant 2,5 heures.

   A ce stade, on ajoute encore une petite quantité d'azobisisobutyronitrile, puis 0,6 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et on irradie à nouveau le mélange pendant
30 minutes. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on ajoute au résidu une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'éther diéthylique. Le système à deux phases  est agité énergiquement par secousses pendant 10 minutes, puis le pH est ajusté à 2,0. La phase d'éther est séparée, déshydratée et évaporée sous vide en donnant 2,33 g d'une huile. L'huile est convertie en un sel de sodium avec du bicarbonate de sodium, puis lyophilisation de la solution ainsi obtenue. On obtient ainsi le sel de sodium de l'acide 6-8-bromopénicillanique contaminé par une petite quantité de l'isomère a.

  
Le sel de sodium est purifié par chromatographie sur "Sephadex LH-20". Le spectre RMN (D20) du produit ainsi obtenu présente des absorptions à 5,56 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm.

  
EXEMPLE 33

  
Acide 6-&#65533;-bromopénicillanique

  
On ajoute 1000 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique et 390 ml de triéthylamine à 4000 ml de toluène anhydre et on refroidit lentement à 20-25[deg.]C la suspension résultante. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes 355 ml de triméthylchlorosilane et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25[deg.]C. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine et on lave la matière solide avec 1,75 1 de toluène. On ajoute 733 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 1000 ml de toluène, à un débit de 18-20 ml par minute, au liquide obtenu en rassemblant le filtrat initial et les liqueurs de lavage dans un ballon, sous atmosphère d'azote. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure, puis on le désactive dans 7 litres d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.

   On sépare les phases et on extrait encore la phase organique avec un volume supplémentaire de 3 litres de la solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse et les extraits sont rassemblés, traités avec 5 litres d'acétate d'éthyle et traités avec un volume suffisant d'acide chlorhydrique 12N pour ajuster le pH à 1,55. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et la phase aqueuse est encore extraite avec 2,5 litres d'acétate d'éthyle. La phase initiale et les extraits sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de sodium et traités avec 2,26 litres d'une solution contenant dans l'acétate d'éthyle une quantité équivalente de 2-éthylhexanoate de sodium. Le sel de sodium précipité est maintenu à 8-10[deg.]C pendant environ 18 heures, puis il est filtré et déshydraté en donnant 391,5 g de matière cristalline.

  
Le sel de sodium ci-dessus (380 g) est dissous dans 1,9 litre d'eau désionisée à 8[deg.]C, puis la solution est traitée avec une quantité suffisante d'acide chlorhydrique 6N pour ajuster le pH à 1,5. Après agitation à froid (3-5[deg.]C) pendant 1 heure, l'acide libre précipité est filtré et lavé avec 500 ml d'eau froide. L'acide libre hydraté dans 2 litres d'acétate d'éthyle à 8[deg.]C est additionné de 100 ml d'eau et le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, traités avec du charbon de bois et déshydratés sur du sulfate de magnésium. On ajoute à l'acétate d'éthyle sous agitation environ 1 équivalent de 2-éthylhexanoate de sodium dans 811 ml d'acétate d'éthyle.

   Après agitation pendant 1,25 heure, on filtre la matière solide

  
 <EMI ID=186.1> 

  
pénicillanate de sodium.

  
Pour purifier davantage le composé, on dissout le sel de sodium ci-dessus dans 1300 ml d'eau désionisée et on ajuste le pH de la solution à 1,3, à une température de 6-8[deg.]C. La matière solide précipitée est agitée pendant 1 heure et demie à 6-8[deg.]C et filtrée, puis lavée avec 300 ml d'eau. L'acide libre est traité avec 2 litres d'acétate d'éthyle et
200 ml d'eau et le pH est ajusté à 1,35-1,40 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est séparée et déshydratée sur du sulfate de magnésium. On ajoute au filtrat
802 ml d'acétate d'éthyle contenant environ 1 équivalent de 2-éthylhexanoate de sodium. Le sel de sodium précipité est maintenu sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante et il est filtré et séché en donnant 227 g du sel de sodium cristallin désiré.

  
Un échantillon de 40,0 g du sel de sodium cidessus est ajouté à 200 ml d'eau et la solution résultante, à la température du bain de glace, est traitée par addition d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à ce que le pH.soit égal à 1,6. L'acide libre précipité est filtré et le résidu est remis en suspension deux fois dans l'eau. Par déshydratation sous vide à la température ambiante pendant environ
18 heures, on obtient 34,05 g du composé cristallin désiré fondant à 190-195[deg.]C en se décomposant.

  

 <EMI ID=187.1> 


  
EXEMPLE 34

  
 <EMI ID=188.1> 

  
maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle et une quantité suffisante d'acide chlorhydrique 6N pour ajuster le pH à 1,3. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, rincée avec une solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé sous vide et le produit résiduel est ensuite dissous dans de l'eau contenant un équivalent de bicarbonate de sodium. La lyophilisation de la solution aqueuse donne 235 mg du produit désiré sous la forme d'un sel de sodium.

  

 <EMI ID=189.1> 
 

  
EXEMPLE 35

  
 <EMI ID=190.1> 

  
On ajoute 140 mg de permanganate de potassium et 0,11 ml d'acide phosphorique dans 3 ml d'eau à une solution

  
 <EMI ID=191.1> 

  
d'eau, en maintenant le pH à 6,0-6,4 par addition, avec précaution, d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 0-5[deg.]C pendant 15-20 minutes, puis il est traité avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Le pH est ajusté à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et 330 mg de bisulfite de sodium sont ajoutés en une seule portion. Le pH est ajusté à 1,7 et la phase d'acétate d'éthyle est séparée et rincée avec une solution saturée de saumure. L'élimination du solvant sous vide donne le produit sous la forme d'une huile (216 mg).

  
L'acide libre en suspension dans 10 ml d'acétate d'éthyle est ajouté à 10 ml d'eau contenant 57 mg de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et lyophilisée en donnant 140 mg du composé désiré, sous la forme du sel de sodium.

  
EXEMPLE 36

  
 <EMI ID=192.1> 

  
en 15 minutes à 10 ml d'acide sulfurique 2,5N, 6,21 g de bromure d'iode et 2,76 g de nitrite de sodium dans 75 ml de chlorure de méthylène refroidie entre 0 et -5[deg.]C. Après agitation pendant 20 minutes à -5[deg.]C, on ajoute 100 ml de bisulfite de sodium à 10 % en prenant soin de maintenir la température du mélange réactionnel au-dessous de 10[deg.]C. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé la phase organique et les extraits, on lave le mélange avec une solution saturée de saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous vide pour obtenir 5,78 g du composé intermédiaire désiré fondant à 145-147[deg.]C. 

  
Sulfone d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique

  
On ajoute à 4,05 g d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique dans 30 ml de chlorure de méthylène surmonté de 60 ml d'eau, un volume suffisant d'hydroxyde de sodium 3N pour que le pH soit égal à 7,0. On sépare la phase aqueuse, on la refroidit à 5[deg.]C et on la traite en y ajoutant goutte à goutte en 15 minutes 1,93 g de permanganate de potassium et 1 ml d'acide phosphorique à 85 % dans 30 ml d'eau. On maintient le pH à 5,8-6,2 par l'addition d'hydroxyde de sodium 3N et on maintient la température à environ 5[deg.]C. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on abaisse le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute 30 ml de solution à 10 % de bisulfite de sodium jusqu'à ce que le mélange réactionnel ait pris une couleur jaune pâle.

   La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, lavés avec une solution saturée de saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite, ce qui donne 3,6 g de composé fondant à 151-153[deg.]C.

  
Sel de sodium de la sulfone d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique

  
On ajoute sous atmosphère d'azote 1,09 ml de triéthylamine, puis 1,3 g de chlorure de diméthyltertiobutylsilyle à une solution de 3,36 g de sulfone d'acide 6-bromo-6iodopénicillanique dans 130 ml de toluène à 5[deg.]C. On maintient le mélange sous agitation pendant 5 minutes à 5[deg.]C, 60 minutes à 25[deg.]C et 30 minutes à 45[deg.]C, puis on le refroidit à 25[deg.]C. Le chlorhydrate de triéthylamine est recueilli par filtration et le filtrat est additionné de 15 mg d'azobisisobutyronitrile et de 2,04 ml d'hydrure de dibenzylphénylétain. Le mélange est irradié par la lumière ultraviolette pendant 15 minutes, un refroidissement externe étant prévu pour maintenir la température à environ 20-25[deg.]C. Le solvant est chassé sous vide et la matière résiduelle est dissoute dans un mélange à 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau.

