LU82458A1 - Nouveaux derives d'acide penicillanique substitues en 6- et 6- et leur procede de production - Google Patents

Description

* * 1

La présente invention concerne des pénicillines, notamment des dérivés 6-perhalogénalkylsulfonyloxy d’acide pénicillanique qui sont des composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation d’acides pénicillaniques 5 substitués en position 6, doués d’activité biologique.

’ Plusieurs dérivés d’acides pénicillaniques substitués en position 6-ß présentent un intérêt comme antibiotiques et comme inhibiteurs de ß-lactamase. Par exemple, la demande de brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 17 809 10 déposée le 5 mars 1979 décrit des acides 6-3-halogéno- pénicillaniques et des esters biolabiles de ces acides, en tant que puissants inhibiteurs de ß-lactamase.

On vient de découvrir que des esters d’acides 6-α-perhalogénalkylsulfonyloxy-pénicillaniques subissent une 15 substitution nucléophile en position C-6 en donnant le dérivé substitué en 6-ß. Ces déplacements de types SN2 au niveau de l’atome C-6 de la pénicilline ont déjoué les efforts des chimistes pendant plus d’une décennie, les précédents les plus proches consistant en la préparation 20 d’une gamme très limitée de composés substitués en position 6, en passant par des 6-diazopénicillines. Ces composés constituent donc des composés intermédiaires intéressants pour la préparation de divers dérivés de pénicillines substitués en position 6-ß comme indiqué ci-dessus. Les 25 acides ό-β-perhalogénalkylsulfonyloxy-pénicillaniques correspondants peuvent aussi être utilisés en vue d’obtenir les dérivés substitués en position 6-a de l’acide pénicillanique .

* En conséquence, la présente invention propose 30 des dérivés d’acide pénicillanique substitués en positions 6-a et 6-ß de formule : R1-S020-^_/ s v ^cs3 35 M-—/ CH3 0 =

CO^R

2 b dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline ou un résidu formant un ester, aisément hydroly-5 sable in vivo ; et R est un groupe perhalogénalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, dont les atomes d'halogène sont des atomes de fluor ou de chlore.

L'expression "résidu formant un ester, aisément 10 hydrolysable in vivo" est utilisée pour désigner un groupe ester non toxique qui est rapidement clivé lors de l'administration à un animal ou à un être humain, soit dans l'estomac, soit dans le sang soit dans les tissus, en donnant l'acide libre. Des exemples de groupes de ce genre sont bien connus .15 et sont aisément identifiés par l'homme de l'art ; ils comprennent des groupes (alcanoyle inférieur)oxyméthyle, 1- (alcanoyloxy inférieur)-éthyle, 1-méthyl-1-(alcanoyloxy inférieur)-éthyle, (alkoxy inférieur)-carbonyloxyméthyle, 1-(alkoxycarb'onyloxy inférieur)-éthyle et 1-méthyl-1-(alkoxy-20 carbonyloxy inférieur)-éthyle. Des exemples particuliers sont les groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, 1- éthoxycarbonyloxyéthyle, 3-phtalidyle, 4-crotono-lactonyle et jf-butyrolacton-4-yle.

Des exemples classiques de groupes protégeant la 25 fonction carboxy de la pénicilline comprennent des groupes connus en pratique pour leur aptitude à être utilisés dans la protection du groupe carboxy des pénicillines et qui peuvent être introduits et éliminés dans des conditions douces sans que le noyau de la pénicilline en soit affecté. Des exemples 30 représentatifs de groupes protégeant la fonction carboxy sont le groupe benzyle, les groupes benzyle substitués (par exemple p-méthoxybenzyle et p-nitrobenzyle), et les groupes benzhydryle, triméthylsilyle, tétrahydropyrannyle, trichlor-éthyle, phénacyle et triméthylsilyléthyle.

35 Le groupe perhalogénalkyle R peut porter des atomes de fluor ou de chlore ou un mélange d'atomes de fluor et de chlore. Des exemples de groupes perhalogénalkyle comprennent les groupes trifluorométhyle, trichlorométhyle 3 et nonafluorobutyle ; on préfère généralement les groupes trifluorométhyle et nonafluorobutyle.

Le terme "inférieur" appliqué à un groupe alkyle, alkoxy ou aloanoyle désigne, dans le présent mémoire, un 5 groupe contenant jusqu’à 6 atomes de carbone. La chaîne de ces groupes peut être droite ou ramifiée.

Dans les formules, une liaison en traits interrompus signifie que le substituant est au-dessous du plan du noyau bicyclique. Un tel substituant est considéré comme 10 étant en configuration a. Inversement, la liaison en forme de coin d'un substituant signifie que ce dernier se trouve au-dessus du plan du noyau et qu’il est en configuration ß.

Les dérivés 6-a et 6-ß-perhalogenalkylsulfonyl-oxy d’acide pénicillanique de formule (I) peuvent être 15 préparés à partir de l’acide 6-hydroxypénicillanique ou d’un ester de cet acide de formule : ΕΟ 20 ^ J- ivv Ο Ξ

œ2R

25 (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) par réaction avec un halogénure ou anhydride de perhalogénalkyl-sulfonyle et, le cas échéant, élimination du groupe protégeant la fonction carboxy pour obtenir les composés dans 30 lesquels R est un atome d’hydrogène, et éventuellement protection du composé de formule (II) dans laquelle R est un ' atome d’hydrogène, avec un groupe classique protégeant la fonction carboxy d’une pénicilline.

