JPH0383988A

JPH0383988A - ジエステル化合物の製造法

Info

Publication number: JPH0383988A
Application number: JP1219272A
Authority: JP
Inventors: Sumi Saeki; 佐伯　寿美; Masami Hirano; 平野　正見; Kunihide Oka; 岡　邦英; Kazuto Tsuinuki; 築貫　和人; Setsuo Oikawa; 及川　節夫
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-08-25
Publication date: 1991-04-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ペニシリン系抗菌剤の合成中間体として有用
なジエステル化合物の改良された製造法に関する。

〔従来の技術〕

ペニシラン酸１，１−ジオキサイド（スルバクタム）は
有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤として知られている、ま
た、そのスルバクタムとアンピシリンとをエステル結合
させた相互プロドラッグである１、１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチル・６−（Ｄ−（２−アミノ−２−
フェニルアセチルアミノ）〕ペニシラネート（スルタξ
シリン）は、アンピシリンおよびスルバクタムの血中濃
度と組織内濃度の向上や生体内でのβ−ラクタマーゼ産
生のアンピシリン耐性菌に対する相互の協力作用の発現
を目的として開発された経口抗菌剤である。

そして、スルタくシリン合成のための重要な合成中間体
として、１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
−６−（２−フェニルまたはフェノキシアセチルアミノ
）ペニシラネート（以下、化合物ＡまたはＢという、）
などのジエステル化合物が知られている。

特開昭５５−１５７５８９号公報には、ジメチルスルホ
キシド中、ペニシリンＧカリウムとクロロメチル・ペニ
シラネート１．１−ジオキサイドを反応させて化合物Ａ
のジエステル化合物を得る方法が開示れている。

また、特開昭５９−９８０９０号公報には、化合物Ａま
たはＢからスルタξシリンを製造する方法が開示されて
いるが、その中で、実施例１としてジメチルスルホキシ
ド中、ペニシリンＧナトリウムとクロロメチル・ペニシ
ラネート１．１−ジオキサイドを反応させて化合物Ａの
ジエステル化合物を得る方法が、さらに、実施例２　（
ｂ）としてアセトン中、クロロメチル・６−（２−フェ
ニルアセチルアξ））ペニシラネートとテトラブチルア
ンモニウム・ペニシラネート１．１−ジオキサイドを反
応させて化合物へのジエステル化合物を得る方法が開示
されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

これら、従来のジエステル化合物の製造法は、一般に収
率が低い、たとえば、特開昭５５−１５７５８９号公報
の方法によれば、クロロメチル・ペニシラネート１．ｌ
−ジオキサイドを基準として、ジエステル化合物の収率
が約１２％と非常に低く、特開昭５９−９８０９０号公
報の実施例１の方法においては、クロロメチル・ペニシ
ラネート１．１−ジオキサイドを基準として、ジエステ
ル化合物の収率が２５．６％、実施例２（ｂ）の方法に
おいては収率が４５％といずれも工業的に満足されるも
のではなかった。

また、上記方法により得られるジエステル化合物はいず
れも泡状物質として得られ、目的物の分離、精製が煩雑
なものとなっていた。

さらに、従来の溶媒、たとえば、ジメチルスルホキシド
の存在下で、本発明者らが追試したところによると、収
率が低いこと、目的物が泡状でしか得られないことと共
に、分解生成物と考えられる構造未知の副生物が相当程
度生成し、目的物の分離、精製をより困難なものとして
いた。

したがって、これらのジエステル化合物を収率よく、副
生物の生成もなく、かつ、効率よく分離、精製できるよ
うな工業的製法の開発が望ま゛れていた。

〔課題が解決するための手段〕

そこで、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意
検討した結果、上述の反応中、溶媒としてＮ−メチル−
２−ピロリドンを用いることにより、収率よく、副生物
の生成もなく、しかも、効率よく分離、精製が可能な一
般式（Ｉ）２（式中、Ｒはフェニルアセチルアξ）、フェノキシアセ
チルアミノを示す、）により表わされるジエステル化合物が得られるこを見い
出して、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は水素、フェニルアセチルアミノ、フェノ
キシアセチルアミノを、Ｙｌは硫黄、スルホニルを、Ｘ
は塩素、臭素、ヨウ素を示す、）により表わされる化合
物と一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒｔは水素、フェニルア
セチルアξ）、フェノキシアセチルアミノを、Ｙ２は硫
黄、スルホニルを、Ｍはアルカリ金属を示す。）により
表わされる化合物とをＮ−メチル−２−ピロリドンの存
在下に反応させることを特徴とする一般式（１）により
表わされるジエステル化合物の製造法に関する。