   Le pH est ajusté à 7,0 et le tétrahydrofuranne est chassé sous pression réduite. La phase aqueuse est traitée avec 100 ml d'acétate d'éthyle et le pH est ajusté à 1,8 par addition d'acide chlorhydrique 6N. 

  
La phase organique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits sont rassemblés, rincés avec une solution saturée de saumure et déshydratés sur du sulfate de sodium. La solution organique est ensuite traitée avec 2,2 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'acétate d'éthyle et maintenue sous agitation pendant 1 heure. Le sel précipité résultant est filtré et séché.

  
EXEMPLE 37

  
 <EMI ID=193.1> 

  
Ester acétoxyméthylique d'acide 6,6-dibromopénicillanique

  
On ajoute 0,7 ml de bromure d'acétoxyméthyle à une solution de 5 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique et de
900 mg de diisopropyléthylamine dans 50 ml d'acétone et 50 ml d'acétonitrile et on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute encore 0,7 ml de bromure et 900 mg d'amine et on continue d'agiter pendant 48 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec de l'acétate d'éthyle, puis on le filtre. On lave le filtrat avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on le déshydrate ensuite sur du sulfate de sodium. Le résidu qui reste après quelle solvant a été chassé sous vide est chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant le chlorure de méthylène.

   Les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et concentrées en donnant une huile incolore qui se solidifie au repos. Par recristallisation d'une portion de l'huile, on obtient l'échantillon analytique fondant à 79-82[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 5,78 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) et 1,48 (s, 3H) ppm.

  
 <EMI ID=194.1> 

  
Un mélange de 430 mg d'ester d'acétoxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique et de 350 mg d'hydrure de triphénylétain est chauffé sous atmosphère d'azote à 90[deg.]C pendant 5 heures. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant le chlorure de méthy-lène. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit désiré. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 5,81 (s, 2H) , 5,65 (s, 2H) , 4,51 (s, 1H) , 2,05 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) et 1,48 (s, 3H) ppm.

  
EXEMPLE 38

  
Ester de pivaloyloxyméthyle

  
d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique

  
Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique

  
On ajoute 1,9 ml de triéthylamine à une solution de 1,8 ml de chlorure de pivaloyloxyméthyle et de 5 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 15 ml de diméthylformamide à 0[deg.]C et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et 150 ml d'acétate d'éthyle et le pH est ajusté à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne 4,7 g d'une substance solide rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne et fond à 98-99[deg.]C.

   Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 5,80 (s, 2H) , 5,75 (s, 1H) , 4,5 (s, 1H) , 1,61 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) et 1,21 (s, 9H) ppm.

  
Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-6-bromopénicillanique

  
Le procédé de réduction utilisé dans l'exemple 37 est appliqué à l'ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique pour obtenir le produit désiré. Le spectre RMN du produit présente des absorptions à 5,85 (d, 1H, J=5Hz), 5,76 (d, 1H, J=5Hz), 5,56 (d, 1H, J=4Hz), 5,31 (d, 1H, J=4Hz), 4,53 (s, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,49
(s, 3H) et 1,22 (s, 9H) ppm.

EXEMPLE 39

  
En partant de l'acide 6,6-dibromopénicillanique et de l'halogénure correspondant et en suivant le mode opératoire de l'exemple 17, on prépare les composés ci-après : 

  

 <EMI ID=195.1> 


  
(&#65533;)4-crotonolactonyle

  
+gamma-butyrolactone-4-yle

  
&#65533;3-phtalidyle

  
EXEMPLE 40

  
Acide 6-S-bromopénicillanique

  
A. Ester de diméthylphosphine d'acide 6,6-dibromopénicillanique

  
On ajoute 1,08 g de triéthylamine à une solution de 3,58 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 40 ml de chlorure de méthylène, et on traite la solution avec 1,28 g de diméthoxychlorophosphine et on la maintient sous agitation pendant 30 minutes. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 125 ml d'éther diéthylique anhydre. Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est filtré et l'éther est chassé sous pression réduite en donnant le composé intermédiaire désiré.

  
B. Acide 6-&#65533;-bromopénicillanique

  
On ajoute 3,4 g d'hydrure de di-n-butylphénylétain à 4,5 g d'ester de diméthoxyphosphine d'acide 6,6dibromopénicillanique dans 150 ml de toluène anhydre et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium
(150 ml) et on sépare la phase organique, puis on la jette. On extrait encore la phase aqueuse avec deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste soigneusement le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La phase aqueuse acidifiée est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et les extraits sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de magnésium et concentrés en donnant le produit désiré.

  
EXEMPLE 41 

  
A. En suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 40 et en partant de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué convenable et du chlorure de phosphine désiré, on prépare les composés suivants :
- ester de diphénylphosphine d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique,
- ester de di-n-propoxyphosphine d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de diéthylphosphine d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de diméthoxyphosphine d'acide diiodopénicillanique,
- ester de diphénylphosphine d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique,
- ester de di-n-propylphosphine d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique,
- ester de diméthylphosphine d'acide 6-bromo-6-méthoxypénicillanique,
- ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-bromo-6-n-butoxypénicillanique,
- ester de phényléthylphosphine d'acide 6-bromo-6-éthoxypénicillanique, ester de diphénylphosphine d'acide 6-bromo-6-méthylthio-

  
pénicillanique,

  
ester de méthylméthoxyphosphine d'acide 6-bromo-6-isopropylthiopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de diéthoxyphosphine d'acide 6-chloro6-iodopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de diisopropoxyphosphine d'acide 6bromo-6-iodopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester d'éthoxyphénylphosphine d'acide 6bromo-6-méthoxypénicillanique, et

  
sulfoxyde d'ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-bromo6-méthylthiopénicillanique.

  
B. En partant des composés ci-dessus et en suivant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 40, on obtient les analogues suivants : <EMI ID=196.1> 
- acide 6-&#65533;-bromopénicillanique,
- acide 6-&#65533;-iodopénicillanique, <EMI ID=197.1> 

  
EXEMPLE 42

  
Acide 6-S-chloropénicillanique

  
A. Ester de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle d'acide 6-

  
chloro-6-iodopénicillanique

  
On ajoute 1,0 g de triéthylamine à une solution de 3,62 g d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre et on refroidit à 0-5[deg.]C la solution résultante. On ajoute par portions 1,1 g de chloroformiate d'éthyle au mélange réactionnel, en une période de
15 minutes. On maintient le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant
30 minutes et on le traite ensuite avec 2,36 g d'alcool 3,5-ditertiobutylbenzylique. Après agitation au réfrigérateur pendant 2 heures, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 75 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir le composé désiré.

  
B. Acide 6-&#65533;-chloropénicillanique

  
On ajoute 10 mg d'azobisisobutyronitrile et 1,5 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution de 2,9 g d'ester de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle d'acide 6chloro-6-iodopénicillanique dans 125 ml de toluène anhydre sous atmosphère d'azote. On maintient le mélange sous agitation pendant 20 minutes. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 1:1 auquel on ajoute ensuite 1,08 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans 20 ml de méthanol. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 7,0. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on ajoute de l'acétate d'éthyle frais à la phase aqueuse et on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N.

   On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir le produit désiré.

EXEMPLE 43

  
A. En partant de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué désiré et en suivant le mode opératoire des parties A. et B. de l'exemple 42, on prépare les composés suivants : <EMI ID=198.1> 
- acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique,
- acide 6-8-n-butylthiopénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-8-chloropénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique, et <EMI ID=199.1>  

  
EXEMPLE 44

  
 <EMI ID=200.1> 

  
A. Ester de phénacyle d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique

  
On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 1,4 ml de triéthylamine à une solution de 2,98 g d'acide 6-bromo-6fluoropénicillanique et de 1,99 g de bromure de phénacyle dans 40 ml d'un mélange à 1:1 1 de diméthylformamide anhydre et de tétrahydrofuranne, refroidi à 0[deg.]C. Le mélange réactionnel froid est agité pendant 3 heures, puis traité avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et jetée et de l'eau neuve est ajoutée à la phase organique. Le pH est ajusté à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N et la phase organique est séparée, lavée avec une solution de saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide en donnant le produit désiré.

  
 <EMI ID=201.1> 

  
Une solution de 2,08 g d'ester de phénacyle d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique dans 60 ml de toluène anhydre sous atmosphère d'azote, refroidie à 0[deg.]C, est traitée avec 1,59 g d'hydrure de dibenzylméthylétain et 10 mg d'azobisisobutyronitrile, et le mélange réactionnel résultant est chauffé à 50[deg.]C pendant 5 heures. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant le chlorure de méthylène. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec.