On conduit généralement la réaction en ajoutant 35 1’halogénure ou l’anhydride de sulfonyle à une solution du composé de formule (II) dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou l’acétate d’éthyle. On utilise généralement un léger excès, par exemple un excès de 10 %, de 4 l’halogénure ou de l’anhydride de sulfonyle et on l’ajoute avantageusement sous la forme d’une solution dans le même solvant que celui qui est utilisé pour le composé de formule (II). Le chlorure de trifluorométhane-sulfonyle est un 5 halogénure de sulfonyle apprécié. Une base organique telle que la triéthylamine est ajoutée avantageusement pour faciliter la réaction et pour neutraliser l’acide libéré. La réaction peut être conduite à une température allant de -20°C à la température de reflux du solvant, mais on la conduit de 10 préférence en refroidissant à 0°C afin d’éviter la formation de sous-produits. La réaction est généralement achevée en une période de 15 à 30 minutes dans ces conditions, et le produit est ensuite traité d'une manière classique, par exemple par dilution avec de l’eau, extraction au solvant et évaporation 15 du solvant. Le produit peut encore être purifié le cas échéant par des opérations classiques, par exemple par chromatographie sur une colonne de silice.

On peut éliminer le groupe ester protecteur du produit, afin d’obtenir les composés de formule (I) dans 20 laquelle R est un atome d’hydrogène, par des opérations appropriées au groupe protecteur particulier que l’on utilise, et ces opérations et les conditions de leur mise en oeuvre sont bien connues de l’homme de l’art. Le milieu utilisé peut être anhydre ou aqueux et, dans des cas particu-25 liers, il peut être acide ou basique à divers degrés. Ainsi, lorsque R est un groupe 2,2,2-trichloréthyle, ce groupe peut c être éliminé par traitement avec du zinc dans l’acide acétique ou bien, lorsque R est un groupe 4-méthoxybenzyle, ce dernier peut être éliminé par réaction avec l’acide 30 trifluoracétique. Dans les deux cas, l’acide libre est isolé et sa purification est poursuivie le cas échéant par des * techniques classiques, par exemple par chromatographie sur colonne de silice.

’ L’acide libre peut aussi être encore estérifié le 35 cas échéant. Par exemple, l'ester de triméthylsilyle peut être préparé par réaction de l’acide libre avec un réactif triméthylsilylant, tel que le (triméthylsilyl)acétamide, et le produit peut être isolé ou amené à réagir in situ comme 5 décrit ci-après, pour former les dérivés substitués en position 6.

Les composés de formule (II) sont dans quelques cas des composés connus, ou bien on peut les préparer par des 5 procédés analogues. Ainsi, J.C. Sheehan et collaborateurs décrivent dans J. Org. Chem, 1974, 39, 1444, la préparation de plusieurs esters d'acide 6-a-hydroxypénicillanique, par exemple l'ester de benzhydryle (bien que ce composé soit incorrectement considéré comme étant le 6-ß-hydroxyester). 10 Les composés de formule (il) dans laquelle R est un groupe ester ou un groupe protégeant la fonction carboxy peuvent aussi être préparés par des opérations classiques d'estérification au moyen de l'acide 6-a-hydroxypénicillanique connu (D. Hauser et H.P. Sigg, Helv. Chim. Acta, 1967, 50, 1327). 15 Les dérivés 6-fS-perhalogénalkylsulfonyloxy d'acide pénicillanique peuvent être préparés exactement de la même manière, mais naturellement à partir de l'acide ou de l'ester 6-B-hydroxypénicillanique correspondant. Là encore, certains esters d'acide 6-$-hydroxypénicillanique sont 20 connus, ou bien on peut les préparer par des procédés par analogie. Par exemple, on peut préparer l'ester de pivaloyl-oxyméthyle d'acide 6-P-hydroxypénicillanique à partir de l'ester d'acide 6-aminopénicillanique connu (W. V. Daehne et collaborateurs, J. Med, Chem., 1970, J_3, 607) par diazotation 25 suivie de la réaction avec la triphénylphosphine et l'acide nitreux pour former le 6-oxo-pénicillanate qui est réduit au borohydrure de sodium. De même, on peut obtenir l'ester de 2,2,2-trichloréthyle d'acide 6-3-hydroxypénicillanique par réduction au borohydrure de sodium du 6-oxo-ester connu (J.C.

30 Sheehan et collaborateurs, J. Org. Chem., 1977, 42, 4045).

Les composés de formule (I) subissent des réactions de déplacement avec divers nueléophiles en donnant le dérivé d'acide pénicillanique substitué en position 6, • avec inversion de la configuration au niveau de l'atome C-6.

35 Des nueléophiles convenables comprennent un ion halogéné, l'ion azoture et des nueléophiles sulfurés, par exemple des thiols aromatiques, hétérocycliques ou aliphatiques, l'anion dérivé de thioacides ou l’ion thiocyanate. Des nueléophiles 6 analogues de sélénium peuvent aussi être utilisés, par exemple le séléniure de phényle.

Dans quelques cas (notamment dans le cas des nucléophiles sulfurés et séléniés), la présence d'un excès de 5 nucléophile et la prolongation de la durée de réaction peuvent provoquer une épimérisation du produit 3 initialement formé, en donnant l’isomère a plus stable du point de vue thermodynamique. Toutefois, le dérivé 3 pur peut généralement être obtenu dans le oas de l'utilisation d'une quantité du 10 réactif nucléophile légèrement inférieure à la quantité stoechiométrique.

