JP2007512261A - β―ラクタマーゼ耐性セファロスポリンエステル化合物とその塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、上記課程を解決し、一種のβ―ラクタマーゼに対する耐性を有するセファロスポリンエステル化合物とその塩を提供することにある。
YR-2:5-チア-1-アザ-ビシクロ[4,2,0]オクタン-2-エン-2-カルボン酸 7-[[(2-フラン)(メトキシイミン)アセチル]アミノ]-3-[[アミノカルボニル]オキシ]メチル]-8-オキソ [[3,3-ジメチル-4,4-ジオキシ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3,2,0]ヘプタン-2-イルブタンカルボニル]オキシ]メチルエステル、及びその塩
YR-3:5-チア-1-アザ-ビシクロ[4,2,0]オクタン-2-エン-2-カルボン酸 7-[[アミノ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル-アセチル]アミノ] 3-メチル-8-オキソ-[[3,3-ジメチル-4,4-ジオキシ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3,2,0]ヘプタン-2-イル]カルボニル]オキシ]メチルエステル、及びその塩
YR-4:5-チア-1-アザ-ビシクロ[4,2,0]オクタン-2-エン-2-カルボン酸 7-[[アミノフェニルアセチル]アミノ] 3-メチル-8-オキソ- [[3,3-ジメチル-4,4-ジオキシ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3,2,0]ヘプタン-2-イル]カルボニルオキシ]オキシ]メチルエステル、及びその塩
YR-5:5-チア-1-アザ-ビシクロ[4,2,0]オクタン-2-エン-2-カルボン酸 7-[[アミノ(4-ヒドロキシフェニル)-アセチル]アミノ]-8-オキソ- [[3,3-ジメチル-4,4-ジオキシ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3,2,0]ヘプタン-2-イル]カルボニル]オキシ]メチルエステル、及びその塩
YR-6:5-チア-1-アザ-ビシクロ[4,2,0]オクタン-2-エン-2-カルボン酸 7-[[アミノフェニルアセチル]アミノ] 3-Cl-8-オキソ- [[3,3-ジメチル-4,4-ジオキシ-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3,2,0]ヘプタン2-2イル]カルボニル]オキシ]メチルエステル、及びその塩。
J・Jasys等1984年米国特許4,444,686及び姜乃才等「医薬工業」(1985年、16(8)、346−9頁)等に報告されている方法により合成される。
方法1を用いて化合物(I)を合成することに当たっては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、或いはトリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(DBU)塩、ジシクロへキシルアミン塩、テトアミン塩等の化合物(II)の塩を用いる。
方法2は、YR3−6の合成を用いる。その特徴は、化合物(II)と水素化ベンゾイルを、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロントン性溶媒や、メチルアルコール、エチルアルコール等の低級アルコールの存在下に反応させ、側鎖上のα−アミノを保護し、シッフ(Schiff)塩基を形成し、再び方法1を用いて中間体、即ち化合物(IV)を合成し、最後にグリニヤール(Grirnard)試薬を用いて保護基を脱離させ、化合物I(YR3-6)及びその塩を得る。
実施例1