  
Le produit résiduel est dissous dans 25 ml de diméthylformamide anhydre et la solution est traitée avec
375 mg de thiophénylate de potassium dans 4 ml de diméthylformamide. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, le mélange réactionnel est ajouté à 60 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute
60 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique, puis on ajoute de l'acétate éthylique neuf. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de saumure et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

  
EXEMPLE 45

  
A. En partant de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué convenable et du réactif a-halogénométhylcarbonylique désiré, et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 44, on obtient les composés suivants .

  
- ester d'acétonyle d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique,
- ester de propionylméthyle d'acide 6-bromo-6-fluoropénicillanique,
- ester de cyanométhyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de méthoxycarbométhyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de phénacyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de phénacyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique,
- ester d'acétonyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique,
- ester de propionylméthyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique, 
- ester de propoxycarbométhyle d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique,
- ester de cyanométhyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique,
- ester d'isobutyrylméthyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique,
- ester de phénacyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique,
- ester d'acétonyle d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique,
- ester de cyanométhyle d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique,

  
- ester de phénacyle d'acide 6-bromo-6-méthoxypénicillanique,
- ester de propionylméthyle d'acide 6-bromo-6-méthoxypénicillanique,
- ester d'éthoxycarbométhyle d'acide 6-bromo-6-méthoxypénicillanique,
- ester de cyanométhyle d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique,
- ester de phénacyle d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique, sulfoxyde d'ester de n-butyrylméthyle d'acide 6-chloro-6iodopénicillanique,
- sulfoxyde d'ester de phénacyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique, sulfoxyde d'ester d'acétonyle d'acide 6,6-diiodopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de cyanométhyle d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique, et

  
sulfoxyde d'ester de méthoxycarbométhyle d'acide 6-bromo6-méthoxypénicillanique.

  
B. En partant des esters de la partie A. de l'exemple 45 et en suivant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 44, on prépare les congénères ci-après : <EMI ID=202.1> 
- acide 6-8-bromopénicillanique,
- acide 6-&#65533;-chloropénicillanique,
- acide 6-&#65533;-iodopénicillanique,
- acide 6-B-méthoxypénicillanique,
- acide 6-8-méthylthiopénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique, et <EMI ID=203.1> 

  
EXEMPLE 46

  
Sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique

  
A. Sulfoxyde d'oxime de 0-(6-chloro-6-iodopénicillanoyl)-

  
benzaldéhyde

  
On ajoute 1,0 g de triéthylamine à une solution de 3,9 g de sulfoxyde d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0[deg.]C le mélange réactionnel résultant. On ajoute goutte à goutte en
15 minutes 1,1 g de chloroformiate d'éthyle et on maintient le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 30 minutes. On ajoute 1,2 g d'oxime de benzaldéhyde dans 10 ml d'acétone anhydre et on continue d'agiter pendant 2 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on continue d'agiter pendant encore 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à sec. Le résidu est réparti entre de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (50 ml).

   La phase aqueuse est séparée et la phase orga-nique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis déshydratée sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

  
 <EMI ID=204.1> 

  
On ajoute 1,62 g d'hydrure de dibenzyl-n-butylétain et 15 mg d'azobisisobutyronitrile à 2,48 g de sulfoxyde d'oxime de 0-(6-chloro-6-iodopénicillanoyl)-benzaldéhyde dans 75 ml de toluène anhydre, sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel résultant est agité, chauffé à 50[deg.]C et maintenu à cette température pendant 5 heures. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est partagé entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'eau. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. On dissout 1,8 g du résidu dans 25 ml de diméthylformamide auquel on ajoute ensuite 660 mg de thiophénylate de potassium dans 10 ml du même solvant. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute le mélange réactionnel à une solution saturée de bicarbonate de sodium.

   On extrait la phase aqueuse avec 75 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on extrait cette phase à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre à sec sous vide pour obtenir le produit désiré.

  
EXEMPLE 47

  
A. En suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 46 et en partant de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué et de l'oxime convenablement choisis, on fait la synthèse des composés suivants :

  

 <EMI ID=205.1> 
 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
B. En partant des esters de la partie A. de l'exemple 47 et en suivant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 46, on prépare les analogues suivants : <EMI ID=207.1> 
- sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-fluoropénicillanique, et
- sulfoxyde d'acide 6-B-chloropénicillanique. 

  
EXEMPLE 48

  
 <EMI ID=208.1> 

  
A. Ester de benzhydryle d'acide 6,6-diiodopénicillanique

  
On ajoute en agitant 2,9 g de tosylate d'ester de benzhydryle d'acide 6-&#65533;-aminopénicillanique dans 250 ml de chlorure de méthylène à une solution de 5,94 g de nitrite de sodium dans 250 ml d'eau à 5[deg.]C. On ajoute en trois portions en 30 minutes 1,2 g d'acide p-toluènesulfonique et on maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la traite avec 1,3 g d'iode. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 4 heures, puis lavée avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et concentrée à un faible volume. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice, l'éluant utilisé consistant en éther de pétrole avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle.

   Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit désiré.

  
B. Ester de benzhydryle d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique

  
On ajoute 500 mg d'hydrure de triphénylétain et
10 mg d'azobisisobutyronitrile à une solution de 1,92 g d'ester de benzhydryle d'acide 6,6-diiodopénicillanique dans 8 ml de benzène et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation sous atmosphère d'azote à 50[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute encore 500 mg d'hydrure et 10 mg de nitrile et on continue de chauffer à 50[deg.]C pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant l'éther de pétrole avec des proportions croissantes d'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées et concentrées à sec. Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 7,50 (ls, 10H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (d, 1H, AB, J=4,OHz), 5,44 (d, 1H, AB, J=4,OHz), 4,67 (s, 1H) , 1,70
(s, 3H) et 1,40 (s, 3H) ppm.

  
C. Acide 6-B-iodopénicillanique

  
On ajoute 0,5 ml d'acide trifluoracétique à

  
 <EMI ID=209.1>  dans 1 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante. On évapore le mélange à sec pour obtenir 76 mg de produit brut. La purification est effectuée par chromatographie sur du gel de silice.

  
EXEMPLE 49

  
A. En partant de l'ester d'acide pénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 48, on prépare les composés ci-après :

  

 <EMI ID=210.1> 
 

  
B. En suivant les modes opératoires des parties B. et C. de l'exemple 48 et en partant des esters de la partie A. de l'exemple 49, on obtient les acides pénicillaniques suivants : <EMI ID=211.1> 
- acide 6-S-éthoxypénicillanique,
- acide 6-&#65533;-méthylthiopénicillanique, <EMI ID=212.1> 

  
EXEMPLE 50

  
Acide 6-&#65533;-iodopénicillanique

  
A. Ester 4-méthoxybenzylique d'acide 6,6-diiodopénicilla-

  
nique

  
Le composé indiqué dans le titre est préparé à

  
 <EMI ID=213.1> 

  
pénicillanique en suivant le mode opératoire du paragraphe A. de l'exemple 48.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
Le composé indiqué dans le titre est préparé à partir de l'ester 4-méthoxybenzylique d'acide 6,6-diiodopénicillanique en suivant le mode opératoire du paragraphe B. de l'exemple 48. Le spectre de résonance magnétique nucléaire
(CDC13) présente des absorptions à 7,36 (d, 2H, AA', XX', J=9Hz), 6,95 (d, 2H, AA', XX', J=9,OHz), 5,65 (d, 1H, AB, J=4,2Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J=4,2Hz), 4,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) et 1,39 (s, 3H) ppm.

  
 <EMI ID=215.1> 

  
méthylène et on ajoute ensuite à la solution 1 ml d'acide trifluoracétique et trois gouttes d'anisole. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, puis on l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur de la silice en utilisant comme éluantsde l'éther de pétrole et de l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant 40 mg du produit désiré. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à environ 9 (ls, 1H), 5,65 (d, 1H, AB, J4,OHz), 5,39 (d, 1H, AB, J=4,OHz), 4,57 (s, 2H) , 1,74
(s, 3H) et 1,57 (s, 3H).

  
EXEMPLE 51

  
A. En partant de l'ester d'acide pénicillanique désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 49, on prépare les composés suivants :

  

 <EMI ID=216.1> 
 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
B. En partant de composés de l'exemple 51 et en suivant les modes opératoires des paragraphes B. et C. de l'exemple 48, on obtient les analogues suivants :

  

 <EMI ID=218.1> 


  
EXEMPLE 52

  
 <EMI ID=219.1> 

  
A. Ester de tri-n-butylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique

  
On ajoute 29,5 g d'oxyde de bis-(tri-n-butylétain) à une suspension de 35,9 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 700 ml de toluène et on chauffe au reflux le mélange résultant. En une période d'environ 45 minutes, on élimine le toluène du mélange réactionnel par distillation, de l'eau étant éliminée par distillation azéotropique pendant cette période. Le reste du solvant est chassé à la température ambiante sous vide en donnant 78,7 g du composé intermédiaire désiré. 

