CS214756B2 - Method of making the 6-beta-substituted derivatives of the pennicilane acid - Google Patents
Method of making the 6-beta-substituted derivatives of the pennicilane acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS214756B2 CS214756B2 CS803351A CS335180A CS214756B2 CS 214756 B2 CS214756 B2 CS 214756B2 CS 803351 A CS803351 A CS 803351A CS 335180 A CS335180 A CS 335180A CS 214756 B2 CS214756 B2 CS 214756B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- singlet
- ester
- alpha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 6-^-substituovaných derivátů penicilanové kyseliny
Vynález se týká nového způsobu výroby biologicky aktivních 6-/?-substituo!vaných peniicila-nových 'kyselin a jejich esterů z nových intermediálních 6-perhalogenalkylsulonyloxyderivátů penicilanové kyseliny a způsobu výroby těchto nových cenných meziproduktů.
Velký počet 6-0-substituovaných derivátů penicilanové kyseliny představuje zajímavá antibiotika a inhibitory β-laktamázy. Zejména pak 6-^-halogenpenicilanové kyseliny a jejich biolabilní estery jsou účinnými inhibitory β-laktamázy.
Nyní bylo zjištěno, že nové estery б-йг-регhalogenalkylsulfonyloxypenicilanových kyselin podléhají nukleofilní substituci na uhlíku v poloze 6 za vzniku 6-^-substituovainých derivátů. Takováto nukleofilní substituce druhého řádu -na uhlíku v poloze 6 penicilanového jádra se chemikům přes veškeré úsilí více než deset let nedařila. Za nejbližší precedenční případ je možno označit přípravu velmi úzké skupiny 6-substituovaných sloučenin z 6-díazopenicilinů. Nové 6-a-perhalogenalkylsulfonyloxyderiváty penicilanové kyseliny jsou proto cennými meziprodukty pro přípravu řady různých 6-^-substituo'vaných derivátů petocilinů, uvedených výše. Příslušné 6-/3-perhalogenalkylsulfonyloxypenicilanové kyseliny lze rovněž použít к přípravě 62
-«-substituovaných derivátů penicilanové kyseliny.
Nove 6-« a β-β-substituované deriváty penicilanové kyseliny odpovídají obecnému vzorci Г,
R znamená atom vodíku, běžnou chránící skupinu karboxylové funkce penicilinu nebo este-roivorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo,
R1 představuje perhalogenalkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde atomy halogenů jisou atomy fluoru a chloru, a vlnovka označuje «-polohu, β-polohu nebo jejich směs. Výrazem „esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovateliný in vivo“ se míní netoxická esterová skupina, která se po aplikaci zvířeti nebo člověku rychle štěpí v žaludku, krvi nebo tkáních, za vzniku volné kyseliny. Jako příklady takovýchto zbytků ve významu sym bolu R, které jsou dobře známé a odborníkům běžné, - lze uvést nižší -alkainoyloxymethylové skupiny, 1-(nižší JalkanoylOxyethylové skupiny, 1-methyl-l-[nižší ]alkanoyloxyethylové skupiny, nižší alkoxykarbonylo-xyi methylové skupiny, 1- (nižší) alkoxykarbonyloxyeιthylc-vé skupiny a alimethyl-l-(nižší)t-koxykarbonyloxyethylové skupiny. Jako zvlášť vhodné příklady lze uvést pivaloyloxyi •nmehylovu skupinu, acetoxymethylovou skupinu, l^-et^t^c^x^^i^i^-rbonyloxyethylo^vou skupinu, --ftalidylovou skupinu, 4-^rotonolakten^ylovou skupinu a y-butyrolaktan-4iylovu - skupinu.
•Mezi běžné chránící skupiny karboxylové funkce penicilinu náležejí ty skupiny -o- nichž je známo, že - jsou - v daném oboru vhodné k chránění karboxylové funkce penicilinů, a které je možno· zavádět a -odštěpovat za mírných podmínek bez ovlivnění penicilinového- jádra. Typickými chránícími skupinami karboxylové funkce jsou benzylová skupina a substituované benzylové skupiny (například skupina pimethoxybenzylová a p-nitrobenzylová), benzhydrylová , trimethylsilylová, tetrahydropyranylová, trichlorethylová, fenacylová -a trimethylsilylethylová skupina.
Perhalogent-kylová skupina ve významu symbolu Ri může obsahovat atomy fluoru nebo chloru nebo· směs atomů fluoru a chloru. Jako, příklady perhaloιgent-kylových skupin je možno uvést trifluormethylovou, trichtormethylovou a nionafluorbutylovou skupinu, přičemž -trifluormethylová a nonafluorbutylová skupina jsou obecně výhodné.
Výraz „nižší“, používaný v souvislosti s alkylovými, alkoxylcvými a alkanoylovými skupinami, znamená, že tyto skupiny obsahují do 6 atomů uhlíku. Zmíněné skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený . řetězec.
Ve vzorcích uvedených v tomto textu znamená přerušovaná čára, že příslušný substituent je pod rovinou bicyklickéiho jádra. O takovémto substituentu se říká, že je v w-kon- . figuraci. Naproti tomu zesílená vazba substituentu označuje, že tento substituent je nad rovinou jádra a že Je -v /--konfiguraci.
Nové sloučeniny shora uvedeného· obecného- vzorce Γ podléhají nuk-eofi-ní substituční reakci s řadou různých nuk-eofilů, za vzniku 6-substituovaných derivátů penicilanové kyseliny, přičemž současně dochází k inverzi konfigurace- na ' uhlíku v -polože 6. Mezi vhodné nukleofily -náležejí halogenidové ionty, azidový iont a - -sirné nukleofily, jako například aromatické, heterocyklické nebo alifatické thioly, anionty odvozené od thiokyselin nebo- thiokyanátový iont. Analogicky je -možno· použít i nukleofilní -činidla obsahující selen, například fenylselencd.
V některých případech (zejména v případě použití slrných nebo selenových nukleofilů) může nadbytek nukleofilu a delší reakční doba vést k epimerizaci původně vzniklého β-produktu na -termodynamicky stálejší a-isomer. Obecně je však možno· -nicméně získat čistý /—derivát v případě, že -se použije nu kleofilní činidlo v množství o něco -málo nižším než je množství stechiometrické.
Zvlášť cenný postup spadající do. -rozsahu vynálezu spočívá v substituční reakci 6-a-perhaloge'nalkylsu-fonyloxyderivátu obecného vzorce I -s jodidovým, chloridovým, bromidovým nebo azidovým iontem za vzniku odpovídajícího e^-substituov-aného -derivátu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby B-j-substituovaných derivátů penicilanové kyseliny obecného vzorce III,
ve kterém
X - znamená atom bromu, chloru nebo jedu nebo azidoskupinu a
R- představuje atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, vyznačující se tím, že se 6-a-substitu.o·vaná sloučenina obecného vzorce I,
ve kterém
R znamsná atom vodíku, běžnou chránící skupinu karboxylové funkce -penicilinu nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo a
Ri představuje perhalogenal^k^ylovou - -skupinu -s - 1 až 4 atomy uhlíku, kde atomy halogenů jsou atomy fluoru -nebo chloru, nechá reagovat s bromidem, chloridem, jodidem nebo -azidem kovu a v případě, že R znamená chránící skupinu karboxylové funkce, -se tato chránící skupina -odštěpí a izoluje se - žádaná sloučenina -obecného vzorce III.
Vhodnými bromidy, chloridy, jodidy neboazidy kovů jsou příslušné -sloučeniny alkalických kovů.
Výše zmíněný způsob se obecně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, například v acetonu, tetrahydrofuranu neboΝ,Ν-dimethylformamidu, a přidá se- nadbytek halogenidu -nebo- azidu kovu, například jodidu -sodného-. Reakční směs se účelně- míchá -při teplotě -místnosti -den -nebo dva a po prakticky úplném ukončení reakce (podle sledování chroimiatografií na tenké vrstvě) je možno reakční směs zpracovat obvyklým způsobem, například zředěním vodou, extrakcí rozpuštědlem a odpařením rozpouštědla. V případě potřeby je možno produkt dále čistit, což se provádí zejména v případě, kdy se používá sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, a připravuje se sloučenina obecného vzorce III, v níž R2 znamená tentýž esteroitvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, nebo je možno výsledný produkt přímo použít v následujícím reakčním stupni.
Odštěpení chránicí skupiny karboxylové funkce z produktu připraveného reakcí výchozí látky obecného vzorce I, v němž R znamená běžnou chránící skupinu karboxylové funkce penicilinu, se provádí za použití metod vhodných pro tu kterou chránicí skupinu, přičemž takovéto metody a podmínky pro jejich provádění jsou v daném oboru dobře známé a mimoto jsou popsány i v níže uvedených příkladech provedení.
Zvlášť vhodnými chránícími skupinami karbctxyloivé funkce pro sloučeniny obecného vzorce I jsou benzhydrylová a 4-methoxybenzylová skupina, kteréžto skupiny je možno odštěpovat za kyselých podmínek, například za použití trifluoroctové kyseliny. V takovýchto případech se tedy produkt z prvního reakčního slupne postupu, tj. po reakci s halogenidem nebo azidem kovu, rozpustí v inertním íragnickém rozpouštědle, například v dichlormethanu, a přidá se kyselina trifluoroctová. К zajištění úplného odštěpení chránicí skupiny obvykle dostačuje při teplotě místnosti doba 30 minut. Výsledná sloučenina se pak obecně izoluje odpařením rozpouštědla a v případě potřeby ji lze dále čistit obvyklým způsobem, například sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Další výhodnou chránicí skupinou karboxyJové funkce pro práci způsobem podle vynálezu je trimethylsilylestercvý zbytek, který se odštěpí stykem s vodou а к jehož odštěpení tedy obecně dochází během zpracování reakční směsi, při kterém se používá voda, aniž je nutno provádět toto odštěpení v separátním reakčnfm stupni, a dále 4-nitrobe.nzylesterový zbytek, který se odštěpuje působením dithioničitanu sodného.
Zvlášť výhodným provedením způsobu podle vynálezu je způsob výroby sloučenin obecinélm vzorce III, ve kterém X znamená jod a R představuje vodík. V tomto ohledu je zvlášť užitečná reakce sloučeniny obecného1 vzorce I, ve kterém R1 znamená trifluor,methylsulfonylovoiu skupinu a R představuje benzhydrylovou, 4-meťhoxybenzylovou, 4-nitrobenzylovou nebo trimethylsilylovoíu skupinu, s joldidem kovu.
6-a-Perhalo'genalkylsulfonyloxyderiváity penicilanové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit z 6-a-hyd roxypenicilíanové kyseliny nebo jejího esteru obecného vzorce II,
ve kterém R má shora uvedený význam, reakcí s perhalogenalkylsulfonylhalogenfdein nebo -anhydrideím, a popřípadě odštěpením chránící skupiny karboxylové funkce za vzniku sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, a popřípadě chráněním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, běžnou chránicí skupinou kairboxylové funkce penicilinu.
Tato reakce se účelně provádí tak, že se к roztoku sloučeniny obecného vzorce II v nertním organickém rozpouštědle, například v chloroformu nebo ethylacetátu, přidá sulfonylhalogenid nebo -anhydrid. Obecně se používá mírný nadbytek, například 10% nadbytek sulfonylhalogenidu nebo -ánhydridu, a tojto činidlo ise účelně přidává ve formě roztoku v témže rozpouštědle, v němž je rozpuštěna, sloučenina obecného vzorce II. Výhodným sulíonylhalogenidem je trifluormethansulfonylchlorid. S výhodou se к reakční směsi přidává organická báze, například triethylamin, která napomáhá reakci a neutralizuje vznikající kyselinu. Reakci je možno provádět při teplotě od — 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou se však pracuje za chlazení při teplotě 0 °C, aby se předešlo vzniku vedlejších produktů. Reakce je za slhcra popsaných podmínek obecně ukončena za 15 až 30 minut a reakční směs je pak možno zpracovat obvyklým způsobem, například zředěním vodou, extrakcí rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla. Je-li to žádoucí, lze produkt dále čistit běžným způsobem, například chromatografií na sloupci silikagelu.
Odštěpení chránicí skupiny karboxylové funkce ze vzniklého produktu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atclm, vodíku, se provádí za použití metod vhodných pro· tu kterou chránicí skupinu, kteréžto metody a podmínky pro« jejich provádění jsou v daném oboru známé.
Používané reakční prostředí může být bezvodé nebo vodné a v některých případech může být různě silně kyselé nebo zásaidité. Tak 2,2,2-trichlorethylovou skupinu ve významu symbolu R je možno odštěpit působě ním zinku v kyselině octové, 4-jmethOixybeinzylovou skupinu ve významu symbolu R je možno odštěpit reakcí s trifluoroctoyou kyselinou. V každém' z těchto případů se volná kyselina izoluje a popřípadě dále čistí běžnými technikami, například chromatografií na sloupci' silikagelu.