Un procédé particulièrement intéressant, conformément à cet aspect de l'invention, est le déplacement d'un dérivé 6-a-perhalogénalkylsulfonyloxy de formule (I) avec 15 l'ion iodure, chlorure, bromure ou azoture pour former le dérivé correspondant substitué en position 6-3.

Ainsi, l'invention propose également un procédé de production de dérivés d'acide pénicillanique substitués en position 6-3 de formule : 20 ]_L^Ach3 O i • 2 25 co2r (dans laquelle 30 X est le brome, le chlore, l'iode ou l’ion azoture et p r est l'hydrogène ou un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo), * procédé qui consiste à faire réagir un composé substitué en 35 6-a de formule (I) avec un bromure, chlorure, iodure ou azoture métallique et, lorsque R est un groupe protégeant la fonction carboxy, à éliminer le groupe protecteur puis à isoler le composé de formule (III).

7

Dans la mise en oeuvre du procédé, le composé de formule (I) est généralement dissous dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l’acétone, le tétrahydrofuranne ou le N,N-diméthylformamide, 5 et l'halogénure ou l’azoture métallique, par exemple l'iodure de sodium, est ajouté en excès. Le mélange réactionnel est convenablement agité à la température ambiante pendant un jour ou deux et, lorsque la réaction est sensiblement terminée (comme l'indique la chromatographie sur couche 10 mince), le mélange réactionnel peut être traité d’une manière classique, par exemple par dilution avec de l'eau, extraction au solvant et évaporation du solvant. On peut encore purifier le produit, le cas échéant, notamment si l'on utilise un composé de formule (I) dans laquelle R est un résidu formant 15 un ester, aisément hydrolysable in vivo, pour obtenir un p composé de formule (III) dans laquelle R est le même résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo que le produit désiré ; sinon, le produit peut être utilisé directement dans l'étape suivante de la réaction.

20 L'élimination du groupe ester protecteur du produit obtenu par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe classique protégeant la fonction carboxy d’une pénicilline, s'obtient par des opérations adaptées au groupe protecteur particulier, comme défini ci-25 dessus. Des groupes protecteurs particulièrement appréciés pour le composé de formule (l) sont les groupes benzhydryle et 4-méthoxybenzyle, qui peuvent être éliminés dans des conditions acides, par exemple au moyen d'acide trifluor-acétique. Ainsi, dans ces cas, le produit résultant de la 30 première étape du procédé, apres la réaction avec l'halogénure ou l'azoture métallique, est dissous dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le dichlorométhane, et de l'acide trifluoracétique » est ajouté à la solution. Une période de 30 minutes à la 35 température ambiante est habituellement suffisante pour assurer l'élimination totale du groupe protecteur, et le produit est ensuite généralement isolé par élimination des solvants puis purifié le cas échéant par des techniques classiques, par exemple par chromatographie sur colonne de silice.

8 D’autres groupes protecteurs appréciés pour ce procédé sont l’ester de triméthylsilyle qui est éliminé par 5 contact avec l’eau et qui est donc généralement perdu au cours du traitement aqueux sans nécessiter d’étape individuelle d’élimination de la protection, et l’ester 4-nitro-benzyle qui est éliminé par traitement au dithionite de sodium.

10 Un procédé particulièrement intéressant, confor mément à cet aspect de l’invention, est le procédé de préparation du composé de formule (III) dans laquelle X est l'iode et R est l’hydrogène. La réaction d’un composé de formule (I) dans laquelle R^ est un groupe trifluorométhylsulfonyle et -R 15 est un groupe benzhydryle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle ou triméthylsilyle avec un iodure métallique est particulièrement utile à ce point de vue.

L’invention est illustrée par les exemples suivants parmi lesquels ceux qui portent les numéros 1 à 7, 15 20 et 16 sont des exemples de préparation des nouveaux composés de formule (I) et ceux qui portent les numéros 8 à 14 sont des exemples d’utilisation de ces composés dans le production de composés de formule (III). L’obtention de certains composés de départ de formule (II) est décrite sous les titres Prépa-25 rations 1 à 5.

EXEMPLE 1

Ester de benzhydryle d’acide 6-a-trifluorométhylsulfonyloxy-péncillinanique.

30 Une solution de 190 mg de chlorure de trifluoro- méthane-sulfonyle dans 2 ml de chloroforme est ajoutée à un mélange de 383 mg d'ester de benzhydryle d’acide 6-a-hydroxy-pénicillanique et de 125 mg de triéthylamine dans 13 ml de chloroforme à 0°C, et le mélange résultant est agité pendant 35 30 minutes. La solution est versée sur de la glace pilée (10 g) et extraite plusieurs fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à l’eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et le solvant est 9 évaporé en laissant une gomme de couleur jaune pâle qui est chromatographiée sur de la silice, l’éluant utilisé étant un mélange à 1:9 d’acétate d'éthyle et d’éther de pétrole bouillant à 60-80°C. L'évaporation des fractions intéres-5 santés donne 422 mg (82 %) d'ester de benzhydryle d'acide 6-α-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique sous la forme d'une gomme de couleur jaune pâle.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,25 (s, 3H) ; 1,53 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 10 5,53 (2H), 7,00 (s, 1H), 7,40 (s, 10H)

Spectre infrarouge : 1795, 1740 cm“1 Chromatographie sur couche mince : (silice/acétate d’éthyle) : Rf 0,8.