  
B. Sel de sodium de l'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique

  
On ajoute goutte à goutte 0,4 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à 1,0 g d'ester de tri-n-butylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 5 ml de toluène à 55[deg.]C. On continue de chauffer pendant 3,5 heures, puis on chasse le solvant et on dissout le résidu dans 25 ml de chloroforme. On lave le chloroforme avec deux fois 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On rassemble les liqueurs aqueuses de lavage, on ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de magnésium et additionnées de 1,24 ml (1,24 mmole/cm<3>) d'acétate d'éthyle contenant du 2-éthylhexanoate de sodium. Après agitation au réfrigérateur pendant 1 heure, le produit est filtré et séché ; il pèse 114 mg.

  
EXEMPLE 53

  
A. En partant de l'acide pénicillanique 6,6-disubstitué convenablement choisi et d'oxyde d'étain et en utilisant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 52, on prépare les esters d'étain suivants :
- ester de triéthylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de triphénylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de diphénylbenzylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique,
- ester de triphénylétain d'acide 6-bromo-6-chloropénicillanique,
- ester de triisopropylétain d'acide 6-bromo-6-chloropénicillanique,
- ester de tri-n-butylétain d'acide 6-iodo-6-chloropénicillanique,
- ester de dibenzylphénylétain d'acide 6-iodo-6-chloropénicillanique,
- ester de triphénylétain d'acide 6,6-diiodopénicillanique,
- ester de triéthylétain d'acide 6-iodo-6-bromopénicillanique, - ester de tri-n-butylétain d'acide 6-bromo-6-méthylthiopénicillanique,

   sulfoxyde d'ester de tribenzylétain d'acide 6-bromo-6chloropénicillanique, 

  
sulfoxyde d'ester de tri-n-butylétain d'acide 6,6-dibromopénicillanique,

  
sulfoxyde d'ester de tri-n-propylétain d'acide 6,6-diiodopénicillanique, et

  
sulfoxyde d'ester de triphénylétain d'acide 6-bromo-6chloropénicillanique.

  
B. En utilisant les corps réactionnels de la partie A. de l'exemple 53 et en suivant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 52, on prépare les acides pénicillaniques 6-8-substitués ci-après :
- acide 6-&#65533;-bromopénicillanique,
- acide 6-&#65533;-chloropénicillanique, <EMI ID=220.1> 
- sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-chloropénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-bromopénicillanique, et
- sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-iodopénicillanique. EXEMPLE 54

  
 <EMI ID=221.1> 

  
A. Acétylacétate de méthyle d'acide 6,6-dibromopénicillanique

  
On ajoute 1,6 ml de 2-chloracétylacétate de méthyle à 5,0 g de sel de sodium d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 100 ml de diméthylformamide et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ
18 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans
400 ml de glace et d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de saumure. La phase organique est ensuite déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée en donnant 5,0 g d'une huile foncée que l'on chromatographie sur 300 g de gel de silice.

   Les fractions d'éluat, dont l'éluant est un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 2:1 volume:volume contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant 4,0 g du produit désiré.

  
B. Acide 6-3-bromopénicillanique

  
En opérant dans des conditions anhydres et sous une atmosphère d'azote, on traite 2,0 g de méthylacétylacétate d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 140 ml de benzène anhydre avec 1,1 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et on maintient le mélange résultant sous agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante. Le benzène utilisé comme solvant est chassé sous vide et le résidu est mis en suspension dans de l'hexane. La matière non dissoute est chromatographiée sur 250 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 5:1  volume:volume. Les fractions qui contiennent le produit désiré sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite.

  
On ajoute 2,1 g de nitrite de sodium dans 10 ml

  
 <EMI ID=222.1> 

  
bromopénicillanique préparé par le mode opératoire cidessus, dans 50 ml d'acétone. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu aqueux une fois à l'éther. La phase aqueuse est ensuite rendue acide à un pH de 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en donnant le produit désiré.

  
EXEMPLE 55

  
En suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 54 et en partant des sels de sodium d'acides pénicillaniques 6,6-disubstitués désirés, on prépare les esters suivants :

  

 <EMI ID=223.1> 
 

  

 <EMI ID=224.1> 


  
B. En partant des esters de la partie A. de l'exemple 55 et en utilisant le mode opératoire de la partie B. de l'exemple 54, on fait la synthèse des composés suivants :

  

 <EMI ID=225.1> 
 

  
EXEMPLE 56

  
Sulfone d'acide 6-6-fluorométhylpénicillanique

  
A. 6-bromo-6-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle

  
On refroidit à -78[deg.]C une solution de 44,9 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute goutte à goutte 56,4 ml de chlorure de tertiobutylmagnésium en agitant énergiquement sous une atmosphère inerte tout en maintenant la température à -60[deg.]C. Après agitation pendant 30 minutes à -78[deg.]C, on traite la solution avec du formaldéhyde gazeux dans un courant d'azote, jusqu'à ce que 5 équivalents molaires aient été ajoutés. On désactive le mélange réactionnel à -78[deg.]C par l'addition de 5,7 ml d'acide acétique goutte à goutte en une période de 25 minutes. On laisse la solution réactionnelle se réchauffer à la température ambiante et on la concentre sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle.

   On sépare la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et 200 ml de saumure et déshydratées sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 38,2 g du produit désiré, épimérique en position C-6. B. 6-fluorométhyl-6-bromopénicillanate de benzyle

  
On ajoute 8,05 g de 6-bromo-6-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et 3,2 ml de pyridine à une solution, refroidie à -78[deg.]C, de trifluorure de diéthylaminosoufre dans 80 ml de chlorure de méthylène anhydre maintenue dans une atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à froid pendant 45 minutes et on le laisse se réchauffer à la température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec deux fois 100 ml d'eau et deux fois 100 ml d'une solution de saumure, et elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium. La phase organique est ensuite concentrée à sec sous vide.

   La matière résiduelle, pesant 6,4 g, est dissoute dans 20 ml de mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 4:1  et chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 4:1. Les fractions 12 à 38 sont rassemblées et concentrées à sec en donnant 3,54 g du produit.

  
 <EMI ID=226.1> 

  
On ajoute 2,28 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à 3,5 g de 6-fluorométhyl-6-bromopénicillanate de benzyle dans 80 ml de benzène anhydre maintenu sous une atmosphère d'azote et on chauffe au reflux le mélange réactionnel résultant. Au bout de 1,5 heure, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre pour obtenir 2,1 g d'une huile. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 4:1 et la solution est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle. Les fractions 33 à 46 sont rassemblées et concentrées en donnant 1,8 g du produit sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=227.1> 

  
On ajoute 485 mg de 6-&#65533;-fluorométhylpénicillanate de benzyle à 20 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution résultante à 0[deg.]C. On ajoute par portions 853 mg d'acide m-chlorobenzoique à 85 % et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures dans le réfrigérateur, puis on le maintient sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 heures. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau (1:1). On ajuste le pH du mélange à 7,2 avec une solution de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir une réaction négative dans l'épreuve à l'iodure et à l'amidon.

   La phase organique est séparée et lavée successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de saumure, et déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 400 mg du produit.

  
 <EMI ID=228.1> 

  
pénicillanate de benzyle à une suspension de 365 mg de palla-dium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit à l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant
20 minutes, dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 =et on agite le mélange par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous une pression initiale de 3,36 bars pendant 1 heure. On filtre le catalyseur et on lyophilise le filtrat pour obtenir 220 mg du produit final sous la forme du sel de calcium.

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire
(D20) présente des absorptions à 1,45 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),

  
 <EMI ID=229.1> 

  
5,4 (d, m, 2H) ppm.

  
EXEMPLE 57

  
 <EMI ID=230.1> 

  
On fait refluer pendant 5 heures sous atmosphère d'azote une solution contenant 10 g de 6-bromo-6-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle. (exemple 56, A.), 6,9 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et des traces d'azobisisobutyronitrile dans 200 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'hexane et on le chromatographie sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 2:1 pour obtenir 7,5 g du produit.

  
 <EMI ID=231.1> 

  
hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 1,88 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel est traité avec de l'éther de diéthyle et les matières solides de la suspension résultante sont filtrées et chromatographiées sur 75 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle. Les fractions 20 à 24 sont rassemblées et concentrées en donnant 358 mg de produit.