Je-li to žádoucí, 'lze volnou kyselinu rovněž esterifikovat. Tak napřílkad trimethylsilylester je možno připravit reakcí volné kyseliny s 'trimethylsilylačním 'činidlem, jako s bisttriimethylsilyljacetamidem, a vzniklý produkt je' možno izolovat nebo jej in -sijt-u podrobit níže popsané' reakci za vzniku příslušného '6-subsiiiuιovaného 'derivátu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou v některých případech známé nebo je lze připravit ' analogickými -metodami. Tak J. C. Shaehan a spol. . popsali· v J. Org. Chem., 1974, 39, 1444 přípravu řady esterů 6-a-hydi^oixypenicilanové kyseliny, včetině benzУydrylesteru (i když tato sloučenina· je' nesprávně popisována jako 6-(1-]-уУооху ester),
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená esterový zbytek nebe chrániči skupinu karboxylové funkce, je možno rovněž připravit běžnou esierifikací nebo postupy vycházejícími ze známé 6-a-hydroxypenicilanové kyseliny (viz D. Hauser a Η. P. Sigg, Helv. Chim. Acta, 1967, 50, 1327).
e^-Perhatogenaiikylsulfoinyloxyderiváty penicilanové kyseliny je možno připravit přesně stejným postupem, při němž se přirozeně vychází z odpovídající nové kyseliny nebo jejího esteru. Estery 6-β-hydroxypenicilanové kyseliny jsou opět v některých (případech známé nebo je lze připravit analoigckými metodami. Tak například pl·valO'yloιxynmthylester 6-J’hydroxypenicilanové ' kyseliny je možno připravit ze známého' esteru 6-aminopenicilanové kyseliny (viz W. V. Daeihne a spol., J. Med. Chem., 1970, 13, 607) diazotací, následovanou reakcí s trifenylfosfinem· a kyselinou dusitou, za vzniku 6-ooro(oeniccilan'á'tu, který se redukuje náiriumborohydridem. Obdobně je možno získat ž^.l^-trii^o^ll^o.í^t^^l^^^i^t^i^i^er 6-/Miydrox:yipenicilanové kyseliny redukcí známého· 6-oxo^esteru (viz J. C. Sheehan a spoll., J. Org. Chem., 1977, 42, 4045] natriumborohydrideim.
•Vynález ilustrují následující přípravy a příklady, ' jimiž se však rozsah vynálezu v žádném ' směru neomezuje. Přípravy 1' aiž 5 ilustrují přípravu určitých výchozích látek obecného vzorce II, příklady 1 až 9 ilustrují přípravu nových sloučenin obecného· vzorce I a příklady 10· až 16 ilustrují použití nových meziproduktů obecného vzorce I při způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce III.
P řípr ava 1
Benzhydrytester ' b-a-hydr^o^ix^ypenicila^r^tllvé kyseliny
K roztoku 1 g 6-αthydroxypemcilanové ky seliny ve směsi 13 ml methylenchloridu a 4 ml meit^anoiu se přidá 1 g difenyldiazomethanu 'a další podíly difenyldiazometУanu se přidají po 4 hodinách (0,5 g) a 6 hodinách (0,25 gj. Reakční směs se nechá přes noc stát při' teplotě místnosti, načež se roz•poustědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 00 až 00 °C) v poměru 1:3. Frakce' obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 0,6 g benzhydrylesteru 6-<athydroxypeniciΊanové 'kyseliny ve formě žluté pěny. Údaje NMR a IČ spekter jsou v souladu s literaturou [ .viz J. C. Sh.eehan, ' Y. S. Lo., J. Ltíliger a C. Podewell, J. Org. Chem., 39, 1444 (19715)].
P řípr ava 2
4-Met,УO'xybeirzylester 6-ath0'droxypenic.tlat nové kyseliny
K roztoku 71 g 6-α-Уydro'xypemcilanové kyseliny -v 540 ml · ''N,N-dimethylformamidu, obsahujícímu 57 g 'trietУylamtnu, se za' míchání přidá 50,6 g anisylchloridu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a. pak se roztřepe mezi 1 litr vody a litr ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje dvakrát vždy 500 ml vody, 500 ml nasyceného roztoku hydrogen:uУličitanU' sodného a 500 -ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnaJtýrn. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který chromatografií na sloupci silikagelu vymývaném petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne 15 g . (13· . °/o) 4tme't1hoxχУenzy testeru 6ta-hydro.χypeuicilat nové kyseliny ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
1,315 (singlet, 3H), 1,50 (singlet, 3Ή), 3,78 (singlet, 3H), 4,42 (singlet, IH], 4,77 (dublelt, IH], 5,10 (singlet, 2H], 5,22 (dublet, IH), 7,05 (kvadruplet, 4H].
Příprava 3
2,2,2-Тг1сЬ1'0ге№у1е®тг 6-'7-Ьуйгохуретоп lanové kyseliny
K roztoku 2,8 g 2,2,2-tricУloг·ethyteeteru 6-axopenicilanové kyseliny ve 250 ml 50% vodného ethano-u se při teplotě 0°C za míchání přidá roztok 0,23 g natmimboirohydridu ve' 350' ml 50·% vodného ethanolu. Poi
-minutách se reakční 'směs okyselí 90 m1 20% kyseliny fosforečné na pH 2 a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml dicУlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí 100' ml 5% vodného roztoku Уydoogenuh-lčl·ianu sodného a 100 ml vody, vysuší se síranem' sodným· a· Odpaří se na, oranžově zbarvený olejovitý zbytek. Chromatografií tohoto oleje na sloupci silikagelu za použití Οο-ι-ώτι^214756 hanu se stoupajícími podíly - di-ethyletheru jakci elučního činidla se získá -0,54 g 2,2,2-trichlcreihyleftteru 6-phhydooyyeníciianové kyseliny.
NMR (deuterochlorofcrm, hodnoty ó):
1,59- (singlet, 3H), 1,70 (single®, 3H), 4,61 psingleit, , 1H), 4,81 (singlet, 2H), 5,21 . (široký singlet, změněný ina dublet, J — 4 Hz /DiOA 1H), 5,58 - (dublet, J -= 4 Hz, . 1H) a rovněž signál pro· OH při 3,53 (široký dublet, 1H).
IČ (film): 1760. — 1780 cm-1.
Přípr ava 4
Pivaloyloixymnthyleisiter 6-^-hydiro.xypeniciLanové kyseliny
K chlazenému roztoku 2,0 g p-toluensulfonové kyseliny a 8,8 g dusičnanu sodného ve směsi 3·60- . rul -dichlormethanu a 400' mil vody se za míchání přikape roztok 4,0' g p-tioluensulfohátu pivaloyloxymethylesteru 6-aminopenicilanové kyseliny ve 40' ml dichlormethanu. Reakční směs- se- míchá nejprve 30 minut při teplotě 0i°C a pak další -1 hodinu při teplotě místnosti, organická vrstva - se oddělí, vysuší -se síranem· sodným a- zahustí se - na objem 150- - ml.