15 EXEMPLE 2

Ester de 4-méthoxybenzyle d'acide 6-a-trifluorométhyl-sulfonyloxypénicillanique.

Une solution de 0,70 g de chlorure de trifluoro-méthane-sulfonyle dans 2 ml de chloroforme est ajoutée goutte 20 à goutte à une solution sous agitation, refroidie à la glace, de 0,93 g d'ester de 4-méthoxybenzyle d’acide 6-a-hydroxy-pénicillanique et de 0,55 g de triéthylamine dans 50 ml de chloroforme. Au bout de 15 minutes, la solution est lavée avec 50 ml d’eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et 25 évaporée à sec. Le produit est chromatographié sur de la silice, l’éluant utilisé étant du pentane contenant une proportion croissante de dichlorométhane. Par évaporation des fractions intéressantes, on obtient 0,70 g d’ester de 4-méthoxybenzyle d'acide 6-a-trifluorométhylsulfonyloxy-30 pénicillanique fondant à 69-71°C.

Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé pour C^H^NO^F^ 43,50 3,84 2,99

Trouvé : 43,59 3,81 2,62 35 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,36 (s, 3H) ; 1,53 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,52 (s, 1H) ; 5,12 (s, 2H) ; 5,48 (2H) ; 7,08 (q, 4η).

10

Chromatographie sur couche mince : (silice/dichlorométhane) : Rf 0,3· EXEMPLE 3 5 Ester de 2,2,2-trichloréthyle d'acide 6-g-trifluorométhyl-• suifonyloxypénicillanique.

On refroidit à 0°C 0,24 g de 6-ß-hydroxy- pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle dans 10 ml de dichlo-rométhane et on agite tout en ajoutant goutte à goutte 0,16 g 10 de chlorure de trifluorométhanesulfonyle puis 0,085 g de triéthylamine dans 1 ml de dichlorométhane. On continue d'agiter à 0°C pendant 1 heure et 15 minutes et on lave ensuite la solution avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant pour obtenir 15 0,29 g d'ester de 2,2,2-trichloréthyle d'acide 6-ß-trifluo- rométhylsulfonyloxypénicillanique sous la forme d'une huile de couleur jaune pâle.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : δ : 1,62 (s, 3H) ; 1,75 (s, 3H) ; 4,74 (s, 1H) ; 20 5,70 (d, 1H, J = 4,0 Hz) ; 5,94 (d 1H, J = 4,0 Hz).

Spectre infrarouge .(film) : 1815, 1760 cm-1.

EXEMPLE 4 25 Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-ß-trifluorométhyl-sulfonyloxypénicillanique.

On prépare ce composé en suivant le mode opératoire général de l'exemple 3 mais en partant du 6-3-hydroxy-pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

30 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,22 (s, 9H) ; 1,48 (s, 3H) ; 1,60 (s, 3H), 5,65 (d, 1H J = 4,0 Hz) et 5,90 (d, 1H, J = 4,0 Hz) ; 5,85 système AB, 2H).

’ Spectre infrarouge (film) : 1815, 1770 cm-1.

11 EXEMPLE 5

Acide 6-8-trifluorométhylsulfonyloxypéncillanique.

On dissout 200 mg de 6-3-trifluorométhane-sulfonyloxypénicillante de 2,2,2-trichloréthyle dans de 5 l’acide acétique aqueux à 90 % et on ajoute 65 mg de zinc activé. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure puis on y ajoute encore 30 mg de zinc et on l’agite pendant encore une heure. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à sec, on extrait le résidu à l'acétate d’éthyle et 10 on évapore le solvant. Le produit brut résultant est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice, l'élution étant effectuée avec de l'acide acétique à 5 ? dans l’acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 23 mg d'acide 6-8-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique.

15 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,61 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 4,60 (s, 1H) ; 5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 5,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H); Λ

Spectre infrarouge (film) 1815 cm (carbonyle de 8-lactame).

20 EXEMPLE 6

Acide 6-a-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique.

On dissout 100 mg de 6-a-trifluorométhyl-sulfonyloxypénicillanate de 4-méthoxybenzyle dans 1 ml 25 d'acide trif luoracétique et, au bout de 15 secondes, on évapore la solution à sec. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice, en utilisant comme éluant de l’éther de pétrole contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle, on obtient 62 mg de produit impur que l'on triture 30 avec de l'éther diisopropylique et que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice en utilisant de l'acide acétique à 5 % dans l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 17 mg d'acide 6-a-trifluorométhylsulfonyloxy-• pénicillanique pur.

/ 12

Chromatographie sur couche mince ï

Rf 0,45 (5 % d'acide acétique/acétate d'éthyle sur Si02) Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 5 1,57, (s, 3H) ; 1,61 (s, 3H) j 4,56 (s, 1H) ; 5,51 (s, 2R) ; 9,07 (ls, groupe HO).

Spectre infrarouge (film) 1815 cm“1 (carbonyle de ß-lactame).

EXEMPLE 7 10 Ester de benzhydryle d'acide 6-a-nonafluorobutylsulfonyloxy-pénicillanique.

On traite 1,91 g de 6-a-hydroxypénicillanate de benzhydryle dans 19 ml de chloroforme, successivement avec 505 mg de triéthylamine et 1,5 g de fluorure de nonafluoro-15 butylsulfonyle. La réaction est achevée au bout de 20 minutes et le mélange réactionnel est traité par évaporation du solvant et chronatographié sur silice, l'élution étant effectuée avec ce l'éther de pétrole contenant des quantités croissantes de chlorure de méthylène ; on obtient ainsi 1,8 g 20 d'ester de benzhydryle d'acide 6-a-nonafluorobutylsulfonyl-oxypénicillanique fondant à 74-76°C.