  
Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,42 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 3,83 (m, 3H) , 4,4 (s, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,37 (s, 5H) ppm. 

  
C. Sulfone de 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanate de benzyle

  
On ajoute 300 mg d'acide m-chloroperbenzoique à
85 % par portions à une solution froide (0-5[deg.]C) de 200 mg de

  
 <EMI ID=232.1> 

  
chlorure de méthylène sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 18 heures, puis on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle (1:1) et on ajuste le pH à 7,2 par addition de bicarbonate de sodium. On ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour détruire l'excès de peracide et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de saumure, et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant sous vide, on obtient 189 mg du produit sous la forme d'une huile.

  
Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,3 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 3,6 (m, 1H) , 3,9 (m, 2H) , 4,5 (s, 1H) , 4,59
(cl, 1H, J=4Hz), 5,22 (ABq, 2H, JAB=12Hz) et 7,35 (s, 5H) ppm.

  
 <EMI ID=233.1> 

  
On ajoute 189 mg de sulfone de 6-B-chlorométhylpénicillanate de benzyle à une suspension de 200 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant
20 minutes dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on agite la suspension résultante par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant 40 minutes. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite pour obtenir 125 mg du produit final sous la forme du sel de calcium.

  
Le spectre RMN (D20) présente des absorptions à 1,41 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,0 (m, 3H), 4,22 (s, 1H) et 5,05
(d, 1H, J=4Hz) ppm.

  
EXEMPLE 58

  
Sulfone d'acide 6-&#65533;-bromométhylpénicillanique

  
 <EMI ID=234.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphénylphosphine dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution de 830 mg de 6-3-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 5 ml de chlorure de méthylène, refroidie entre 0 et 5[deg.]C et sous atmosphère d'azote. Après une heure d'agitation au réfrigérateur, on chromatographie le mélange réactionnel sur du gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène comme éluant. On rassemble les fractions 4 à 11 et on les concentre pour obtenir 580 mg du produit sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=235.1> 

  
1,42 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,37 (s, 5H) ppm. B. Sulfone de 6-&-bromométhylpénicillanate de benzyle

  
On ajoute 330 mg d'acide m-chloropèrbenzoique à
85 % à une solution de 250 mg de 6-&#65533;-bromométhylpénicillanate de benzyle dans 30 ml de chlorure de méthylène refroidie à 05[deg.]C et maintenue sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 0-5[deg.]C pendant 2 heures, on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ
18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle
(1:1). On ajuste le pH à 7,2 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour détruire tout peracide résiduel. La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium.

   En éliminant le solvant sous vide, on obtient 220 mg du produit sous la forme d'une huile.

  
Le spectre de résonance magnétique nucléaire
(CDC13) présente des absorptions à 1,29 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 4,5 (s, 1H) , 4,59 (a, 1H, J=4Hz), 5,22 (ABq, 2H, JAB=12Hz) et 7,35 (s, 5H) ppm. 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
On agite par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant
35 minutes une suspension de 290 mg de sulfone de 6-S-bromométhylpénicillanate de benzyle et de 300 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant
20 minutes, dans 20 ml d'un mélange de méthanol et d'eau à 1:1. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol du filtrat sous vide. On extrait la solution aqueuse résiduelle avec de l'acétate d'éthyle et on la lyophilise pour obtenir
200 mg du produit sous la forme du sel de calcium.

  
Le spectre RMN (D20) présente des absorptions à 1,4 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 4,2 (s, 1H) et 5,0 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

  
EXEMPLE 59

  
Acide 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanique

  
 <EMI ID=237.1> 

  
lanate de benzyle (exemple 57, B.) à une suspension de 300 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant 20 minutes, dans 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on agite la suspension résultante par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant 45 minutes. On ajoute encore 300 mg de catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant 35 minutes. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol du filtrat sous vide. Le résidu aqueux est extrait à l'acétate d'éthyle, puis lyophilisé en donnant 220 mg du produit sous la forme du sel de calcium.

  
Le spectre RMN (D20) présente des absorptions à 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,95 (m, 3H), 4,2 (s, 1H) et 5,4
(d, 1H, J=4Hz) ppm.

  
On prépare d'une manière similaire, en partant du

  
 <EMI ID=238.1> 

  
fluorométhylpénicillanique et l'acide 6-3-bromométhylpénicillanique. 

  
EXEMPLE 60

  
 <EMI ID=239.1> 

  
méthylpénicillanate de benzyle dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre à 0[deg.]C. Au bout de 2 heures, on retire le bain de refroidissement et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ
18 heures. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau (1:1) à un pH égal à 7,5. On sépare la phase organique, on la lave avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne le produit désiré.

  
B. Sulfoxyde d'acide 6-8-fluorométhylpénicillanique

  
On agite par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant 1 heure une suspension de 400 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium, préalablement réduit avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars pendant 20 minutes et

  
 <EMI ID=240.1> 

  
20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1. On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol du filtrat. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie à un pH de 1,5 par addition d'acide chlorhydrique dilué 6N. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de saumure et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne le composé désiré sous la forme de l'acide libre.

  
En partant du 6-chlorométhylpénicillanate de benzyle ou du 6-bromométhylpénicillanate de benzyle et en utilisant les modes opératoires ci-dessus, on obtient respectivement le sulfoxyde d'acide 6-chlorométhylpénicillanique et le sulfoxyde d'acide 6-bromométhylpénicillanique. 

EXEMPLE 61

  
Sulfone d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique

  
 <EMI ID=241.1> 

  
benzyle (partie A. de l'exemple 57) dans 600 ml de chlorure de méthylène refroidie entre 0 et 5[deg.]C. On laisse ensuite la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 5 heures. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir un résultat négatif dans la recherche du peroxyde (amidoniodure). On sépare les phases et on lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On rassemble la phase organique et les liqueurs de lavage, on lave successivement le mélange avec de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de la saumure, et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium.

   Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient une mousse que l'on chromatographie sur du gel de silice
(chloroforme-acétate d'éthyle 20:3) ; on obtient ainsi 3,5 g du produit intermédiaire désiré.

  
B. Sulfone de 6-3-hydroxyméthylpénicillanate de calcium

  
On ajoute 3,5 g de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium à 30 ml de mélange d'eau et de méthanol à 1:1  et on pré-hydrogène le catalyseur sous pression de 3,29 bars dans un appareil d'hydrogénation. On ajoute au catalyseur résultant 3,5 g de sulfone de 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle dans 10 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange par secousses dans une atmosphère d'hydrogène sous pression de 3,36 bars pendant
30 minutes. On filtre le catalyseur sur un auxiliaire de filtration et on concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu aqueux avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lyophilise pour obtenir 3,0 g du produit désiré sous la forme du sel de calcium. 

  
Le spectre RMN (CDC13-acide libre) présente des absorptions à 1,49 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 4,1 (m, 3H) , 4,32
(s, 1H) et 4,9 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

  
EXEMPLE 62

  
Sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique

  
A. On ajoute 5,9 g d'acide m-chloroperbenzoique par

  
 <EMI ID=242.1> 

  
lanate de benzyle (exemple 57, partie A.) dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidie à 0-5[deg.]C. On laisse ensuite la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 18 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle à 1:1. Le pH du mélange est ajusté à 7,2 et du bisulfite de sodium est ajouté en quantité suffisante pour détruire tout peracide restant. La phase organique est séparée, lavée successivement avec de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution saturée de saumure, et elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le produit désiré.

  
EXEMPLE 63

  
 <EMI ID=243.1> 

  
de pivaloyloxyméthyle

  
On ajoute 0,52 ml de pivalate de chlorométhyle à une solution de 1,0 g de sel de sodium de sulfone d'acide 68-hydroxyméthylpénicillanique dans 10 ml de diméthylformamide et on refroidit le mélange à 0-5[deg.]C. Après agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, rincée avec trois fois 100 ml d'eau et trois fois 50 ml de solution de saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé sous vide et on obtient ainsi 1,1 g du produit sous la forme d'une huile.

  
Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,27 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (ls, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,75 (m, 1H) et 5,82 (ABq, 2H, 8A-8B=16Hz) ppm. 