Výsledný roztok se ochladí v ledu a. -za míchání se k nérnu nejprve přidá 2,17 g irifenylfosfinu a pak -se k němu přikape roztok 2,71 g dusitanu sodného ve 3,25 ml trifluoroctové - kyseliny -a 110 ml dimethylsulfoxidu. Výsledná - směs se ještě- 2 hodiny míchá při teplotě O°C, načež se· postupně- promyje vodou 5%- - vodným- roztokem hydrogenuhličiltanu sodného a znovu vodou. Reakční roztok- se vysuší síranem, sodným a rozpouštědlo se odpaří - ve vakuu. Výsledný surový e-clxoteTivát se -ihned -vyjme směsí 62,5 ml methanolu a- 62,5- ml etihanoiu, roztok se ochladí v ledu a za míchání se k němu přidá roztok 0,17 gramu· naiirr^uo^^bt^iO.hydridu - ve - směsi 62,5 - - tal vody -a 62,5 ml eíihanolu. Po 2 1/2. -min. -sesmĚs okyselí 20% kyselíncu fosforečnou - na pH 2 a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml dichtormeithainu. Spojené organické extrakty se: prclmyjí 5% vodným roztokem- hydrogenuhličitanu sodného- a vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří - ve vakuu. Získá se -surový produkt, který po vyčištění chromatografií na sloupci Silikagelu za použití dichlormethanu -se stoupajícími podíly diethyletheru jako elučnhoo· činidla poskytne 0,95 g ípivaloyloxymuthylesteru
6.-3-hydrclxypenicilanové kyseliny.
NMR (deuteroohloroform, hodnoty δ):
1,20- (singlet, 9H), 1,52 (singlet, 3H), 1,63 (singlet, 3Ή), 4,46 (singlet, 1H), 5,22 (multlplet, nebo -po výměně DzO dublet, J - - —=- 4 Hz, 1H), 5,69 (dublet, J = 4 Hz, 2-H),
5,83 (dublet, J = 6 Hz, 1H), 5,87 (dublet, J = 6 Hz, 1H).
IC (film)': 1800 cm“1 (karbonyl /Maktamiového.' seskupení).
Příprava 5
4-Nitro0enzyl·ester 6-^-hydroxype^.icilanové kyseliny
K roztoku 5,0 g 6-a-hydTOxype.nicilanoivé kyseliny a - 2,3 g - liiriethy laminu v 50 - iml - N,N-dilimíieh^h^^Iff^i^r^^^im^ldu. - se - za -míchání přidá 5,0 gramu 4miiirobenzylbromidu. - Reakční- směs se přes- noc -míchá při teplotě místnosti; -na··čež se -k ní přidá 100 -ml vody a -100 -ml ethylacefátu. Organická- vrstva - se- - oddělí, postupně -se- promyje vodou, zředěným - roztokem hydrcigenuhličitanu sodného - - a roztokem chloridu sodného, -vysuší se- síranem- hořečnatými a -odpaří -se na červeně - - -zbarvený pryskyřlčnatý zbytek. Chromatografií na sloupci silíikagelu za· použití směsi- ethylacetátu a dlchloa^mi^í^lhanu jako élučního činidla se- získá žádaný produkt ve výtěžku 2,52- g.
NMR (deuiterochloroform, hodnoty δ):
1,41 (singlet, 3H), - 1,55 - (singlet, 3H), 4,52 (singlet, - 1Ή), 4,80 - (široký -singlet, 1H), 5,20 — 5,32- (multiplet, 3H), 7,54 (dublet, j -= 8,5 Hz, 2H), -8,19 (dublet,. J ·= 8,5 Hz, 2H).
Příklad 1
B^jnzhydryleister 6-<a-^·rtil·uormethylsulionyloíxxpenicilanové kyseliny
K směsi 383 mg benzhydrylesteru 6-a-hydrcixypeniícHla.nové kyseliny a 125 mg i^tri-eíthylaminu -ve 13 -ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá roztok 1901 -mg trifluormethansulfoinylchloridu ve 2 ml chloroformu a výsledná směs s!e 30 minut -míchá. Reakční roztok se -vylije- - na drcený- led (10- g)- a několikrát se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformoivé elxhiL^^ari^^ty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a· rozpouštědlo íse odpaří. Světle- žlutý -pryskyřičný zbytek se chrcimatografuje- na silikagelu za použiltí směsi eft^T^yl^^<^<^4tátu a petroletheru (teplota varu 60- až 80: °C) v poměru 1: 9 jako elučního- činidla. Odpařením - příslušných frakcí se- získá 422 -mg (82- '%) benzhydrylesteru 6-^-tI^l^i^:lι^o¢imíi^tttylss^ll^i^nylOt^5^l^£^I^^j^,(^ilanové kyseliny ve formě světle žluté pryskyřičnaté látky.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1,25 (singlet, 3H), 1,53- (singlet, 3H), 4,65 (li^ii^^let, 1H), 5,53- (2H), 7,00 (singlej, 1H),
7,40 (singlet, 10H).
IC: 1795, 1740 cm“1.
21475S
Chrcmaítografie na tenké vrstvě (ί.1Ί11<^£'Θ1/ /ethylacetá-t):
Rf = 0,8.
Příklad.2
4-MethoKybeinzyLester G-.atrifluormeťhylsul· fonyl oxypenic il anové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 0,93 g 4-methoyyberszylelSteru 6-^hydroyypenlcilanové kyseliny a 0,55 g triethylaminu v 50· ml chloroformu se· za 'míchání přikape roztok 0,70 gramu· trichlormethansulfonylchloridu ve 2 .mil chloroformu. Po 15 minutách se reakční roztok ' protnyje 50 ml vody, vysuší se · síranem hořeonatým a odpaří se· k suchu. Odparek se chromatografuje na silikagelu za · použití pentaniu se stoupajícím · podílem dichlormethanu jako elučního · činidla. Odpařením příslušných frakcí se získá 0,70 g 4-methoyybenzylesteru 6-a-tιrifluormethbJsulfonylřУbpeinicilanové kyseliny o teplotě tání 69 až 71 °C.
Analýza: pro C17H18NO7S2F3 vypočteno: C 43^501 ·%, H 3,84 % , N 2,99 nalezeno: C 43,59 ·%, H 3,81 %, N 2,62 ·%. NMR (deuterochlorform, hodnoty <):
1,36 (Singlet, 3H), 1,53 (singlet, 3H), 3,80 (singlet, 3HJ, 4,52 (singlet, 1H), 5,12 (singlet, 2H), 5,48 (2H), 7,08 (kvadiruplet, 4H).
Cthroimatografie na tenké vrstvě (silikagel/ ^ίεΗΐΌηηθΛαη):
Rf = 0,3.
Příklad 3
2,2,2-TrϊChloηethyteιstler 6-/3-triiruormethylsulfonylclKypenicilainOvé kyseliny
Roztok 0,24 g 2,2,2-trlch.lot-6//HhydηřУbt pen^ii^iil^nátu v 10· ml dichlormethanu se oObladí na· 0· °C a za míchání se k .n&mju přikape 0,16- g trifluormethansulfonylchloridu a pak 0,085 g tr^iet^^h^y^lamtnu v 1 ml dicHorme'tlhanu. · Reakční směs se ještě 1 1/4 hodiny míchá při teplotě 0°C, pak se promyje vodou, vysuší ise síranem horečnatým1 a rozpouštědlo se odpaří. Získá se ·0,29 g 2,2,2-tirichlorethylesteru· 6t/^tldluřrImαthylsulřcnyloyypeinicilanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
NMR (dtuterochloηofřlrm, hodnoty ó):
1,6.2 (singlet, 3H), 1,75 (singlet, 3H), 4,74 (singlet, 1HJ, 5,70 (dublet, 1H, J = 4,0 Hz), 5,94 (dublet, 1H, J = 4,0 Hz).
IČ (film): 1815, 1760 cm-1.
Přikládá
PSvatřb,l|řκy.mítt·hb tester 6t/^trifluormetflylsu·lt f onyloibyemcilanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví 0becným postupem popsaným v příkladu 3 s tím, .že se jako výchozí materiál použije pivaloy loyy meithyld-^hy dr oxypehicilanát
NMR (deuterochloroform, hodnoty <]:
1,22 (singlet, 9H), 1,48 (singlet, 3H), 1,60 (singlet, 3H), 5,65 (dublet, 1H, J ·= 4,0 Hz) · a 5,90 (dublet, 1H, J = 4,0 Hz), 5,85 (AB-sysitémi, 2H).
IČ (film): 1815, 1770 cm“1.
Příklad 5
6-/?Γrifluoιr.meιthylιsulfooylořybenl·Cilanřlvá kyselina
200 mg 2,2,2-trlchl·aret,hyl-6-1/^tr.ifll·uormethιansulfř|nyloxybPhieilanátu se rozpustí v 90·% vodné kyselině octové a k roztoku se přidá 65 mg aktivovaného zinku. Směs se· 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak· se přidá dalších 30 mg zinku a výsledná směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odapří k suchu, zbytek se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo · se odpaří. Zbylý surový produkt se vyčistí prepamaitivní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu s 5 % kyseliny octové jako· rozpouštědlového systému. Získá se 23· mg 6-/3-t!riil-uor·methblsulfonylt oyypenicilanoivé kyseliny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á):
1,61 (singlet, 3H), 1,70· (singlelt, 3H), . 4,60 Jsingleit, 1H), 5,64 (dublet, J = 4,0 Hz, 1H), 5,91 (dublet, J ·= 4,0 · Hz, 1H).
IČ (film): 1815 cm;-1 (karbony! ι/3tlaktamovét ho seskupení).
Příklad 6
6.-a-TгifIuaηmethylsulřonbloyyptnlcilanαvá kyselina
100· img 4-methoУbbenzyl-6--t-l·rifluor.methblsu·lfonylřKbpeilicil·atiáιtu se rozpustí v 1 mil ·tηlfluordctoivé kyseliny a roztok se· po 15 sekundách odpaří k suchu. Chromatografií zbytku na sloupci silikagelu za použití petroleiiheru obsahujícího' stoupající množství ethylacetátu jako elučního činidla se získá 62 mg nečistého produktu, který se s dii6opropblethítrtm a vyčistí se preparativní chromiatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití 5%o kyseliny octové v ethylacetátu jako ηlř21ZP,uutědlového systému. Zís^ká se mg čisté 6-a-trifluoinmethylsulfonyloixypenicilanové kyseliny.
Chromato-g-rafie na -tenké vrstvě (silik-agel/ /5% -kyselina octová v eťhylacetátu):
Rf = 0,45.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
1,57 (singlet, 3H), 1,61 (singlet, 3Ή), 4,56 (singlet, 1H), 5,51 (singlet, 2H), 9,07 (široký singlet, skupina HO).
(film): 18,15 cm-1 (karbonyl β-laktamového seskupení).
P ř í к 1 a -d 7
Benzhydryleslter 6-a-nonafluorbu-tylsulfonyloixypenicitancvé kyseliny
К 1,91 g benžhydryl-e-a-hydroxypenicilanátu v 19 ml chloroformu se postupně při-dá 505 mg -trietihylaminu a 1,5 g nonafluorbutyjsulfonylch-loridu. Reakce je ukončena zhruba po 20 minutách. Reakční směs se zbaví rozpouštědla odpařením a zbytek se cihromiatografuje na silikagelu za použití petrol-etheru obsahujícího stoupající množství methyleníohloridu jako elučníhb činidla. Získá se 1,8; g bénzyhydrylesteru 6-a-nonafÍuorbutylsulfonyloxypenicilan-ové kyseliny -o teplotě tání 74 až 76 °C.
Analýza: ρτΰ C25H19F9NO6S vypočteno: C 45,11 %, H 3,00 %, N 2,11 %; nalezeno: C 45,04 °/o, H 2,82 °/o, N 2,20 %. NMR (deuterochloroform, tíodnoty δ):
1,36 (singlet, 3H), 1,65 (singlet, 3H), 4,69 (singlet, 1H], 5,58 (široký singlet, 2H), 6,99 (singlet, 1H), 7,37 (široký singlet, IlOH).
IČ (KBr-itečhnika): 1793 cm1 (karbonyl β-laktamoivého seskupení), 1738 cm-1 (esterový karbonyl ].
Příklad 8
Benzhydrylester 6-a-trifluoirmethylsulfcinyloxypenicilanoivé kyseliny
К roztoku 10,0: g benzhydrylesteru 6-a-hydroixypenícilanové kyseliny ve 100 ml chloroformu se při teplolbě 0°C -přidá 2,63 g trieibh у laminu a. 8,0- g anhydridu trifluormethansulfonov-é kyseliny. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografií tmavého pry9kyričnatého- zbytku na silikagelu za použití směsi hexanu a di-chlormethanu jako elučního činidla se získají 4 gramy produktu identického s produktem připravenými v příkladu 2.
P ř í к 1 ad 9
4-Niitirobenzylester 6-a-trifluormethylsulfoinyl·'· oxypenicilanové kyseliny
Na 1,9 g 4-nirtrobenzyle-steru 6-a-hydroxypenicilanové kyseliny se postupem popsaným v příkladu 2 působí trifluormethansulfonylchloridem. Produkt (poskytne chromatcigrafií popsanou v příkladu 2 1,3 g 4-nitrobenzylesteru 6,-a-trifluarmethylsuIfonyloixy,peniciJan-ov-é kyseliny ve formě červeného oleje.
NMR (deuteroohloroform, hodnoty á):
1,38 (singlet, 3Hj, 1,53 (singlet, 3H), 4,58 (singlet, 1H), 5,48 (singlet, 2H], 7,45 (dublet, J = 8 Hz, 2H), 8,16 (dublet, J = 8 Hz, 2H).
Příklad 10
6-^-Jodpeiiicilanová kyselina (A) Směs 5 g 4-methoxybenzylesjte-ru 6-a-trifluorsulfcnyloxypenícilanové kyseliny, 12,5 g jodidu sodného a 100 ml acetonu se 46 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahuistí na objem 10 ml, odparek se zředí 200 m-,1 vody a extrahuje se 200 ml etheru. Etheriaký extrakt se vysuší síranem· hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 4,8 g olejovítého 4-me|thoxybenzylesteru 6-^-jodpenicila-nové kyseliny.
(B) К roztoku Q,38 g produktu z odstavce (A) ve 20 ml dichlormethanu se přidají 2 ml trifluoroctové kyseliny, výsledný roztok se 3Q minut míchá při teplotě místnoisti, načež se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi eťhylacetátu a pefcroletheru (teplota varu 61О až 80 °C) v poměru 1: 3 jako elučního· činidla. Frakce -obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří -se na malý objem. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se -směsí stejných dílů dichlormethanu a pentanu a vysuší se. Získá se 27 mg 6-/?-joidpeniici-lanavé kyseliny, tající za rozkladu při 120 °C.
Podle spektroskopické a chromatografické charakteristiky je produkt identický S referenčním vzorkem.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
1,57 (singlet, 3H), 1,74 (singlet, 3H), 4,57 (singlet, 1H + 1H), 5,39 (dublet, 1H, J = = 4,0- Hz), 5,65 (dublet, 1H, J = 4,0 Hz),
9,0 (široký singlet, 1H).
Příklad 11 (A) Opakovánímpostupu popsaného v příkladu 10j(A) za použití benzhydrylesteru 6-a-triflU'Oirsulfonnloxype-nicilanové kyseliny se získá beOzhydrylester 6-/?--cod)enicilanové kyseliny.
NMR (deuterochloroform, · hodnoty á):
1,24. (singlet, 3H), 1,65 (singlet, 3H), 4,62 (singlet, 1H), .5,36 (dublet, 1H), 5,56 (dublet, 1H), 6,95 '(singlet, 1H), 7,36 (singlet, 1OH).
(B) . 80 mg benzhydгyte¢itedu 6-0-j<Mdpmici- lanové kyseliny se rozpustí v 1 ml dichlormethanu .a přidá se 0,5 ml rrlflucιroιcrové kyseliny. Výsledný roztok se 30 · míchá při teplotě místinositi a pak se odpaří k Suchu. Získá se· 76 mg produktu, který je podle identifikace chromatcgrafií na tenké vrstvě, 1C spektroskopií a NMR spektroskopií tvořen · 6->jí-joidpemcilanovou kyselinou znečištěnou určitým množstvím vedlejšího· produktu, odvozeného cd benzhydrylPvého seskupení.
Příklad 12
6-/3 Brornpe nicil-an-ová kyselina (A) К гс^ки 400 mg beirzhydrylssteiru 6jα-^!brifluofrimtírykss^lfl^I^i^l(oy^^l^(^l^i^cilanové kyseliny ve 3 ml ř^N-dimethyltormamidu se přidá 68 mg bromidu lithného a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo s^e-' odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu se stoupajícím množstvím ιmethyltnchlodidu jako elučního činidla. Získá· se 73· mg benzřhydrylj6-(3brdonpenicilanárU1
NMR (deurtdochlodOfadm,· hodnoty 5):
il,26. (singlet, 3H), 1,65 (singlet, 3H), 4,61 (singlet, 1H),· 5,30 (dublet, J = 4,0 Hz, 1H), 5,67 (dublet, J = 4,0 · Hz, 1H), . 6,95 (singlet, 1H), 7,35 (široký singlet, 1OH).
1C (film): 1796 cm-1 (karbonyl J-aktamového · seskupení).
,(B) · Reakcí ·benιzhrdrrlj6jS·bг0'mpenicilιaj nátu .s trifluolrolctovou kyselinou postupem popsaným. · v příkladu 11 (B) se získá 6J -bromipieniicllainová kyselina identická· s referenčním vzorkem;
Příklad 13
6jl^Azidopen:iciianová kyselina (A) K roztoku 485 mg 4jnitdobenzyleuteru 6j.a:-|jιriifuorιmethyrsulrooylooyyemciianové kyseliny v 5 ml N,Njdimethylf'dгπaaimidu se přidá 50 mg azidu lithného a směs se nechá týdny reagovat při teplotě· místnosti. Reakční směs se roztřepe mezi· chloroform, a vodiu, organická fáze se oddělí, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití · pttdoletherr s obsahem methylenchloridu jako ©lučního činidla. Získá se 160 mg 4-nlrrobetУzzl-6-<--azi'd(pemciУa'nárll1
NMR (deultedochl·oro!fotdm, hodnoty ó):
1,43· (singlet, 3H), . 1,57 (singlet, 3H), 4,52 (βιι^Ι^, 1H), 4,96 (dublet, J — 4,0· Hz, 1H), 5,28 (singlet, 2.H), 5,47 (suMet J = = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (dublet, J = 8,5 Hz, 2H), 8,2.5' (dublet, J = 8,5 Hz, 2H).
IČ (film): 2130· cm-1 (N3), 1790. cm-1 (karbolnyl J-akitíumového seskupení), 1760· cm1 (•ester).
(B) K roztoku 150· mg· 4-mrrobenzyl-6j;У-azldopenicilanátu v 10 ml acetonitrilu se přidá 5 ml vody a 150 mg. ditЫon'ičfranu sodného. Výsledná směs se · 15 minut míchá při teplotě · místnosti a pak. se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze · se· okyselí na pH 2,5, organická. fáze se oděli a . odpaří se. Zbytek se chromatografuje na· sloupci silikagelu, . který se vymývá nejprve pentanem a pak ethylacetátem s obsahem- 5· % · ethanolu. Získá se 22 mg 6-/J-azldopenicilanové kyseliny ve formě · oleje, který stáním pozvolna ztuhne.
NMR (CD3COCD3, hodnoty <5):
1,56 (singlet, 3H), 1,68 (singlet, 3H), 4,41' (singlet, 1H), 5,26 (dublet, J —· 4,0 Hz, 1H), 5,55 (dublet, · J = 4,0 Hz, 1H).