化合物(II−1)のカリウム塩11g(0.025モル)をジメチルアセトアミド100ml中に投入し、攪拌均質化後に0.5gの18クラウンエーテル−6を添加し、全部溶かす。しかる後に溶液を0℃にまで冷却し、化合物(III)(X=I)9.4g(0.025モル)を加え、0℃で30分間攪拌し、薄層クロマトグラフィ*を用いて反応を制御する。原料の斑点が消失した後、反応液中にエチルアセテート200mlと水200mlを加え、充分に攪拌した後、層分離し、エチルアセテート200mlをもって水層を抽出し、エチルアセテート層と一緒にしてから、順次に水150mlと炭酸水素ナトリウム5mlの混合液及び飽和塩化ナトリウム水溶液を洗滌し、活性炭と無水硫酸マグネシウムで脱色、脱水する。その後、減圧してエチルアセテートを蒸発させて、得た油状物にジメチルカルビノール200mlを加え、室温のもとで1時間攪拌し、析出した白色固体を濾過し、当該白色固体を少量イソプロピルアルコールで洗滌し、温室の条件の下で真空乾燥し、12.9kの白色固体YR-1を得た。収率は80%であった。高圧液相測定純度は98.5%であった。
DBU4.6g(0.03モル)をジメチルホルムアミド200mlに溶かし、0℃になるまで攪拌し、化合物(II-1)13.1g(0.03モル)と化合物(III)(X=I)11.2g(0.03モル)を加え、添加完了後0℃以下で30分間反応させ、薄層クロマトグラフィによる原料の斑点が消失するまで反応を継続分析する。反応が終了した後、実施例1と同様な方法で反応液を処理し、化合物YR-1の15.4gを得た。収率は80%であった。高圧液相測定純度は、98.2%であった。得られた生成物のIRと1H NMR分析の結果は、実施例1の生成物と一致した。
化合物(II-1)のカリウム塩11g(0.025モル)をジメチルアセトアミド150mlに添加し、攪拌し、温度20℃〜25℃に維持し、テトラブチル硫酸水素アンモニウム2.1g(0.006モル)と化合物(III)(X=I)9.4g(0・025モル)を添加し、同じ温度で4〜6時間反応させ、薄層クロマトグラフィを行い、原料の斑点が消失するまで反応を続ける。反応終了後、実施例1と同様の方法で反応液を処理し、化合物YR-1の13.7gを得た。収率は85%であった。高圧液相測定純度は98.7%であった。生成物のIRと1H NMR分析結果と実施例1の生成物と一致した。
化合物(YR-1)の6.45g(0.01モル)(実施例2より得たもの)を室温条件下で攪拌し、エチルアセテート65mlに溶かし、その後に、パラトルエンスルホン酸2.1g(0.012モル)を加え、攪拌下徐々に固体を析出した。攪拌を3時間続け、濾過し、少量のエチルアセテートで固体を洗滌し、真空乾燥により7.2gの白色化合物(YR-1)のパラトルエンスルホン酸を得た。収率は88%であり、高圧液相測定純度は98.5%であった。
化合物(II-2)のナトリウム塩9.1g(0.025モル)をジメチルアセトアミド100ml中に加え、攪拌して0.5gの18クラウンエーテル−6を加え、混合物を−15℃まで冷却し、化合物(III)(X=I)9.4g(0.025モル)を加え、3時間攪拌する。反応が終了した後、反応液中にエチルアセテート200mlと水200mlを加え、1分間充分に攪拌した後、静止させて層分離させ、エチルアセテート層を分離取り出す。再びエチルアセテート200mlを用いて水層を抽出し、有機相と一緒にし、順次稀釈酸性炭酸ナトリウム溶液150ml、水150ml及び飽和食塩水100mlを用いて洗滌し、再び活性炭を用いて脱色し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水する。エチルアセテートを減圧蒸発除去し、油状物質を得る。油状物質をジメチルカルビノール200ml中で30分間攪拌し、濾過し、少量のジメチルカルビノールを用いて洗滌し、乾燥後YR-2の白色固体12.5gを得た。収率は85%であり、高圧液相測定純度は97.8%であった。
ジメチルアセトアミド200ml中にトリブチルアミン5.6g(0.03モル)を加え、攪拌し均一化した後に化合物(II-2)8.6g(0.025モル)を加え、20℃に調整して全てを溶かし、しかる後、-15℃に至るまで冷却し、化合物(III)(X=I)9.4g(0.025モル)を加え、-15℃で2時間攪拌した。その後、実施例5の操作を行い、YR-2を12.1g得た。収率は82%であった。高圧液相測定純度は98.2%であった。生成物をIR、1H NMRで測定したところ、結果は実施例5の生成物と一致した。
ジメチルアセトアミド36.5ml中に化合物(II-3)3.6g(0.01モル)を加え、攪拌し、-10℃にまで冷却し、DBUを1.53g(0.01モル)滴下して加え、溶液とし、化合物(III)(X=Br)を3.25g(0.01モル)を加え、攪拌し、12時間反応させ、反応液中にエチルアセテート100ml、3%酸性炭酸ナトリウム溶液30ml及び15%塩化ナトリウム水溶液50mlを加え、10分間攪拌し、静止した後、有機層を分離排出し、再び15%塩化ナトリウム水溶液50mlを用いて、二回にわたって洗滌する。有機層を活性炭で脱色し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、0℃まで冷却し、乾燥塩化水素気体を通して、PHを2.5にする。このとき大量の固体が析出する。これを濾過し、エチルアセテートで三回洗い、真空乾燥した後、YR-3塩酸塩1.05gを得た。高圧液相の分析で純度は97%であった。
ジメチルアセトアミド36.5ml中に化合物(II-3)3.6g(0.01モル)を加え、攪拌して−10℃まで冷却し、DBU1.53g(0.01モル)を滴下して加え、澄んだ溶液を得、化合物(III)(X=I)3.36g(0.009モル)を加え、攪拌し12時間反応させ、反応液中にエチルアセテート100mlとPH値1の塩酸溶液150mlを加え、攪拌し、層分離し、水層中にエチルアセテート100mlを加え、その後に飽和酸素炭酸ナトリウム溶液を用いてPHを7.5にし、層分離し、有機層を3%の酸性炭酸ナトリウムと15%の塩化ナトリウムの混合液50mlで三回洗滌し、有機層を活性炭で脱色し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、0℃に冷却し、乾燥した塩化水素気体を通してPHを2.5にした。このとき、大量の固体を析出した。これを濾過し、固体をエチルアセテートで三回洗い、真空乾燥後、YR-3塩酸塩0.9gを得た。高圧液相分析純度は94.5%であった。生成物は、IRと1H NMRで測定したところ、実施例7の生成物と一致した。
ジメチルアセトアミド36.5ml中に化合物(II-3)3.6g(0・01モル)を加え、攪拌して−10℃に冷却し、DBU1.53g(0.01モル)を滴下して加え、澄んだ溶液を得、化合物(III)(X=I)5.6g(0.015モル)を加え、攪拌し12時間反応させ、反応液中にエチルアセテート100mlとPH値1の塩酸溶液150mlを加え、攪拌し、層分離し、水層中にエチルアセテート100mlを加え、その後に飽和酸素炭酸ナトリウム溶液を用いてPHを7.5に調整し、層分離し、有機層を3%の酸性炭酸ナトリウムと15%の塩化ナトリウムの混合液50mlで三回洗滌し、有機層を活性炭で脱色し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を冷却して0℃にし、乾燥した塩化水素気体を通してPHを2.5にした。このとき、大量の固体を析出した。固体をエチルアセテートで三回洗い、真空乾燥して、YR-3塩酸塩0.95gを得た。高圧液相分析純度は95.5%であった。生成物は、IRと1H NMRで測定した結果、実施例7の生成物と一致した。
実施例7と同様な操作をしたが、DBUの代わりに0.01モルのジシクロへキシルアミンを用い、臭化メチルエステルの変わりに0.01モルの化合物(III)(X=I)を用い、反応時間は1.5時間とし、YR-3塩酸塩1.15gを得た。高圧液相分析純度は96%であった。生成物はIRと1H NMR測定により、実施例7と同じであった。
ジメチルアセトアミド40ml中に化合物(II-3)ナトリウム塩3.72g(0.01モル)を加え、攪拌冷却して0℃にし、水素化ベンゾイル1.062g(0.01モル)を加え、0℃で10時間反応させた。反応液を−20℃に冷却し、化合物(III)(X=I)3.73(0.01モル)を加え、攪拌し3時間反応させた。ジクロロメタン110ml、3%の酸性炭酸ナトリウム溶液50ml及び15%の塩化ナトリウム水溶液50mlを加え、10分間攪拌し、静止状態で層分離し、有機相を分離排出し、PH7.5の燐酸緩衝液100mlで二回洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗った。分離排出した有機相を活性炭と無水硫酸マグネシウムで脱色し、脱出し、真空濃縮して油状物を得た。これに50mlのエチルエーテルを攪拌しながら加え、化合物IV
ジメチルアセトアミド42ml中に化合物(II−4)3.65g(0・01モル)を加え、攪拌冷却して−15℃にし、DBU1.53g(0.01モル)を滴下して加え、添加終了後30分攪拌し、同温度で化合物(III)(X=Br)3.25g(0.01モル)を加え、攪拌し13時間反応させ、ジクロロメタン100mlとPH値7.5の燐酸緩衝液100mlを加え、10分間攪拌し、静止させて層分離した。有機相を順次PH7.5の燐酸緩衝液50mlで二回、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで二回洗滌し、さらに、活性炭で脱色し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、処理後の有機相を冷却して0℃にし、乾燥した塩化水素気体を通してPHを2.0にし、濾過し、固体を収集し、ジクロロメタンを用いて三回洗い、真空乾燥し、YR-4塩酸塩1.8gを得た。高圧液相分析純度は97.2%であった。
ジメチルアセトアミド50ml中に化合物(II-4)カリウム塩4.03g(0.01モル)を加え、攪拌冷却して0℃にし、水素化ベンゾイル1.062g(0.01モル)を加え、0℃〜5℃で8時間反応させ、反応液を−15℃に冷却し、化合物(III)(X=I)3.37(0.01モル)を加え、攪拌し2時間反応させた。その他の反応操作を実施例9に従って行い、中間生成物である化合物(IV)
化合物(II−5)3.65g(0.01モル)をジメチルホルムアミド37ml中に浮かばせ、冷却して−20℃にし、これにDBU1.51g(0.01モル)を加えて攪拌し溶解した後、化合物(III)(X=I)3.73g(0.01モル)を加えて30分攪拌した。反応液中に酢酸エチルエステル37mlと15%の塩化ナトリウム及び5%の酸性炭酸ナトリウムの水溶液80mlとを加え、10分間攪拌し、層分離し、分離して取り出した有機層を上記塩の混合物水溶液で二回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥した塩化水素気体を通してPHを2〜3とし、結晶が析出した後、10分間攪拌を継続し、濾過し、少量の酢酸エチルエステルで洗滌し、真空乾燥し、3.7gのYR-5塩酸塩の白色結晶を得た。HPLC測定による純度は95.6%であった。
ジメチルホルムアミド15mlの溶液中に化合物(II-5)カリウム塩4.01g(0.01モル)を加え、冷却して0℃にし、これに水素化ベンゾイル1.27g(0.012モル)を加え、攪拌して8時間反応させ、しかる後に化合物(III)(X=I)3.73(0.01モル)を加え、攪拌し30分反応させ、次いで酢酸エチルエステル40mlと15%の塩化ナトリウム及び5%の酸性炭酸ナトリウム水溶液80mlとを加え、10分間攪拌し、有機層を分離し取り出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧して有機溶剤と蒸発除去し、イソプロピルアミン50mlを加え、攪拌して黄色い化合物(IV)
1、試験材料:試料YR-1、YR-2それぞれ実施例1と実施例5により調製したものであり、対照試験サンプルは、セフェタメットナトリウム(CTM)、セフロキシームナトリウム(CRX)、セフェタメットナトリウム+スルバクタム(CTM+SBT)1:1(モル比)、及びセフロキシーム+スルバクタム(CRX+SBT)1:1(モル比)である。上記サンプルは、全て浙江永寧製薬廠(既に市販)の提供にかかる。
YR-1、YR-2は、体外において均しく抗菌活性を有する。その抗菌活性は、それぞれCTM+SBTとCRX+SBTに大体一致している。両者は、β―ラクタマーゼを産生するグラム陰性菌に対し単にCTMやCRXを用いる場合に比して大幅に増強された抗菌活性を有する。例えば、モルガン変形桿菌49086に対しては、CTMとCRXのMICはそれぞれ>100mg/ml、100mg/mlであり、一方YR-1とYR-2のMICはそれぞれ0.78mg/mlと25mg/mlであり、両者の抗菌活性はそれぞれ100倍、4倍に増強されている。CTMは第三代セファロスポリンであり、ある種のグラム陽性菌と緑膿桿菌に対して効果がない。CRXは第二代セファロスポリンであり、ある種のグラム陽性菌に対する作用が比較的に弱く、緑膿桿菌に対しては効果がない。YR-1とYR-2の抗菌活性は同様な結果を示す。酵素を産生しない細菌に対しては、YR-1、YR-2及びCTM、CRXの抗菌活性は一致している。
1、試験材料:供試サンプルYR-1、YR-2。その対照試験試料は、CTM、CRX、CTM+SBT1:1及びCRX+SBT1:1。これらのサンプルの供給源は前述のものと同様である。
品種:昆明種マウス。供給源:上海医薬工業研究院動物室。合格証書番号:滬動合証字第107号。数量:120匹。性別:メス・オス半数ずつ。体重:18〜21g。禁食時間:16時間。
第一組:CTM、CRX、CTM+SBT(等モル混合)、CRX+SBT(等モル混合)であり、四種の薬剤の用量は、各500mg/kgで、投薬方法は静脈注射である。採血を10分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、及び8時間後行った。
マウスがYR−1とYR−2を服用した後、血液中に抗菌活性を検出することができた。YR−1とYR−2を動物に飲ませた後、継続的に安定した血中薬剤濃度を維持することができた。投薬時より8時間経過後の血液中においても抗菌活性を検出した。また、CTM、CRX、CTM+SBT、CRX+SBTを経口服用ではなく、静脈注射により投薬したときには、容易に血中薬剤濃度のピークを達し、半体内(ex vivo)抗菌活性試験中に比較的強い抗菌活性を示したが、その代謝は比較的速く、投薬後8時間の血液中には抗菌活性を検出することはできなかった。両者のケースを対比すると、YR−1、YR−2の服用後、体内に比較的長い半衰期があり、長期の効果を得ることがわかる。
1、試験材料:YR−1、YR−2の試料は前例と同じである。
品種:昆明種マウス。供給源:上海医薬工業研究院動物室。合格証書番号:滬動合証字第107号。数量:20匹。性別:メス・オス半数ずつ。体重:18〜21g。禁食時間:16時間。
試料の調製:5g/kg(5%CMC、即ちカルボキシメチルセルローズにより調製)。投与量:0.6ml/20g体重/回。投薬回数:一回。薬剤量:5g/kg/24hr。
試験時、合格したマウスを20匹、メス・オスそれぞれ半数ずつ、胃注入針によりマウスにYR−1又はYR−2を投与した。投薬後、直ちに動物の中毒症状の各種情況を観察し、死亡動物数を記録した。
マウスにYR−1、YR−2を投与した後、直ちに動物の各種情況と中毒症状を観察した。実験期間中毎日午前、午後の二回観察した。
メス・オスマウスを投薬前16時間空腹にした後YR−1、YR−2を投与したが、マウスには明確な毒性反応の異常症状が出現しなかった。マウスの行動には、明確な変化も生じなかった。解剖後内臓器官には異常がなかった。
YR−1とYR−2使用の場合、毒性は比較的低い。LD50の値を測定することができない。従って、最大薬物耐性試験を行ったところ、試験結果は、LD50>5g/kgとなった。この結果、YR−1とYR−2は、経口服用がすることができ、安全かつ低毒性の薬剤であることが判明した。
Claims (11)
- β―ラクタマーゼ耐性を有するセファロスポリンエステル化合物であって、該化合物の構造式がスルバクタムハロゲン化メチルエステルのメチルエステル残基と半合成セファロスポリン又はその塩のカルボキシル残基との結合により成ることを特徴とする化合物。
- 請求項1の化合物において、上記半合成セファロスポリンの塩は、その無機塩又は有機アルカリ塩であることを特徴とする化合物。
- 請求項2の化合物において、上記無機塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩であり、上記有機アルカリ塩は、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン塩、ジシクロへキシルアミン塩又はテトラブチルアミン塩であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至3の化合物において、上記半合成セファロスポリンは、セファタメット、セフロキシーム、セフラディーン、セファレクミン、セファクロール、又はセファドロクシルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1の化合物において、上記スルバクタムハロゲン化メチルエステルは、スルバクタム臭化メチルエステル又はスルバクタム沃化メチルエステルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1の化合物の薬用塩。
- 請求項6の薬用塩であって、該薬用塩は、無機塩又は有機酸塩であることを特徴とする塩。
- 請求項7の薬用塩であって、上記無機塩又は有機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩又は乳酸塩であることを特徴とする塩。
- 請求項1又は6の化合物又はその薬用塩を抗生物質の調製するために使用する方法。
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