  
EXEMPLE 64

  
En partant du sulfoxyde ou de la sulfone de l'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et de l'halogénure désiré et en suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on prépare les composés intermédiaires suivants : 

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 

  
+gamma-butyrolactone-4-yle

  
&#65533;3-phtalidyle 

EXEMPLE 65

  
Sulfone de 6-&#65533;-fluorométhylpénicillanate

  
de pivaloyloxyméthyle

  
 <EMI ID=246.1> 

  
pénicillanate de pivaloyloxyméthyle (exemple 63) dans 20 ml de chlorure de méthylène contenant 3,2 ml de pyridine à une solution de 3,2 g de trifluorure de diéthylaminosoufre dans
80 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi à -78[deg.]C et maintenu sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel sous agitation au réfrigérateur pendant
45 minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec deux fois
100 ml d'eau et deux fois 100 ml de solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de magnésium. La phase organique est séparée et concentrée à sec. La matière résiduelle est chromatographiée sur du gel de silice et les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant la matière désirée.

  
EXEMPLE 66

  
 <EMI ID=247.1> 

  
de pivaloyloxyméthyle

  
On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 1,88 g de tri-

  
 <EMI ID=248.1> 

  
méthylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle (exemple 64) dans 6 ml de tétrachlorure de carbone. On traite le mélange réactionnel avec de l'éther diéthylique et on filtre les matières solides résultantes, puis on les chromatographie sur du gel de silice. Les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit.

  
EXEMPLE 67

  
 <EMI ID=249.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphénylphosphine dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution

  
 <EMI ID=250.1> 

  
et de 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 6 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0[deg.]C et sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant 2 heures et demie au réfrigérateur, on traite le mélange réactionnel par addition d'éther de diisopropyle et on filtre les matières solides, puis on les chromatographie sur du gel de silice. Les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit.

  
EXEMPLE 68

  
En partant de l'ester d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire de l'exemple indiqué, on prépare les composés ciaprès :

  

 <EMI ID=251.1> 
 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
+ gamma-butyrolactone-4-yle

  
3-phtalidyle

  
EXEMPLE 69

  
Acide 6-8-fluorométhylpénicillanique

  
A. Ester de phénacyle d'acide 6-S-hydroxyméthylpénicil-

  
lanique

  
On ajoute goutte à goutte en une période de
15 minutes 1,4 ml de triéthylamine à une solution de 2,31 g d'acide 6-S-hydroxyméthylpénicillanique et de 1,98 g de bromure de phénacyle dans 40 ml d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne anhydres, refroidi à 0[deg.]C. On agite la solution froide pendant 3,5 heures, puis on la traite avec 125 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse et on la jette et on ajoute de l'eau neuve à la phase organique. On ajuste le pH à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution de saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir le produit désiré.

  
B. Acide 6-8-fluorométhylpénicillanique

  
En suivant un mode opératoire semblable à celui de la partie B. de l'exemple 56, on ajoute 6,98 g d'un ester

  
 <EMI ID=253.1> 

  
25 ml de chlorure de méthylène contenant 3,2 ml de pyridine à une solution de 3,2 g de trifluorure de diméthylaminosoufre dans 80 ml de chlorure de méthylène refroidie à -78[deg.]C et maintenue sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant
45 minutes au réfrigérateur, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. La solution réactionnelle est lavée avec deux fois 100 ml d'eau et deux fois 100 ml d'une solution saturée de saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium. La phase organique est séparée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice et les fractions contenant la matière désirée sont rassemblées et concentrées en donnant le produit intermédiaire.

  
C. Acide 6-&#65533;-fluorométhylpénicillanique

  
Le produit résiduel ci-dessus est dissous dans
25 ml de diméthylformamide anhydre et la solution est traitée avec 375 mg de thiophénylate de potassium dans 4 ml de diméthylformamide. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, le mélange réactionnel est ajouté à 60 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 60 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique, puis on y ajoute de l'acétate éthylique neuf. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et la phase organique est séparée, lavée avec une solution saturée de saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

  
EXEMPLE 70

  
A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone de l'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et du réactif a-halogénométhylcarbonylique désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 69, on prépare les composés ci-après :

  

 <EMI ID=254.1> 
 

  

 <EMI ID=255.1> 


  
B. En partant des esters des parties A. des exemples
69 et 70 et en suivant le mode opératoire indiqué, on fait la synthèse des composés intermédiaires ci-après :

  

 <EMI ID=256.1> 
 

  
C. En partant des esters du paragraphe B. de l'exemple 70 et en suivant le mode opératoire du paragraphe C. de l'exemple 69, on prépare les acides pénicillaniques ciaprès :
- acide 6-S-chlorométhylpénicillanique, <EMI ID=257.1> 

  
lanique dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0[deg.]C le mélange réactionnel résultant. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes 1,1 g de chloroformiate d'éthyle et on maintient le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 30 minutes. On ajoute 1,2 g d'oxime de benzaldéhyde dans 10 ml d'acétone anhydre et on continue d'agiter pendant 2 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on continue d'agiter pendant encore 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à sec. On répartit le résidu entre 100 ml d'acétate éthylique et 50 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant sous vide, on obtient le produit désiré.

  
B. Sulfoxyde d'oxime de 0-(6-&#65533;-chlorométhylpénicillanoyl)-

  
benzaldéhyde

  
On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 2,5 heures une solution de 2,8 g de  <EMI ID=258.1> 

  
benzaldéhyde et de 4,19 g de triphénylphosphine dans 10 ml de tétrachlorure de carbone. On traite le mélange réactionnel par addition d'éther diéthylique et on filtre la matière solide, puis on la chromatographie sur 150 g de gel de silice. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous vide.

  
 <EMI ID=259.1> 

  
On dissout 1,8 g du résidu ci-dessus dans 25 ml de diméthylformamide et on ajoute ensuite à la solution
660 mg de thiophénylate de potassium dans 10 ml du même solvant. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute le mélange réactionnel à une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse avec 75 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique-est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec sous vide en donnant le produit désiré.

  
EXEMPLE 72

  
A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone de l'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et en suivant le mode opératoire du paragraphe A. de l'exemple 71, on prépare les composés ci-après : <EMI ID=260.1>  et
- sulfone d'oxime de 0-(6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanoyl)benzaldéhyde.

  
B. En partant des esters des parties A. des exemples 71 et 72 et en utilisant le mode opératoire indiqué, on prépare les composés intermédiaires ci-après : <EMI ID=261.1>  benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 65, 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
benzaldéhyde, mode opératoire de l'exemple 67.

  
C. En partant des esters de la partie B. de l'exemple 72 et en suivant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 71, on fait la synthèse des composés ci-après :
- acide 6-8-fluorométhylpénicillanique, <EMI ID=263.1> 
- sulfone d'acide 6-&#65533;-fluorométhylpénicillanique,
- acide 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanique,
- sulfone d'acide 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-&#65533;-bromométhylpénicillanique, et <EMI ID=264.1> 

  
On ajoute 19,4 g de diphényldiazométhane dans
100 ml d'éther à une solution de 23,1 g d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 2 heures, on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, puis on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium.

  
On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On triture le produit brut avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole (Eb. 40-60[deg.]C) et on le filtre pour obtenir le composé intermédiaire désiré.

  
 <EMI ID=265.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphénylphosphine dans 6 ml de chlorure de méthylène à une solution

  
 <EMI ID=266.1> 

  
et 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 5 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0[deg.]C et sous une atmosphère d'azote. 

  
Après agitation à 0[deg.]C pendant 1,5 heure, on chasse le solvant réactionnel sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice. Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées et concentrées à sec.

  
 <EMI ID=267.1> 

  
1 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange est évaporé à sec en donnant le produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice.

  
EXEMPLE 74

  
A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et de diphényldiazométhane, et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 73, on prépare les composés intermédiaires ci-après :
- sulfoxyde de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle, et
- sulfone de 6-8-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle. B. En utilisant le 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanate de benzhydryle convenablement choisi et en suivant le mode opératoire indiqué, on prépare les composés ci-après :
 <EMI ID=268.1> 
 C.

   En utilisant l'ester convenablement choisi venant du paragraphe B. de l'exemple 74 et en choisissant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 73, on fait la synthèse des produits ci-après :
- acide 6-8-fluorométhylpénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-8-fluorométhylpénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-S-chlorométhylpénicillanique, <EMI ID=269.1> 
- acide 6-3-bromométhylpénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-8-bromométhylpénicillanique, et
- sulfone d'acide 6-&#65533;-bromométhylpénicillanique.

EXEMPLE 75

  
Sulfone d'acide 6-&#65533;-fluorométhylpénicillanique

  
 <EMI ID=270.1> 

  
benzyle

  
On ajoute goutte à goutte en une période de
20 minutes 1,4 ml de triéthylamine à une solution de 2,6 g de

  
 <EMI ID=271.1> 

  
de bromure de 4-méthoxybenzyle dans 50 ml d'un mélange à 1:1  de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne anhydres, refroidi à 0[deg.]C. On maintient la solution sous agitation au réfrigérateur pendant 4 heures, puis on la traite avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 125 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse et on la jette, puis on ajoute à la phase organique de l'eau neuve. On ajuste le pH à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution de saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir le produit désiré.