Analyse : C(%) H(%) N(%)

Calculé pour C25H.gFgN06Sï 45,11 3,00 2,11 25 Trouvé s 45,04 2,82 2,20 Rénonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,36 (s, 3H)j 1,65 (s, 3H); 4,69 (s, 1H); 5,58 :is, 2H), 6,99 (s, 1H); 7,37 (ls, 10H). Spectre infrarouge (K3r) 1793 cm (carbonyle de ß-lactame); · _ -ï 30 1738 cm (carbonyle d’ester).

EXEMPLE 8

Acide 6-ß-iodopenicillanique.

(A) Un mélange de 5 g d'ester de 4-méthoxybenzyle 35 d'acide 6-a-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique, 12,5 g d'iodure de sodium et 100 ml d'acétone est agité pendant 46 heures à la température ambiante. Le mélange résultant est concentré à un volume de 10 ml, dilué avec 200 ml d'eau et 13 ’ extrait avec 200 ml d’éther. La phase d'extraction est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant 4,8 g d’ester de 4-méthoxybenzyle d’acide 6-8-iodopénicilla-nique sous la forme d’une huile.

5 (B) On ajoute 2 ml d’acide trifluoracétique à une solution de 0,38 g du produit de l'opération A dans 20 ml de dichlorométhane. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l’évapore sous vide et on chromatographie le résidu sur une colonne de silice en 10 effectuant l’élution avec un mélange à 1:3 d’acétate d’éthyle et d’éther de pétrole (point d’ébullition 60-80°C). Les fractions intéressantes dans le produit sont rassemblées et évaporées à un faible volume. Le précipité cristallin est recueilli par filtration, lavé avec un mélange à 1:1 de 15 dichlorométhane et de pentane et séché en donnant 27 mg d’acide 6-8-iodopénicillanique fondant à 120°C en se décomposant.

Le produit est identique, du point de vue spectroscopique et chromatographique, à un échantillon de 20 référence.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,57 (s, 3H) ·, 1,74 (s, 3H) ; 4,57 (s, 1H + 1H), 5,39 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 5,65 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 25 9,0 (1s, 1H).

EXEMPLE 9 (A) On répète le mode opératoire de la partie (A) de l’exemple 8 en utilisant l’ester de benzhydryle d’acide 6-ot- 30 trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique pour obtenir l’ester de benzhydryle d’acide 6-fî-iodopénicillanique. Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,24 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 4,62 (s, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 35 7,36 (s, 10H).

(B) On dissout 80 mg d’ester de benzhydryle d’acide 6-g-iodopénicillanique dans 1 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,5 ml d’acide trifluoracétique. On agite la solution 14 à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l’évapore à sec pour obtenir 76 mg de produit, identifié par chromatographie sur couche mince, spectroscopie infrarouge et spectroscopie de résonance magnétique nucléaire comme 5 étant l'acide 6-8-iodopénicillanique contaminé par une petite quantité d’un sous-produit dérivé du groupe benzyhy-dryle.

EXEMPLE 10 10 Acide 6-g-bromopénicillanique.

(A) On ajoute 68 mg de bromure de lithium à une solution de 400 mg d’ester de benzhydryle d’acide 6-a-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique dans 3 ml de N,N-diméthylformamide et on agite le mélange à la température 15 ambiante pendant 17 heures. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur de la silice en effectuant l'élution avec de l'hexane contenant des quantités croissantes de chlorure de méthylène pour obtenir 73 mg de 6-(3-bromopénicillanate de benzhydryle.

20 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,26 (s, 3H) ; 1,65 (s, 3H); 4,61 (s, 1H); 5,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 5,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 6,95 (s, 1H)$ 7,35 (ls, 10H).

25 Spectre infrarouge (film) 1795 cm (carbonyle de ß-lactame).

(B) Le traitement du 6-8-bromopénicillanate de benzhydryle avec l'acide trifluoracétique comme décrit en (B) dans l'exemple 9 donne l'acide 6-8-bromopénicillanique identique à un échantillon de référence.

30 EXEMPLE 11

Acide 6-3-azidopénicillanique (A) On ajoute 50 mg d'azoture de lithium à une * solution de 485 mg d’ester de 4-nitrobenzyle d'acide 6-a- 35 triflurométhylsulfonyloxypénicillanique dans 5 ml de N,N- diméthylformamide et on maintient le mélange à la température ambiante pendant une période de deux semaines. On partage le mélange entre du chloroforme et de l'eau, on sépare la phase 15 organique et on l'évapore, puis on chromatographie le résidu sur de la silice en effectuant l'élution avec de l’éther de pétrole contenant du chlorure de méthylène, pour obtenir 160 mg de 6-f3-azidopénicillanate de 4-nitrobenzyle.

5 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ ·.

1,43 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 4,52 (s, 1H); 4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 10 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H) .

Spectre infrarouge (film) 2130 cm“1 (Ng); 1790 cm“1 (C = 0 de ß-lactame) 1760 cm“1 (ester).