1C (film): 2120 cm’1 (Ní), 1785 cm’1 (karbonyl Jlaktamlového seskupení).
P ř í k 1 a d · 1· 4
6j3jAzidoιeemcilanová kyselina (A) Na· 2 g benzhyddylestedu 6-a-nlonialluodbutylsulfonyloιyyeenicllaoavé kyseiiny. se postupem: popsaným v příkladu 13(A) působí alzidem liithným za vzniku 0,9 g benzhydi’ylj6-/--aaidopenicilaná·tll1
NMR (dturedochlorofcdm, hodnoty á):
1,25 (single*, 3H), 1,6.3 (singlet, 3H), 4,55 (singlet, 1H), 4,86 (dublet, . J ·—· 4,5 · Hz, 1H), 5,44 . (dublet, 1 = 4„5 Hz, 1H), 6,93 (singlet,. 1H), 7,3'2 (singlet, 1OH).
1Č (film): 21.12 cm~1 (Ní), . 1789 cim-1 (karbonyl /řlaktamového' seskupení).
(B) Z produktu připraveného v odstavci (A) se postupem popsaným vpříkladu ll^B) odstraní chránící skupina, čímž . se získá 6+-®zИopenicil·aniOvá kyselina identická· s produktemi připraveným v příkladu 11(B).
Příklad 15
Nátrium-6-/?-jiodpenicilanát ,(A) К roztoku 5 g (143 mmol] 6-a-trifluormeithylsulfonylpenicilanové kyseliny v 50 ml amtonu.se přidá 3,19’g (157 mtool) bis (trimiethylsilyl) acetamidu, výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě 35 až 40 °, к roztoku vzniklého trimethylsilyiesteruí 6-a-trifluonmethylsulfonylQxype/nióilanové kyseliny se přidá 2,35 g (157 mmol) jodidu sodného a reakční směs se 30 minut míchá pří teplotě 60 až 65 °C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá trimeithylsilylester 6.-^-jpdpenicilanové kyseliny ve formě hustého červeného oleje.
JBJ Produkt připravený v odstavci (A.) se míchá s 50 ml ethylacetátu a 50 (ml vody, organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 25 ml vody a vysuší se bezvodým síranem, horečnatým. К acetonovému roztoku kyseliny se přidá roztok 3,57 g (215 mmol) natrium-2-ethylhexanoátu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti.
Krystalická sraženina se odfiltruje a po proimytí etihylacetátem a etherem se vysuší. Získá se 3,3 g (66 %) natrium-6-^-jodipenicilanátu identického s referenčním vzorkem.
Př í к 1 ad 1 6
6-/?-Chlorpenicilanová kyselina (А) К roztoku 550 mg benzhydrylesteru 6-aHtrifluormethylsulfonylpenicilanové kyseliny ve 2 ml N,N-dimethylfoirmiamidu se přidá 50 mg chloridu: lithného a směs se T7 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se cdpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu., který se vymývá pentanem obsahujícím zvyšující se množství methylenchloridu. Získá se 162 mg benzhydryl-ů-^r -chloirpemcilanátu νθ formě bílé pěny. Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v dichlonmethanu .jako rozpouštědle Rf = 0,35.
NMR (deuterochlorofcrm, hodnoty 6):
1,25 (singlet, 3H), 1,6 (singlet, 13Ή), 4,56 (singlet, 1H), 5,16 (dublet, I — 4,0 Hz, 1H), 5,66 (dublet, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92 (singlet, 1H), 7,33 (široký singlet, 10H).
IC [film): 1795 cm1 (karbony 1 /Maktamovéh:o seskupení).
[ В) Reakcí benzhydryl-6-^-chloirpenicilanátu s trifluoroctovou kyselinou postupem popsaným v příkladu 11(B] se získá 6-β-chlorpenicilanová kyselina.
Claims (7)
1. Způls-ob výroby 6-^-substituovaných de-rivátů pentoilanové kyseliny obecného vzor-ce III,
ve kterém X znamená atom- chloru, bromu nebo- jodunebo azidoskupinu a R2 představuje atom vodíku nebo esiter-o-tvorrný zbytek snadno hydr-olyzovatelný inviivo, s výhodou pivaloylo-xymethylovou, ace-toxymethylovou, 1-ethoxykarbonylethylovou,3-fitalidylovou, 4-krotonolaktonylo-vou neboy-butyrolakton-4-ylovou skupinu, vyznačujícíse tím, že se 6-a-substituOvaná sloučeninaobecného, vzorce I,
VYNÁLEZU ve které-m R znamená atom vodíku, běžnou chránícískupinu karboxylové funkce penicilinu ne-bo esiterotvoimý zbytek snadno- hydrolyzova-t-elný in vi-vo, s výhodou některý že zbytkůu-vede-ných výše ve významu -symbolu R2, a R1 představuje perhalogenalkyl-ovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde atomy halo-genů jsou atomy fluoru nebo- chloru, necháreagovat s bromidem, chloridem, jodidem. ne-bo azidem alkalického kovu a v případě, žeR znamená chránící skupinu -kairboxylovéfunkce, se tato chránící skupina odštěpí ažádaná sloučenina obecného vzorce III seizoluje.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě slouče-nin shora uvedeného obecného vzorce III,ve kterém X znamená atom chloru nebo azidoskupi-nu a R2 má význam jako v bodu 1, vyznačujícíSe tími, že se 6-a-sub,stituovaná sloučeninashora uvedeného obecného vzorce I, ve kte-rém R a R1 mají význam jako- v bodu 1, ne-chá reagovat s chloridem nebo azidem alka-lického -kotvu a v případě, že R znamenáchránící skupinu karboxylové funkce, se ta-to chránicí -skupina odštěpí a žádaný pro-dukt se izoluje.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující 214756 19 20 se tím, že se používají výchozí látky obec-ného' vzorce I, ve kteirém běžnou chránícískupinou karbdxylové funkce penicilinu jebenzylová skupina, p-meitboxybenzylová sku-pina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylo-vá skupina, trlmethylsilyiová skupina, tetra-hydroipyrainylová skupina, trichlorethylováskupina, fenacylová skupina nebo triimethyl-silylethylolvá skupina.
4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až3, vyznačující se !tím, že se používají výchozílátky obecného' vzorce I, ve kterém peirhalo-genalkylovou skupinou je trifluormethylovániebo inonaf luorbutylová skupina.
5. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačujícíse tím', že se jako výchozí látky obecnéhovzorce I použijí: benzhydryleister 6-a-trifluorme'thylsulfonyl-cxypenicilanové kyseliny, 4-methoxybenzylesÍter 6-a-trifluorme'thylsul-fonyloxypenicilancvé kyseliny, 2,2,2-fcriichloírethylester 6-/J-trifluormethylsul-foinyloxypenlcilanoívé kyseliny, 6-a-ittrlfluormethyIsulfanyloxypenicilanoivá kyselina, 6-/J-trifhiorlmeithylsulfonyloxypenicilanoVá kyselina trimethylsilylester 6-a-trifluo>rmethylsulfo-nyloxypenlcilanové kyseliny nebo benzhydrylestět 6-a-nonafluorbutylsulřanyl-o)xyp,eínicilano,vé kyseliny.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se 6-a-penicilanOvá kyselina obec-ného vzorce I, ve kteréim R1 znamená tiri-fluormelthyloivau skupinu a R představujebenzhydírylovou, 4-methoxybenzylovou, 4-nit-robeinzyloivou nebo trimethylsilylovou skupi-nu, nechá reagovat s jodidem kovu, načežse odštěpí chránící skupina. sevevograíia, n. p., závod
7, Most
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7917505 | 1979-05-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS214756B2 true CS214756B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=10505288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS803351A CS214756B2 (en) | 1979-05-19 | 1980-05-14 | Method of making the 6-beta-substituted derivatives of the pennicilane acid |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4356122A (cs) |
JP (1) | JPS5941994B2 (cs) |
KR (1) | KR840000079B1 (cs) |
AR (1) | AR225038A1 (cs) |
AT (1) | AT366694B (cs) |
AU (1) | AU517488B2 (cs) |
BE (1) | BE883319A (cs) |
CA (1) | CA1140916A (cs) |
CH (1) | CH650262A5 (cs) |
CS (1) | CS214756B2 (cs) |
DD (1) | DD151310A5 (cs) |
DE (1) | DE3018847C2 (cs) |
DK (1) | DK155180A (cs) |
ES (1) | ES491612A0 (cs) |
FI (1) | FI71562C (cs) |
FR (1) | FR2457293A1 (cs) |
GR (1) | GR68461B (cs) |
IE (1) | IE49804B1 (cs) |
IL (1) | IL60097A (cs) |
IT (1) | IT1140946B (cs) |
LU (1) | LU82458A1 (cs) |
NL (1) | NL180937C (cs) |
NO (1) | NO801473L (cs) |
PH (1) | PH15033A (cs) |
PL (1) | PL224188A1 (cs) |
PT (1) | PT71253A (cs) |
SE (1) | SE449995B (cs) |
ZA (1) | ZA802908B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA803742B (en) * | 1979-07-02 | 1981-06-24 | Beecham Group Ltd | Penicillanic acid derivatives, their preparation and use |
JPS6034969A (ja) * | 1983-08-08 | 1985-02-22 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5749555B2 (cs) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
US4282149A (en) * | 1977-03-21 | 1981-08-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Carbon and oxygen analogs of penicillin |
US4265882A (en) * | 1977-10-03 | 1981-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Sulphur analogs of penicillins having a nucleophile substituted in the 6 and 7 position, respectively |
-
1980
- 1980-04-10 DK DK155180A patent/DK155180A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-13 PL PL22418880A patent/PL224188A1/xx unknown
- 1980-05-14 CS CS803351A patent/CS214756B2/cs unknown
- 1980-05-14 BE BE0/200635A patent/BE883319A/fr unknown
- 1980-05-14 AT AT0259780A patent/AT366694B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-15 GR GR61960A patent/GR68461B/el unknown
- 1980-05-15 KR KR1019800001920A patent/KR840000079B1/ko active
- 1980-05-15 CA CA000352042A patent/CA1140916A/en not_active Expired
- 1980-05-15 FI FI801581A patent/FI71562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 AU AU58468/80A patent/AU517488B2/en not_active Ceased
- 1980-05-16 IT IT22104/80A patent/IT1140946B/it active
- 1980-05-16 DD DD80221165A patent/DD151310A5/de unknown
- 1980-05-16 CH CH3844/80A patent/CH650262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 AR AR281078A patent/AR225038A1/es active
- 1980-05-16 IL IL60097A patent/IL60097A/xx unknown
- 1980-05-16 NO NO801473A patent/NO801473L/no unknown
- 1980-05-16 FR FR8011063A patent/FR2457293A1/fr active Granted
- 1980-05-16 NL NLAANVRAGE8002843,A patent/NL180937C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 PT PT71253A patent/PT71253A/pt unknown
- 1980-05-16 DE DE3018847A patent/DE3018847C2/de not_active Expired
- 1980-05-16 ZA ZA00802908A patent/ZA802908B/xx unknown
- 1980-05-16 PH PH24036A patent/PH15033A/en unknown
- 1980-05-16 IE IE1024/80A patent/IE49804B1/en unknown
- 1980-05-16 SE SE8003676A patent/SE449995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-17 JP JP55065859A patent/JPS5941994B2/ja not_active Expired
- 1980-05-19 LU LU82458A patent/LU82458A1/fr unknown
- 1980-05-19 ES ES491612A patent/ES491612A0/es active Granted
- 1980-12-10 US US06/214,846 patent/US4356122A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0126709A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidinonen | |
JPH01110668A (ja) | β−ラクタム抗生物質中間体 | |
NO158540B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-penem-forbindelser. | |
DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
EP0037592A2 (en) | Beta-lactam compounds | |
DE3382761T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen. | |
HU194569B (en) | Process for preparing tautomeric thiones applicable for the production of penem derivatives | |
CS214756B2 (en) | Method of making the 6-beta-substituted derivatives of the pennicilane acid | |
US4154845A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
US4665166A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
JPS61176563A (ja) | 4,4‐ジアルキル‐2‐アゼチジノン類の製造法 | |
DE2619243C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
US4656264A (en) | Bicyclic azetidinone intermediates | |
EP0042220B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam antibiotics | |
GB2051055A (en) | 6-Haloalkysulphonyloxy Penicillanic Acid Derivatives and Reactions Thereof | |
DE2715316C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenylamino-6&alpha;-methoxypenicillansäureestern und 7-Sulfenylamino-7&alpha;-methoxycephalosporansäureestern | |
JPH039115B2 (cs) | ||
JPH11255767A (ja) | アゼチジン―2―オンの1―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 | |
KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
JPS6010038B2 (ja) | 7β−アミノ−セフエム−4−カルボン酸化合物の製法 | |
JPH0383988A (ja) | ジエステル化合物の製造法 | |
JPS5842193B2 (ja) | 6−トリフェニルメチルアミノ−2,2−ジメチル−ペナム化合物 | |
JPS5973587A (ja) | オキサゾリン化合物の新規製造方法 | |
JPS6127397B2 (cs) | ||
JPH0578373A (ja) | チアゾリジンアゼチジノン誘導体及びその製造法 |