  
B. Sulfone de 6-&#65533;-fluorométhylpénicillanate de 4-méthoxy-

  
benzyle

  
On ajoute 7,0 g de 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanate de 4-méthoxybenzyle dans 25 ml de chlorure de méthylène contenant 3,2 ml de pyridine à une solution refroidie (-78[deg.]C) de 3,2 g de trifluorure de diéthylaminosoufre dans
85 ml de chlorure de méthylène anhydre sous une atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à -78[deg.]C pendant 1 heure, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec deux fois 100 ml d'eau chaude et deux fois
100 ml de solution saturée de saumure et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. On concentre la phase organique à sec pour obtenir le produit intermédiaire.

  
C. Sulfone d'acide 6-8-fluorométhylpénicillanique

  
 <EMI ID=272.1> 

  
pénicillanate de 4-méthoxybenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène et on ajoute ensuite à la solution 1 ml d'acide trifluoracétique et trois gouttes d'anisole. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, puis on l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur de la silice. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant le produit désiré.

  
EXEMPLE 76

  
A. En utilisant le sulfoxyde ou la sulfone d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique convenable et l'halogénure désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 75, on prépare les composés intermédiaires ciaprès :

  

 <EMI ID=273.1> 
 

  

 <EMI ID=274.1> 


  
B. En partant des esters de la partie A. de l'exemple 76 et en suivant le mode opératoire indiqué, on prépare les composés ci-après :

  

 <EMI ID=275.1> 


  
C. En utilisant les esters de la partie B. de l'exemple 76 et en suivant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 75, on fait la synthèse des composés ci-après : <EMI ID=276.1>   <EMI ID=277.1>  sulfone d'acide 6-8-fluorométhylpénicillanique,

  
sulfone d'acide 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanique, et sulfone d'acide 6-&#65533;-bromométhylpénicillanique.

  
EXEMPLE 77

  
Acide 6-S-bromométhylpénicillanique

  
A. Méthylacétylacétate d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicil-

  
lanique

  
On ajoute 1,6 ml de 2-chloracétylacétate de méthyle à 3,22 g de sel de sodium d'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique dans 100 ml de diméthylformamide et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante. On verse le mélange dans 400 ml de glace et d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de saumure. La phase organique est ensuite déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée, puis chromaographiée sur du gel de silice. Les fractions d'éluat contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le produit désiré.

  
 <EMI ID=278.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 1,47 g de triphénylphosphine dans 7 ml de chlorure de méthylène à une solution de 897 mg de méthylacétylacétate d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique et de 2,2 g de tétrabromure de carbone dans 5 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0[deg.]C et maintenue sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant 1,5 heure à 0[deg.]C, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le concentre à sec. La matière résiduelle est chromatographiée sur du gel de silice et les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant le composé intermédiaire désiré.

  
 <EMI ID=279.1> 

  
On ajoute 2,1 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau, en agitant, à 4,1 g de méthylacétylacétate d'acide 6-&#65533;-bromométhylpénicillanique préparé par le mode opératoire ci-dessus, dans 50 ml d'acétone. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu aqueux une fois à l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH de 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et elle est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en donnant le produit désiré.

  
EXEMPLE 78

  
A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique convenablement choisi et du 2-chloracétylacétate désiré et en suivant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 77, on prépare les composés ciaprès :

  

 <EMI ID=280.1> 


  
B. En utilisant les esters de la partie A. de l'exemple 77 et en suivant le mode opératoire indiqué, on fait la synthèse des composés intermédiaires ci-après : 

  

 <EMI ID=281.1> 


  
C. En partant des esters de la partie B. de l'exemple 78 et en suivant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 77, on prépare les composés ci-après :
- acide 6-8-fluorométhylpénicillanique, <EMI ID=282.1>  

  
EXEMPLE 79

  
 <EMI ID=283.1> 

  
pénicillanique

  
On ajoute 1,08 g de triéthylamine à une solution de 2,31 g d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique dans 40 ml de chlorure de méthylène et on traite la solution avec 1,28 g de diméthoxychlorophosphine et on la maintient sous agitation pendant 30 minutes. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec 125 ml d'éther diéthylique anhydre. Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est filtré et l'éther est chassé sous pression réduite en donnant le composé intermédiaire désiré.

  
B. Ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-&#65533;-chlorométhyl-

  
pénicillanique

  
On ajoute 1,88 g de triphénylphosphine à 5 ml de tétrachlorure de carbone contenant 1,29 g d'ester de diméthoxyphosphine d'acide 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanique et on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On traite le mélange réactionnel par addition de 75 ml d'éther de diéthyle et on filtre la suspension résultante, puis on la chromatographie sur du gel de silice. Les fractions qui contiennent la matière désirée sont rassemblées et concentrées sous vide en donnant le composé intermédiaire.

  
C. Acide 6-&#65533;-chloropénicillanique

  
La matière résiduelle ci-dessus est dissoute dans 10 ml d'acétate d'éthyle et d'eau et le pH est ajusté à

  
5. Après agitation à la température ambiante pendant
20 minutes, la phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée à sec en donnant le produit désiré.

  
EXEMPLE 80

  
A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide

  
 <EMI ID=284.1> 

  
opératoire de la partie A. de l'exemple 79, on prépare les composés ci-après : 

  

 <EMI ID=285.1> 


  
B. En utilisant les esters de la partie A. de l'exemple 80 et en suivant les modes opératoires indiqués, on fait la synthèse des composés intermédiaires ci-après :

  

 <EMI ID=286.1> 
 

  

 <EMI ID=287.1> 


  
C. En utilisant les esters de la partie B. de l'exemple 80 ci-dessus et en suivant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 79, on fait la synthèse des composés ci-après : <EMI ID=288.1> 
- sulfone d'acide 6-&#65533;-bromométhylpénicillanique. EXEMPLE 81 

  
Acide 6-&#65533;-fluorométhylpénicillanique On ajoute 3,23 g d'ester de diméthoxyphosphine

  
 <EMI ID=289.1> 

  
l'exemple 79) et 1,6 ml de pyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution de 40 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 1,6 g de trifluorure de diéthylaminosoufre à -78[deg.]C et sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange réactionnel à -78[deg.]C pendant 45 minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau et on ajuste le pH à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous pression réduite. Le produit final est purifié par chromatographie sur gel de silice. 

EXEMPLE 82

  
Acide 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanique

  
 <EMI ID=290.1> 

  
hydroxybenzyle

  
On ajoute 1,0 g de triéthylamine à une solution

  
 <EMI ID=291.1> 

  
de chlorure de méthylène anhydre et on refroidit à 0-5[deg.]C la solution résultante. On ajoute 1,1 g de chloroformiate d'éthyle par portions au mélange réactionnel en une période de 15 minutes. On maintient le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 30 minutes, puis on le traite avec 2,36 g d'alcool 3,5-ditertiobutylbenzylique. Après agitation au réfrigérateur pendant 2 heures, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 75 ml d'eau au mélange réactionnel et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir le composé désiré.

  
B. 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanate de 3,5-tertiobutyl-4-

  
hydroxybenzyle

  
On maintient sous agitation à la température

  
 <EMI ID=292.1> 

  
hydroxyméthylpénicillanate de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle et de 1,88 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétrachlorure de carbone. On traite le mélange réactionnel avec de l'éther diéthylique et on filtre la suspension résultante.

  
 <EMI ID=293.1> 

  
Les matières solides résiduelles sont dissoutes dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 1:1 et le pH est soigneusement ajusté à 8,0. Après agitation pendant
20 minutes, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 7,0. On sépare l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acétate d'éthyle neuf à la solution aqueuse, puis on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée en donnant le produit désiré. 

  
EXEMPLE 83

  
A. En partant du sulfoxyde ou de la sulfone d'acide 6-8-hydroxyméthylpénicillanique convenable et en utilisant le mode opératoire de la partie A. de l'exemple 82, on prépare le sulfoxyde de 6-&#65533;-hydroxyméthylpénicillanate de

  
 <EMI ID=294.1> 

  
hydroxyméthylpénicillanate de 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle.