(B) Une solution de 150 mg de 6-f3-azidopénicillanate 15 de 4-nitrobenzyle dans 10ml d'acétonitrile est traitée ave 5 ml d’eau et 150 mg de dithionite de sodium. Le mélange est agité pendant 15 minutes à la température ambiante puis partagé entre de l’acétate d’éthyle et de l’eau. La phase aqueuse est acidifiée à un pH de 2,5 et la phase organique 20 est séparée et évaporée. Le résidu est chromatographie sur de la silice, l’élution étant effectuée d’abord avec du pentane puis avec de l’acétate d’éthyle contenant 5 % d’éthanol ; on obtient ainsi 22 mg d’acide 6-3-azidopénicillanique sous la forme d’une huile qui se solidife lentement au repos.

25 Résonance magnétique nucléaire (CDgCOCDg) δ : 1,56 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 4,41 (s, 1H); 5,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H).

_ 1

Spectre infrarouge (film) 2120 cm (N0), -1 ^ 30 1785 cm- (carbonyle de 8-lactame).

EXEMPLE 12

Acide 6-B-azidopénicillanique.

(A) On traite 2 g d’ester de benzhydryle d’acide 6-a- 35 nonafluorobutylsulfonyloxypénicillanique avec de l’azoture de lithium de la manière décrite en (A) dans l’exemple 11 pour obtenir 0,9 g de 6-8-azidopénicillanate de benzhydryle.

* 16 Résonance magnétique nucléaire (CDClg) <$ : 1,25 (s, 3H); 1,63 (s, 3H)j 4,55 (s, 1H)j 4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,44 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 6,93 (s, 1H); 5 7,32 (s, 10H).

M 1

Spectre infrarouge (film) 2112 cm” (Ng), 1789 cm”^ (carbonyle de β-lactame) . (B) Le produit venant de l'opération (A) est débar rassé du groupe protecteur par le mode opératoire du 10 paragraphe (B) de l'exemple 9 et on obtient ainsi l'acide 6-β-azidopénicillanique identique au produit du paragraphe (B) de l'exemple 11.

EXEMPLE 13 5 15 6-g-Iodopénicillanate de sodium.

(A) On ajoute 3,19 g (157 mmoles) de bis(triméthyl-silyl)acétamide à une solution de 5 g (143 mmoles) d'acide 6-α-triflurométhylsulfonyloxypénicillanique dans 50 ml d'acétone et on agite la solution pendant 30 minutes à 35- 20 40°C. On ajoute 2,35 g (157 mmoles) d'iodure de sodium à la solution résultante d'ester de triméthylsilyle d'acide 6-a-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique et on agite le mélange à 60-65°C pendant 30 minutes. On évapore le solvant sous vide pour obtenir l'ester de triméthylsilyle d'acide 6-25 g-iodopénicillanique sous la forme d'une huile rouge épaisse.

(B) Le produit venant de l'opération (A) est agité avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, la phase organique est séparée, lavée à l'eau (2 x 25 ml) et déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium. On ajoute à la solution 30 acétonique de l'acide une solution de 3,57 g (215 mmoles) de 2-éthylhexanoate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes.

Le précipité cristallin est recueilli par • filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et à l'éther et séché 35 en donnant 3,3 g (66 %) de 6-8-iodopénicillanate de sodium identique à un échantillon de référence.

17 EXEMPLE 14

Aoide 6-B-ohloropénicillanique.

(A) On ajoute 50 mg de chlorure de lithium à une solution de 550 mg d'ester de benzhydryle d’acide 6-a- 5 triflurométhylsulfonylpénicillanique dans 2 ml de N,N-‘ diméthylformamide et on agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur de la silice en effectuant l'élution avec du pentane contenant des quantités croissantes 10 de chlorure de méthylène pour obtenir 162 mg de 6-ß-chloro-pénicillanate de benzhydryle de Rf égal à 0,35 (CH2C12/Si02), sous la forme d’une mousse blanche.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,25 (s, 3H); 1,61 (s, 13H), 4,56 (s, 1H); 15 5,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,33 (1s, 10H).

Spectre infrarouge (film) 1795 (carbonyle de ß-lactame).

(B) Par traitement du 6-ß-chloropenicillanate de 20 benzhydryle avec l’acide trifluoracétique de la manière décrite en B dans l’exemple 9, on obtient l’acide 6-ß-chloro-pénicillanique.

EXEMPLE 15 25 Ester de benzhydryle d’acide 6-a-trilfuorométhylsulfonyloxy-pénicillanique.

. On ajoute 2,63 g de triéthylamine et 8,0 g d’anhydride trifluorométhanesulfonique à une solution de 10,0 g d’ester de benzhydryle d’acide 6-a-hydroxypénicilla-30 nique dans 100 ml de chloroforme à 0°C. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures puis on le lave avec 2 x 100 ml d’eau, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l’évapore pour obtenir une gomme de couleur foncée. Par chromatographie sur silice, avec 35 un mélange d’hexane et de dichlorométhane comme éluant, on obtient 4 g de produit identique à celui de l’exemple 2.

18 EXEMPLE 16

Ester de 4-nitrobenzyle d'acide 6-a-tri.fluorométhylsulfonyl-oxypénicillanique.

5 On traite 1,9 g d'ester de 4-nitrobenzyle d'acide 6-a-hydroxypénicillanique avec du chlorure de trifluorométhane-sulfonyle de la manière décrite dans l'exemple 2. Le produit chromatographié comme décrit dans l'exemple 2 donne 1,3 g d’ester de 4-nitrobenzyle d’acide 6-10 α-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique sous la forme d'une huile rouge.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) ô : 1,38 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 4,58 (s, 1H); 5,20 (s, 2H)j 5,48 (s, 2H); . 15 7,45 (d, J = 8Hz, 2H); 8,16 (d, J = 8Hz, 2H).