本発明の製造法をさらに詳細に説明すると、出発原料で
ある一般式（ＩＩ）の化合物は、工業的原料として安価
に入手できるペニシリンＧ１ペニシリンＶやペニシラン
酸１．１−ジオキサイドを用いて、従来法および特開平
１−１３９５８４号公報に記載の方法でメチレンクロラ
イド、クロロヨードメタン、ブロモクロロメタンなどと
反応させることより容易に台底させることができる。

もう一方の出発原料である一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物は
、水溶性のものならばいずれでも使用することができ、
アルカリ金属塩として好ましくはナトリウム塩、カリウ
ム塩などが挙げられる。

また、本発明のＮ−メチル−２−ピロリドンは回収も容
易で再利用することも可能である。

また、反応にヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを
添加することにより、反応を円滑に進行させることがで
きる。その使用量は化合物（ＩＩＩ）に対し、０．１倍
モル〜等モル程度である。

さらに、同時に反応系にチオ硫酸ナトリウムを添加する
ことにより、反応液の着色防止、反応液の安定化、副生
物の生成防止などの効果が認められる。その使用量は、
化合物ＣＩりに対し、０．１倍モル〜等モル程度である
。

反応温度は、室温から６０℃の範囲で、好ましくは加温
下３０〜５０℃で行なわれる０反応時間は、添加物の使
用量、反応温度などにより変わり得るが、通常、１〜２
４時間で行なうことができる。また、原料化合物の量比
は好ましくは等モルである。

このようにして得られた一般式（１）のジエステル化合
物は、反応終了後、沈澱、濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどの常法により、単離、精製することが
できる。

たとえば、反応液が化合物Ａの場合には、反応終了後、
過剰の水の中に冷時江別することにより、目的物を結晶
として容易に単離することかできる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の方法によれば、（１１高収率、高純度で目的物
が得られる、（２）生成物を結晶として単離することが
でき、得られたものも高純度であるので、さらに精製す
る必要もなく、次反応に供することが可能で、精製操作
が短縮できる、（３）構造未知の副生物も生成せず、反
応を円滑に進行させることができ、同時に反応時間も短
縮できるなど、収率、純度、反応操作の点で利点を有し
、ペニシリン系抗菌剤、特にスルタミシリンの合成中間
体として有用なジエステル化合物を有利に製造すること
ができる。

〔実施例、〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はそれらによって何ら限定されるものではない、なお
、得られた化合物はＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル
、ＨＰＬＣ，元素分析などの手段により目的化合物であ
ることを確認した。

１考９１１：クロロメチル・６−（２−フェニルアセチ
ルアξ））ペニシラネートカリウム　６−（２−フェニルアセチルアξ））ペニシ
ラネート７．４５ｇ、重炭酸カリウム０．２ｇおよび水
５０ｇの溶液に５１．２％テトラブチルアンモニウムブ
ロマイド１．３ｇおよびブロモクロロメタン６００ｇを
注加した。激しく攪拌しながら５０℃で５．５時間反応
した。反応終了後の反応液中の組成は、カリウム　６−
（２−フェニルアセチルアξ））ペニシラネート：クロ
ロメチル・６−（２−フェニルアセチルアミノ）ペニシ
ラネート：メチレンビス（６−（２−フェニルアセチル
アミノ）ペニシラネート）　−１，６８：　９１．９４
　：４．２４（ＨＰＬＣ面積比）であった。反応液を冷
却し、有機層を分取し水洗した後、減圧下濃縮して、淡
褐色の油状物７．５ｇを得る。この油状物の組成は、ク
ロロメチル・６−（２−フェニルアセチルアミノ）ペニ
シラネート：メチレンビス〔６（２−フェニルアセチル
アミノ）ペニシラネート）−９５，４３：４．２２　（
ＨＰＬＣ面積比）であつた・Ｇｕｌｌクロロメチル・ペニシラネート１．１−ジオキ
サイドブロモクロロメタン３００　ｇ、水５ｇおよび５０．９
％テトラブチルアンモニウムブロマイド０．６５ｇの混
合物を５０℃に保ち、これにペニシラン酸ナトリウム１
，１−ジオキサイド２．５５ｇ。

水２０ｇおよび炭酸カリウム０．６７　ｇの溶液を注加
した。激しく攪拌しながら５０℃で２００時間反応た。

有機層を分取し水洗した後、ブロモクロロメタンを留去
した。残留物の組成はクロロメチル・ペニシラネート１
．１−ジオキサイド：メチレンビス〔１，１−ジオキソ
ペニシラネート〕＝９３．１８７６，８２　（ＨＰＬＣ
面積比）であった。

残留物の一部を冷蔵庫に放置すると結晶化した。

その結晶を濾取し、少量のエーテル−石油エーテル混合
溶媒で洗浄すると、融点９４〜９６℃の目的物結晶を得
た。

実施例１参考例１と同様の操作により得られた組成クロロメチル
・６−（２−フェニルアセチルアミノ）ペニシラネート
：メチレンビス（６−（２−フェニルアセチルアξ〕）
ペニシラネート）　−９５，４３：４．２２（ＨＰＬＣ
面積比〉の油状物７．６ｇをＮ−メチル−２−ピロリド
ン２５ｇに溶かし、チオ硫酸ナトリウム１．５ｇ、ヨウ
化カリウム５ｇおよびペニシラン酸ナトリウム１．１−
ジオキサイド５．１ｇを加えて５０℃で４．５時間反応
した。ＨＰＬＣで反応が終了したことを確認した後、反
応液を冷却し、冷水２００ｇ中に注加した。析出した結
晶を氷冷し、十分熟成した後に濾取し、水洗後、五酸化
リン上で乾燥すると、淡褐色の結晶性粉末１１ｇが得ら
れた。この結晶性粉末の組成は、１．１−ジオキソペニ
シラノイルオキシメチル・６−（２−フェニルアセチル
アミノ）ペニシラネート：メチレンビス（６−（２−フ
ェニルアセチルアξ〕）ペニシラネート〕　二Ｎ−メチ
ルー２−ピロリドン−９３，５１：６．ＯＯ：０．４９
（ＨＰＬＣ面積比）であり、その他の構造未知の副生物
は全く検出されなかった。

実施例２参考例２と同様の操作により得られた組成クロロメチル
・ペニシラネート１．１−ジオキシサイド：メチレンビ
ス〔ｌ、１−ジオキソペニシラネート）＝９６．３　：
　３．７　（ＨＰＬＣ面積比）の粘稠油状物５．６ｇを
Ｎ−メチル−２−ピロリドン２５ｇに溶かし、チオ硫酸
ナトリウム１．５ｇ、ヨウ化カリウム５ｇおよびカリウ
ム　６−（２−フェニルアセチルアミノ）ペニシラネー
ト７．４ｇを加えて５０℃で反応した。ＨＰＬＣで反応
が終了したことを確認した後、反応液を冷却し、冷水２
００ｇ中に注加した。析出した結晶を水冷し、十分勢威
した後、濾取し、水洗後、五酸化リン上で乾燥すると、
淡褐色の結晶性粉末１１．１ｇが得られた。

この結晶性粉末の組成は、ｌ、１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル・６−（２−フェニルアセチルア果）
）ペニシラネート：メチレンビス〔１，１−ジオキソペ
ニシラネート）：Ｎ−メチル−２−ピロリドン−９５，
４９＝４．００１．５１　　（ＨＰＬＣ面積比）であり
、その他の構造未知の副生物は全く検出されなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、フェニルアセチルアミノ、フェ
ノキシアセチルアミノを、Ｙ＾１は硫黄、スルホニルを
、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素を示す。）により表わされる
化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水素、フェニルアセチルアミノ、フェ
ノキシアセチルアミノを、Ｙ＾２は硫黄、スルホニルを
、Ｍはアルカリ金属を示す。）により表わされる化合物とをＮ−メチル−２−ピロリド
ンの存在下に反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはフェニルアセチルアミノ、フェノキシアセ
チルアミノを示す。）により表わされるジエステル化合物の製造法。