  
B. En utilisant les esters convenables de la partie A. des exemples 82 et 83 et en suivant le mode opératoire indiqué, on fait la synthèse des composés intermédiaires ciaprès :

  

 <EMI ID=295.1> 


  
C. En partant des esters de la partie B. de l'exemple 83 et en utilisant le mode opératoire de la partie C. de l'exemple 82, on prépare les produits finals suivants :
- acide 6-S-fluorométhylpénicillanique,
- acide 6-B-bromométhylpénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-S-fluorométhylpénicillanique,
- sulfoxyde d'acide 6-S-chlorométhylpénicillanique, - sulfoxyde d'acide 6-B-bromométhylpénicillanique,
- sulfone d'acide 6-S-fluorométhylpénicillanique,
- sulfone d'acide 6-&#65533;-chlorométhylpénicillanique et <EMI ID=296.1>  

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=298.1> 

  
1. - Un composé de formule :

  

 <EMI ID=297.1> 


  
(dans laquelle R est un radical fluoro, chloro, iodo, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de

  
un atome d'hydrogène, un résidu estérifiant aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, à condition que lorsque R est un radical alkylthio, chloro ou iodo, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1) ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Claims (1)

  1. 2. - Composé suivant la revendication 1, carac- <EMI ID=299.1>
    et R est un radical chloro ou iodo.
    3. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 1, R. est un atome d'hydrogène et R est un radical chloro ou iodo.
    4. - Composé suivant la revendication 1, carac-
    <EMI ID=300.1>
    la fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre :
    (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ; (b) un groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; (c) un groupe de formule -CH2-Y dans laquelle Y est un radical -C(O)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; (d) un groupe de formule -N=CH-R5 dans laquelle R5 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; <EMI ID=301.1> est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; (f) un groupe de formule -CR7R8R9 dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical
    <EMI ID=302.1>
    radical méthyle ;
    (g) le groupe -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2-tertio-C4H9 ; ou
    <EMI ID=303.1>
    et R18 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle ;
    5. - Composé suivant la revendication 4, carac-
    <EMI ID=304.1>
    -Si(CH3)3 ou un groupe de formule -SnR16R17R18 dans laquelle R16' R17 et R18 représentent chacun un radical n-butyle.
    6. - Composé suivant la revendication 4, carac-
    <EMI ID=305.1>
    hydrolysable in vivo, choisi entre des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle
    <EMI ID=306.1>
    éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le groupe gamma-butyrolactone-4-yle.
    8. - Composé suivant la revendication 7, carac-
    <EMI ID=307.1>
    égal à 0 et R est un radical chloro ou iodo.
    9. - Un composé de formule : <EMI ID=308.1>
    sensiblement dépourvu de l'épimère 6-a-bromo ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, dans la formule duquel R14 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline.
    10. - Le composé cristallin suivant la revendication 9 dans lequel R14 est un atome d'hydrogène.
    11. - Le sel de sodium cristallin du composé suivant la revendication 9 dans lequel R14 est un atome d'hydrogène.
    12. - Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que R14 est un groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre :
    (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle ; (b) le groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; (c) un groupe de formule -CH2-Y dans laquelle Y est un radical -C(O)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=309.1> radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; <EMI ID=310.1> méthoxyphényle ou méthyle, à condition que lorsque R7 et
    <EMI ID=311.1>
    radical méthyle ;
    (g) le groupe -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2-tertio-C4H9 ; ou
    (h) un groupe de formule -SnR16R17R18 dans laquelle R16. R17
    et R18 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle ;
    13. - Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R14 est un groupe -Si-(CH3)3 ou <EMI ID=312.1>
    cal n-butyle.
    14. - Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R14 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, choisi entre des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1- (alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le groupe gamma-butyrolactone-4-yle.
    15. - Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R14 est un groupe pivaloyloxyméthyle.
    16. - Composition pharmaceutique utile pour le traitement d'infections bactériennes chez des mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable' du point de vue pharmaceutique, un antibiotique du type 3-lactame et un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, l'antibiotique du type 8-lactame étant choisi de préférence dans le groupe comprenant les composés suivants :
    - acide 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(2-phénoxyacétamido)-pénicillanique, - acide 6-(2-phénylpropionamido)-pénicillanique, - acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanique, <EMI ID=313.1> pénicillanique, <EMI ID=314.1> pénicillanique,
    acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)-pénicillanique, acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-pénicillanique,
    <EMI ID=315.1>
    lanique,
    acide 6-(D-2-(4-éthylpipérazine-2,3-dione-1-carboxamido)2-phénylacétamido)-pénicillanique,
    <EMI ID=316.1>
    2-phénylacétamido)-pénicillanique,
    - acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)-pénicillanique, acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)-pénicillanique, <EMI ID=317.1>
    pénicillanique,
    6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate d'acétoxyméthyle,
    <EMI ID=318.1>
    d'acétoxyméthyle,
    6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,
    6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle,
    <EMI ID=319.1>
    de pivaloyloxyméthyle,
    - 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, - 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 1(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, <EMI ID=320.1> de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, - 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3-phtalidyle, - 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanate de 3phtalidyle, <EMI ID=321.1>
    de 3-phtalidyle,
    acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicillanique,
    acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)-pénicillanique,
    <EMI ID=322.1>
    mido)-pénicillanique,
    acide 6-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-1-imidazolidinyl)pénicillanique,
    <EMI ID=323.1>
    1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique,
    <EMI ID=324.1>
    acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-désacétoxycéphalosporanique,
    <EMI ID=325.1>
    moyloxyméthyl-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(2-cyanacétamido)-céphalosporanique,
    <EMI ID=326.1>
    trazolyl)-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, acide 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido)-désacétoxycéphalosporanique,
    <EMI ID=327.1>
    céphalosporanique,
    acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-céphalosporanique,
    <EMI ID=328.1>
    tétrazol-5-yl)-thiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-chloro-3-céphème4-carboxylique,
    acide 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino)-acéta-
    <EMI ID=329.1>
    3-ème-4-carboxylique,
    et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
    17. - Procédé de production d'un composé de formule :
    <EMI ID=330.1>
    <EMI ID=331.1>
    iodo, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio ayant 1 à 4 atomes de carbone ; n est un nombre entier égal à 0, 1 où 2 ; et R13 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo), procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule :
    <EMI ID=332.1> (dans laquelle X est un radical chloro, bromo ou iodo ; et
    <EMI ID=333.1>
    vivo ou un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline) avec un mono-hydrure organique d'étain à une température d'environ 0 à 110[deg.]C, puis à éliminer le groupe R19 lorsqu'il s'agit d'un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, à condition que lorsque R19 est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, n soit un nombre entier égal à 0 ou 1 ; le mono-hydrure organique d'étain étant de préférence un composé de formule :
    HSnR16R17R18
    <EMI ID=334.1>
    alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle.
    18. - Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que R19 est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline, choisi entre :
    (a) un groupe de formule -PR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone ou phényle ; (b) un groupe 3,5-ditertiobutyl-4-hydroxybenzyle ; (c) un groupe de formule -CH2-Y dans laquelle Y est un radical -C(O)R4 où R4 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, cyano ou carbalkoxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; (d) un groupe de formule -N=CH-R5 dans laquelle R5 est un radical phényle ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ; <EMI ID=335.1> est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=336.1> représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical
    <EMI ID=337.1>
    méthoxyphényle ou méthyle, à condition que lorsque R7 et
    <EMI ID=338.1>
    radical méthyle ;
    (g) le groupe -Si(CH3)3 ou -Si(CH3)2-tertio-C4H9 ; ou <EMI ID=339.1>
    et R18 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou benzyle ;
    19. - Procédé suivant la revendication 18,
    <EMI ID=340.1>
    chacun un radical n-butyle, R15 et X sont chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain
    <EMI ID=341.1>
    classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline de formule -SnR16R17R18 dans laquelle R16, R17 et R18 représentent chacun un radical n-butyle, R15 est un radical chloro, X est un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain ; ou bien R19 est un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline de formule -Si(CH3)3. R15 et X représentent chacun un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain ; ou bien
    <EMI ID=342.1>
    la pénicilline, de formule CR7R8R9, dans laquelle R7 et R8
    <EMI ID=343.1>
    radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain ; le groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline étant de préférence éliminé par une hydrolyse aqueuse.
    20. - Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que R19 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo choisi entre des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl-1- (alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxy-carbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyl1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, le groupe 3-phtalidyle, le groupe 4-crotonolactonyle et le
    <EMI ID=344.1>
    groupe pivaloyloxyméthyle, R15 est un radical chloro, X est un radical bromo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique
    <EMI ID=345.1>
    un groupe pivaloyloxyméthyle, R15 et X représentent chacun un radical iodo, n est égal à 0 et le mono-hydrure organique d'étain est l'hydrure de tri-n-butylétain.
BE0/199630A 1979-03-05 1980-03-03 Acides penicillaniques 6-beta-substitues, procede de preparation et utilisation comme inhibiteurs des beta-lactamases BE882027A (fr)

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