Préparation 1

Ester de benzhydryle d'acide 6-a-hydroxypénicillanique.

20 On ajoute 1 g de diphényldiazométhane à une solution de 1 g d'acide 6-a-hydroxypénicillanique dans un mélange de 13 ml de chlorure de méthylène et de 4 ml de méthanol. On ajoute d’autres portions de diphényldiazométhane après 4 heures (0,5 g) et 6 heures (0,25 g). On 25 laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 18 heures et on chasse le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur de la silice en effectuant l’élution avec un mélange à 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°C. Les fractions contenant le 30 produit sont rassemblées et évaporées en donnant 0,6 g d’ester de benzhydryle d’acide 6-a-hydroxypénicillanique sous la forme d'une mousse jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec les indications données dans la littérature (J. C. Sheehan, 35 Y. S. Lo, J. Loliger et C. Podewell, J. Org. Chem., 39, 1444 (1974)).

19

Préparation g

Ester de 4-méthoxybenzyle décide 6-a-hydroxypénicillanique.

On ajoute 50,6 g de chlorure d'anisyle à une solution sous agitation de 71 g d'acide 6-ct-hydroxy-5 pénicillanique dans 540 al de N,Ν-diméthylformamide contenant 57 g de triéthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures puis on le partage entre 1 litre d'eau et 1 litre d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec 2 x 500 ml 10 d'eau, une fois 500 ml de bicarbonate de sodium saturé et une fois 500 ml de saumure, et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne une huile qui est chromatographiée sur de la silice, l'élution étant effectuée avec de l'éther de pétrole bouillant à 60-80°C ; on obtient 15 ainsi 15 g (13 %) d'ester de 4-méthoxybenzyle d'acide 6-a-hyroxypénicillanique sous la forme d'une huile.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,35 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,42 (s, 1H); 4,77 (d, 1H); 5,10 (s, 2H); 20 5,22 (d, 1H); 7,05 (q, 4H).

Préparation 3

Ester de 2,2,2-trichloréthyle d'acide 6-g-hydroxy-pénicillanique.

25 Une solution de 0,23 g de borohydrure de sodium dans 350 ml d’éthanol aqueux à 50 % est ajoutée sous agitation à une solution de 2,8 g d'ester de 2,2,2-trichloréthyle d'acide 6-oxo-pénicillanique dans 250 ml d'éthanol aqueux à 50 %, à 0°C. Au bout de deux minutes, on acidifie le mélange 30 réactionnel à pH 2 par addition de 90 ml d’acide phosphorique à 20 % et on extrait ce mélange avec deux fois 100 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et 100 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et 35 évaporés en donnant une huile de couleur orangée. Par chromatographie sur de la silice avec un gradient d'élution de dichlorométhane contenant une proportion croissante d'éther de diéthyle, on obtient 0,54 g d'ester de 2,2,2-trichloréthyle d'acide 6-3-hydroxypénicillanique.

20 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 5 : 1,59 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 4,61 (s, 1H); 4,81 (s, 2H); 5,21 (ls, changé en d, J = 4 Hz par D20, 1H); 5,58 (d, J = 4 Hz, 1H); 5 + OH à 3,53 (ld, 1H).

Spectre infrarouge (film) : 1760-1780 cm“”' .

Préparation 4

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 6-ß-hydroxy-10 pénicillanique.

On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4,0 g de sel d’acide p-toluènesulfonique d’ester de pivaloyloxyméthyle d’acide 6-aminopénicillanique dans 40 ml de dichlorométhane à une solution refroidie de 2,0 g d'acide 15 p-toluènesulfonique et de 8,8 g de nitrite de sodium dans un mélange de 360 ml de dichlorométhane et de 400 ml d’eau. On agite le mélange à 0°C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant encore une heure. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la 20 concentre à un volume de 150 ml. On refroidit la solution au bain de glace et on l’agite tout en y ajoutant 2,17 g de triphénylphosphine puis, goutte à goutte, une solution de 2,71 g de nitrite de sodium dans 3,25 ml d’acide trifluoracétique et 110 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le 25 mélange à 0°C pendant encore 2 heures puis on le lave successivement avec de l’eau, du bicarbonate de sodium aqueux à 5' % et de l’eau. La solution est déshydratée sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. Le produit 6-oxo r ” brut est immédiatement repris dans un mélange de 62,5 ml de “ . 30 méthanol et de 62,5 ml d'éthanol et la solution est refroidie au bain de glace et agitée en même temps qu'elle est additionnée d'une solution de 0,17 g de borohydrure de sodium dans un mélange de 62,5 ml d'eau et de 62,5 ml d’éthanol. Au i bout de deux minutes et demie, le mélange est acidifié à pH 2 35 avec de l'acide phosphorique à 20 % et il est extrait avec deux fois 100 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et de l'eau et ils sont déshydratés sur du sulfate de ' 21 sodium, puis le solvant est évaporé sous vide ; on obtient ainsi le produit brut qu'on purifie par chromatographie sur de la silice en effectuant l'élution avec un gradient de dichlorométhane contenant une proportion croissante d'éther 5 de diéthyle, ce qui donne 0,95 g d'ester de pivaloyloxy- méthyle d’acide 6-£-hydroxypénicillanique.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,20 (s, 9H); 1,52 (s, 3H); 1,63 (s; 3H); 4,46 (s, 1H) ; 5,22 (m ou d après échange contre 10 D20, J = 4 Hz, 1H) ; 5,69 (d, J = 4 Hz, 2H); 5,83 (d, J = 6 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 6 Hz, 1H) .

Spectre infrarouge (film) 1800 cm“ (carbonyle de ß-lactame). 15

Préparation 5

Ester de 4-nitrobenzyle d'acide 6-q-hydroxypénicillanique♦

On ajoute 5,0 g de bromure de 4-nitrobenzyle à une solution sous agitation de 5,0 g d'acide 6-a-hydroxy-20 pénicillanique et de 2,3 g de triéthylamine dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant environ 18 heures à la température ambiante puis additionné de 100 ml d'eau et de 100 ml d’acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée successivement avec de 25 l’eau, du bicarbonate de sodium dilué et de la saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une gomme de couleur rouge. Par chromatographie sur silice et élution avec un mélange d’acétate d'éthyle et de dichlorométhane, on obtient 2,52 g de produit.

30 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) δ : 1,41 (s, 3H); 1,55 (s; 3H); 4,52 (s, 1H); 4,80 (ls, 1H); 5,20 - 5,32 (m, 3H); 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H); ‘ 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

Claims (10)

22

1. Dérivés substitués en 6-a et 6-f3 d’acide pénicillanique, caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule : 5 S V"-CH3 |_ν'^>=η3 O î * 1. c02R dans laquelle 15. est l'hydrogène ou un groupe classique proté geant la fonction carboxy d'une pénicilline ou un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo et -j R est un groupe perhalogénalkyle ayant 1 à 4 atomes 20 de carbone, dont les atomes d'halogène sont du fluor ou du chlore.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline est un groupe benzyle, p-méthoxy- 25 benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, triméthylsilyle, tétra-hydropyrannyle, trichloréthyle, phénacyle ou triméthylsilyl-éthyle.

3· Composé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le résidu formant un ester, aisément 30 hydrolysable in vivo est un groupe pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle ou \-butyrolacton-4-yle.

4. Composé suivant l'une quelconque des revendi- - cations 1 à 3, caractérisé en ce que le groupe 35 perhalogénalkyle est un groupe trifluorométhyle ou nona-fluorobutyle.

5. L'ester de benzhydryle d'acide 6-a-trifluoro-méthylsulfonyloxypénicillanique, l'ester de 4-méthoxybenzyle 23 « • d’acide 6-α-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique, l’ester de 2,2,2-trichloréthyle d’acide 6-B-trifluorométhyl-sulfonyloxypénieillanique, l’acide 6-a-trifluorométhyl-sulfonyloxypénicillanique, l’acide 6-B-trifluorométhyl- 5 suifonyloxypénicillanique, l’ester de triméthylsilyle d'acide 6-o-trifluorométhylsulfonyloxypénicillanique ou l’ester de benzhydryle d’acide 6-a-nonafluorobutylsulfonyl-, oxypénicillanique de formule (i) suivant la revendication 1.

6. Procédé de production d’un dérivé d'acide 10 pénicillanique substitué en 6-a ou en 6-3 de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide 6-a ou 6-3-hydroxypénicillanique ou un ester de cet acide de formule : XX

20 C02R (dans laquelle R est l’hydrogène ou un groupe classique 25 protégeant la fonction carboxy d’une pénicilline ou un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo) avec un halogénure ou un anhydride de perhalogénalkylsulfonyle et, le cas échéant, à éliminer le groupe protégeant la fonction carboxy pour obtenir les composés de formule (I) dans 30 laquelle R est un atome d'hydrogène, ou bien à protéger le composé de formule (i) dans laquelle R est un atome d’hydrogène avec un groupe classique protégeant la fonction * carboxy d'une pénicilline.

7· Procédé suivant la revendication 6, caracté-35 risé en ce que 1’halogénure de perhalogénalkyl-sulfonyle est le chlorure de trifluorométhylsulfonyle. * 24 é

8. Procédé de production d’un dérivé d’acide pénicillanique substitué en 6-ß. de formule : c ^ S ,\CH_ i—\ ' V ► /V — (in) j /Τ' N---' CH3 ' O ^ - I - 2 co2r 10 (dans laquelle X est le brome, le chlore, l’iode ou l’ion p azoture et Rc est un atome d’hydrogène ou un résidu formant un ester, aisément hydrolysable in vivo), procédé caractérisé 15 en ce qu’il consiste à faire réagir un composé substitué en 6-a de formule (I) dans laquelle R et R^ ont les définitions données dans la revendication 1, avec un chlorure, un bromure, iodure ou azoture métallique et, lorsque R est un groupe protégeant la fonction carboxy, à éliminer le groupe 20 protecteur et à isoler le composé de formule (III).

9. Procédé suivant la revendication 8, caracté- 2 risé en ce que X est l’iode, R est un atome d’hydrogéné et le composé de formule (III) est l’acide 6-|3-iodopénicillanique.

10. Procédé suivant l’une des revendications 8 et 25 9» caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un acide 6-a-pénicillanique de formule (I), dans laquelle* R est un groupe trifluorométhyle et R est un groupe benzhydryle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle ou triméthylsilyle, avec un iodure métallique et à éliminer le groupe protecteur. ,n: