JPS5852221A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本願はペニシリン系又はセファロスポリン系抗生物質よ
りなる薬剤に関する。詳しくはペニシリン系又はセファ
ロスポリン系抗生物質に化学すをほどこすことによシ抗
菌活性は失なうが年体内に吸収されると再度抗菌活性を
回復することを特徴とするペニシリン諜又忙セファロス
ポリン様活性を有する薬剤に関する〇 ペニシリン系又はセファロスポリン系抗生物質は現在広
く用いられ、細菌に対する選択毒性がすぐれている薬剤
である。

しかしながら、生体内に常在する有用ｓｒｓに対しても
等しく抗菌作用を有するために、生体内、％に腸内の菌
叢を乱すという重大な欠点を前記薬剤は有する・この欠
点は抗生物質を経口摂取した場合に著しい。

その＃！、菌交代症等の疾病を引きおこし、場合によっ
て拡大腸炎、下痢等を引きおこす。

本発明者らは、これらの内点のないペニシリン揉又はセ
ファロスボ１ル様活性を有する抗生物質を鋭意検討し九
結果、一般式（夏）で示されるペニシリン系又はセファ
ロスポリン系誘導体が有効であることを見い出し本発明
に至った・ものである。し九がって本発明の目的はペニ
シリン系又はセファロスポリン系抗生物質を有効成分と
する抗菌剤を提供することにある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ１は　（ｒＬｏＨ２−又は　０ｏＨ２−−Ｎ
）４・０５Ｈ７又絋−Ｎ（０２Ｈ５）２を示す）又は０
Ｒ３ （式中％ｎは１　乃至４　ｔ”示ｔ　）　、　−００１
（ｃＨ３）２　。

系又はセファロスポリン系抗生物質誘導体を有効成分と
することに特徴を有する抗菌剤に関する。

本発明の抗菌剤は、特に経口用抗菌剤として使用し得る
。更に、生体内常在菌叢を乱さない、経口用抗菌剤とし
て使用し得る。

上記一般式（１）で示される化合物（以下、本物質と称
す）はペニシリン系又はセファロスポリン系抗生物質に
化学修飾をほどこすことＫよって得るものであるが、薬
剤投４時に生体内常在ｍ＊に影響を与えずに吸収され、
血中に入って始めて抗菌活性を示すというまったく新し
いタイプの抗生物質であり、又その急性毒性も低いので
極めて安全な物質といえる。

本物質の薬理学的効果を下記に示す。

（ａ）　　急性毒性： ＮＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性な−ベた。本物質は腹腔内及び経口投
与ともに生理食塩水に、分散し、これを注射筒または胃
ゾンデを用いて所定の量Ｋｇ整して与えた。

投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ、ｏ値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤｌ値はリッチフィールド・ウイルコ
クソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌ−ｃｏｘｏｎ　
）図計算法により求めた。その結果、本物質のいずれも
腹腔内、経口を問わずＬＤＩｏ値はｌｏｌ／／ｍ以上で
あった。

（ｌ　腸内１ｌＩＫ対する影響： 本物質をマウスに５ｏｏｌｖ／ゆ２日間経口投与して投
与前と投与後１日目にマウス糞便を採取した。

この一部を各種培地で２５℃又は３７℃にて１乃至５日
間培養して大腸菌、緑ａｍ、連鎖球菌、乳酸菌、ビフイ
ダス園及びバクテロイデス菌について調べた。

本物質の投与前と投与後における上記各画の菌数はほと
んど変らなかった。したがって、本物質は腸内ｉｉｉ＊
に実質的に影響しないことがわかる。

（ｃ）　　抗菌活性： 日本化学療法学会標準法に準拠して謂ぺた。

供試菌として：ｇｓｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃ；ｏｌｉ　Ｉ
ＦＯ１２７３４Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ
ｅｕｓ　ＩＡＭ　１０１１　を用い最小発育阻止濃度（
ＭＩＣ）を求めた。

（（至）体内に吸収された時に活性変化することを証明
するために代謝活性化酵素〔ラット肝ホモジネート（以
下８−９　ｍｉｘと称す）〕を用いて次の実験を行なっ
た。

５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕａ　ＩＡＭ
　１０１１の前培養液１０８　／ｄを調整し、次に５０
倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地へ前培養
液を加え平板とした。

平板上に径８ｆｉのペニシリンカップを置ぎ、その中に
本物質又は本物質と８−９　ｍ１ｘ−Ｊ、の培養物の０
．１ｄを加え、３７℃１８時間培養し、増殖阻止円の径
を測定した。セファロチンナトリウム又はペニシリンの
増殖阻止円の径を１００・とじて比較した場合、本物質
のみの系のそれは０乃至３３であった。一方本物質＋３
−９ｍ１ｘの系のそれはＯ乃至６６であった。

即ち、本物質はそのままでは抗菌性は低いが、体内に入
ってから酵素により活性化されることを示している。

（→　感染症に対する効果： 生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なった。

各群２０匹のマウスの腹腔内にＥｓｈｅｒｉｃｈｉａｄ
ｏｌｉ　ＩＦＯを接種して感染させた後、各々の本物質
重感染直後及び４時間後に５００！／に＃経口投与し、
その＊に７日目の感染死の有無で判定した。

無処理群は２日目に食倒死亡したのに対し、本物質のい
ずれでも３５％以上の生存率を示したので経口用抗感染
症剤として効果のあることが知見された。

上述したように、本物質は安全であり、腸内−壷に対し
ても影響がなく、且つ生体内圧入って活性型になる新し
いセファロスポリン系又はペニシリン系抗生物質である
といえる。

本物質は生体内でセファロスポリ／系又はペニシリン系
抗生物質に変換されるので、用途としてはセファロスポ
リン系又はペニシリン系抗生物質とまったく同じ分野の
抗醒剤として、用いることが出来る。

容されうる担体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物
として、更に単位投与形態として用い得る。

これらは経口、注射または置場投与による方法で投与出
来る。

経口投与は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、散剤、火剤
１．アンプル剤２等の形態でおこない得る。

これらは、充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤。

崩壊剤、溶解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体。

潤滑剤等を包含する。具体的には、殿粉、マニトール、
ケイ酸、セルロース鱈導体、ゼラチン、アルギン酸塩、
グリセリン、寒天、炭酸カルシウム。

重炭酸ナトリウム、パラフィン、第四アンモニラムダ化
合物、グリセリンモノステアレート、カオリン、ベント
ナイト、タルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコールなどがあげられ
る。

又医薬として許容されるエマルジョン溶液、懸濁液であ
ってもよい。

生薬は、ポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエ
ステルを含み得る。

シラッグ、エリキシールは、水またはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成物
として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤の
ような助剤を含有してもよい。

注射投与に用いる組成物は、無菌で、水性または非水性
の溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例
えばプロピレングリコール、キー」エチレングリコール
、オリーブ油等を含むことが出来る。

組成物として用いる場合、本物質は活性成分として０．
０１乃至９９．５％、通常０．１乃至９０％含有し得る
。

本物質は、セファロスポリ／系又はペニシリン系抗生物
質Ｅ同様の用途に用いられ、細藝由来の感染の治療に有
用である。

薬痢は、感染の度合、患者の状態によってその投与量は
異なるが一般的に成人患者１人に１日０．１〜１０ｇを
数回に分けて投与する。

以下、本発明を実施例に基づいてより詳細に説明する。

しかしながら、本発明は下記実施例にのみ限定されるも
のではない。

（以１・゛余白） 実施例１ ７−（チオフェン−２−７セトアイド）セファロスポラ
ン酸２００１Ｆをジアゾメタンのエーテル・メタノール
混合［（４：　１　）の２０ｍにとかして寥温で１時間
攪拌した。エバポレートすると結晶（ａ）　　赤外線吸
収スペクトル　ν３Ｈ１（３）３２５０、　１７８６．
　１７３５．　１６５０（ｂ）　　案外線吸収スペクト
ルＬｍａｘ　（ｎｍ）　（ｉｎ　０ＲＯ１１２３３、２
６６ （０１元素分析 計算値：　　０５２．０４．　Ｈ５，０６，Ｎ　６．３
８実測値：　　０５１．４　、　Ｈ４，９、Ｈ６，４実
施例２ ７−（チオフェン−２−７セトアンド）セフアキのオキ
ザリルクロライドをゆつ〈少滴下した。

ゆつくプ攪拌しながら７〜１０℃にて４５分間反応させ
た◇反応終了後、減圧下にてベンゼンを留去した。この
ようにして得られたセファロスポリ、）　　ンの酸塩化
物を、１０ｗ１ｔの塩化メチレンに溶かした６２．４ｆ
のｎ−プロピルアルコールと４０４岬のトリエチルアξ
ンを溶かし九塩化メチレン溶液４−をゆっくり滴下した
。約１時間４℃で攪拌した拳反応終了後、塩化メチレン
２０ｍｇをこ＼に加えて、塩化メチレン層をｐＨ３のＨ
ＣＩ水溶液ｌＯ−で洗った０次に１憾のＮａＨＯＯ５水
溶液１Ｇ−で洗った・最後に水１０５ｇで洗浄後塩化メ
チレン層をＭｇ　８０４にて乾燥した。減圧・濃縮後粗
結晶１２１０ｍＦを得た。塩化メチレン−ｎ−ヘキサン
より再結晶して９６４ｑの製品を得た。収車４４憾であ
った。元素分析値の結果を下記に示す。

〇（憾）　　　　Ｈ（優）Ｈ（嘔） 理論値　　５２．０４　　５．０６　　６．３８測定値
　　５１．４　　　４．９　　　６．４実施例３ ００００Ｈ（ＯＨ５）１ 実施例２の反応におけるｎ−プロピルアルコールの代り
に１ａｏ−プロピルアルコールを用いて同様の反応を行
ない粗製品５６０〜を得た＠塩化メチＬ／　ン−ｎ−ヘ
キサンよシ再結晶して３２８１９の製品ゝ０ を得た。収率１５暢、融点１３９〜ｘ４Ｖｆ″あった。

元素分析値を下記に示す。

０（％）　　　Ｈ（普）Ｈ（鳴） 理論値　　５２．０４　　５．０６　　６．３８測定値
　　５２．８　　　５．２　　　６．２実施例４ 実施例２の反応におけるｎ−プロピルアルコールの代り
に、ｔ−ブチルアルコールを用いて同４１１の反応を行
ない粗製品５１６１１ｖを得た。塩化メチレン−ｎ−ヘ
キサンよル再結晶して３３０ＷＯ製品を得九〇収率１５
嗟、融点１７ｔ５〜１７６　Ｃであった＠元素分析値を
下記に示す。

０（４）　　　１ｌｌ（（１）　　　１１（嘔）理論値
　　５３，１０　　５．３　　６．１９夾欄値　　５３
．４　　　５．３　　６．１ｊＪ！繍例５ フェニル　７−（チオフェン−２−アセドアきド）セフ
ァロスポラネートを′下記の方法で合成し九。

７−（チオフェン−２−７セトアイド）セファロスポラ
ン＠２．Ｏｆ、フェノール０．４７　ＦおよびＮ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボシイイド１．０５　ｆをテト
ラヒドロフラン１００−に溶かし、その′＃液を室温で
２４時間攪拌した。生成し九Ｍ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルフレアを除去した後にＰ液の溶媒を炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液及び水の順で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−
ｎ−へキサンで再結晶して１．６　ｆ　（収率６８１）
の結晶を得た。融点は１６２〜１６３℃であった。各物
性値を下記に示すＯ（＆）　　赤外吸収スペクトル’ｍ
ａｘ　（Ｃ１ｌ−”）　（ＫＢｒ）１．７７８；　　１
，６６０；　　１，４９２；　　１，２３０伽）　元素
分析値（０２２Ｈ２００６Ｎ？θ２として）０（Ｊ）　
　　　Ｈ（暢）　　　Ｎ（鳴）計算値　　５５．４６　
　４．２４　　５．９３実測値　　５５．４０　　４．
２３　　５．８８実施例６ ７−（チオフェン−２−アセドアミド）セファロスポラ
ンＩ１１６Ｆを４００１１ｆのトリエチルアミンを含む
ＴＵＲＦ溶液２０−に溶解させ、氷冷した。４−のＴ）
ＩＰにクロロ脚数エチルの４３０１９を溶かし九液をゆ
つくりと滴下した。１時間反応させ喪後、さらに１時間
冷却した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム１０
−に溶かした。クロロホルム液は、１４　ＯＨＯＩ　、
　２　＊　ＯＮａＨＯＯ５溶液及び水の拳でよく洗浄後
、ＭｇＳＯ３を入れて乾燥した。四塩化災素よシ再結晶
をして２００ｑの製品を得た。融点は９６〜９９℃であ
った。各物性値を下記に示す０ （ａ）　　赤外吸収スペクトル　シ工ａｚ　（５Ｉ−’
）ａ、ａｏｌ；　１，７７７；　１，７３３；　１，６
５５；　１，５３５；１．２３８ ０）紫外吸収スペクトル　’ｗａｘ　（ｎｍ）２３４、
　２６６ （Ｃ）　　元素分析 ０（優）　　　Ｈ（優）Ｎ（％） 計算値　　４８．７１　　４．３０　　５．９８実測値
　　４９．４　　　４．４　　　６．０実施例７ 上記化合物は実施例５の反応の副生成物として得られた
。実施例５の再結晶ＦｗＬの溶媒を留去後、残留物を酢
酸エチルを少量含むｎ−ヘキサンで再結晶して、０．２
４　ｆ　（収率２１鳴）の結晶を得たＯす０ （ａ）　　赤外吸収スペクトル　νｍ＠ｚ　（ｃｍ−’
　）　（ＫＢｒ　）３．３４０　：　２，９０５　：１
，７８２　：　１，７０２　：　１，６５２　；１．２
２５ 伽）元素分析値（０２ｔＨ３ｓＮａＧ６８２として）Ｃ
（憾）Ｈ（鳴）　　　ｎ（＊） 計算値　　５７．７８　　６．３５　　９．２９実測値
　　５７．８　　　６．３　　　９．３（ｃ）　　ｇ外
吸収スペクトル　λｍａｄ　（ｎｍ）　（（！ＨｓＯＮ
）２３６　　：　　２６６ 実施例８ ベンジルペニシリンカリウム塩７４４”ｌＦｔｌＯｍの
ア七トンに懸濁させて０℃に冷却し友。次に２１７ｑの
クロル炭酸エチルをア七トン１−に溶かしてゆつく９滴
下した。０℃で３０分間攪拌後１１８ｑのｎ−プロピル
アミンを加ええ。そのままの状態で１晩攪拌した。反応
終了後、溶媒を減圧下でエバボレートした。そこに１１
のＭＩＬＨＯｏ、５水溶液２０−を加えた後に酢酸エチ
ルにて抽出した。

（３０ｄＸ３回）。抽出液を０．０１ＮＨＯ１水溶液（
３（ｌｄ）で洗った後に、さらに水（３０ｍ）で洗った
。酢酸エチル層をＮａｚ８０４で乾燥後、ろ紙でろ過し
て後に減圧乾固して粗製品を得た。酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶して６４３Ｍｇの製品を得た。収率は
８６憾であった。融点Ｆｉ１４１〜１４２℃であった。

元素分析値を下記に示す。

Ｃ（％）　　　　Ｈ（憾’）　　　　Ｍ（１）理論値　
　６０．７７　　６．７１　　１１．１８実測値　　６
０．６　　　７．０　　　１１．１実施例９ 実施例８の反応におけるｎ−プロピルアミンの代りにジ
エチルアミン１３８１ＩＩＦを加えて同様な反応を行な
った。粗生成物１５０１１Ｆを得たＯ酢酸エチル−ｎ−
へキサンより再結晶して９３１９の生成物を得た◎収率
は１２嘔であり、融点は１３８〜１３９℃であった。元
素分析値を下記に示す。

（以１・余白） ０（係）　　　　ＨＣ係）　　　　Ｎ（優）理論値　　
６１．６９　　６．９９　　１０．７８実測値　　６１
．９　　　７．１　　　１０．８実施例１Ｏ 腸内ＩｗＩｌに対する各化合物の影響を鉤べた。

上記の各薬剤を工ＯＲ雌マウス（６週令）５匹を→Ｊ １群とするものに１日当り５００η／麺２日間経口投与
した。

投与前ならびに投与後７日目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性稀釈液（リン酸緩衝１１［）で
希釈し摩砕し、その０．１ｍを下記第１表に示す各被測
定陶の培地に塗布し３７℃又は２５℃で１〜５日関好気
培養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブボックス法）を
行なって大腸菌、緑膿菌、連鎖球菌、乳ａ！菌、ビフイ
ズス菌およびバクテロイデス菌の各々の菌数を測定した
。

纂２表よ）明らかのようにセファロチン投与剤では大腸
菌の増大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とあ
まシ変らない。又セファロチンは乳＊＊が減少するのに
対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸菌数と変らない
・ 天平板希釈法に−より測定した。

試験方法： 供試− １ｓ＋ｈ＠ｒｉｃｈｉａ　ａｏｌｉ工Ｎ０１１７３４ｆ
ｉｔａｐｈｙｌｏａｏａａｕｓ　ａｕｒ＠ｕｓエムＭ　
１０１１上記１株をＭｕ＠１ｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ層
地ＫＩ［’１１３７℃で１８〜４８時間層餐した後に１
０６７−にｌｌ１ｌＩＩ１１したものを供に＋！１ｔと
した。

各所定温度の検体液を県削感受性測定用層地としてＭｕ
ｅｌｌｅｒ　−Ｈｌｎｔｏｎ　＠地にそれぞれ輪量加え
、寒天平板を作製し友０上記供試ＩＩＩ額を各平板に白
金耳にて約２３画線像１本した後、３７℃１８時間〜２
４時間培ｇＩを行い、完全に菌の発育が阻止され九ｍｌ
Ｋをもって最小発育阻止装置とした０結来を第３表に示
す。

実施例１２ 体内で活性化されることを１明するモデル実験をして次
の方法を採用した。代謝活性化＃素としてラット肝ホモ
ジネート（θ−９．オリエンタル酵母社製）を以下の組
成（以下Ｂ　−９ｍｉｘと呼ぶ）にて用いた。

１−中の組成 ８−９　　　　　　　　　０．５　ｍｇＫＯＩ　　　　
　　　　　３．３　Ａ　ｍｏ１ＭｇＣ１２・６Ｈ２０８
μｍｏｌ Ｇｌｕｃｏｓ＠−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　　５μｍ
ｏｌＮＡＤＨ４／Ｊ　ｍｏｌ ＮＡＤＰＡ　　　　　　　　　４　ＪＡ　ｍｏｌ検体液
０．１ａｉｔと８−９　ｍｉｘ　０．９ｄ　　あ諷いは
対照として０．１Ｍリン酸緩衝液０．９−を温和し、３
７゛℃にて２０分振とり培養し、感受性試験を行った。

５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ工ＡＭ　
１０１１をＭｕｅｌｌｅｒ−１０８／−に−整し５０倍
量のＭｕｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天層地を混和し
平板とした。その上にべ二シリンカッグ（径８−）を置
き、その中に上記反応液０．１ｓｇｔ−加え４℃で２時
間放置後、３７℃で１８時間培養し、増殖阻止円の径を
測定した。結果を第４表に示す。

壷　ただしここで同条件の出発物質の活性の値を基準に
して次のような分頌で示される。

＋＋　　　３３〜６６％ −Ｈ＋　　　６７〜１００％ 実施例１３ マウス実験的感染症に対する幼果： ｄｄＹ系５ｐｐ−ｒウス各＃２０匹Ｋ　Ｋｓｈｅｒｉｃ
ｈｉａ向１１　ＩＦＯ１２７３４１，４Ｘ１０’をそれ
ぞれ腹腔的接種して感染させ、感染直後並びに４時間後
の２＠、本物質をｓｎｏｗ／ｍ経口投与し、７日間感染
死の有無を績察したところ、無処ｉ対照群では感染２日
目に全麩死亡したが、本物質投与群のいずれにお（・で
も感染７日目でもなお３ｓ％以上の生存がみられた。

実施例１４ （１）錠剤 実施例１で得られた本物質　　　　　１１５■乳糖　　
　　　　　９ でん粉　　　　　　　　　　　　　　　５ｍ９ハイドロ
キシプロビルセルロース　　　３．０１１１９ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１．０ダ２００９／雀 本物質、乳糖を混合しノ・イドロキクプロビルセルロー
ス水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。この粉砕物
にあらかじめ、でん粉に分散したステアリン酸マグネシ
ウムを添加混合し、通常の□方法で打錠を行い錠剤とし
た。

〔２〕　顆粒剤 実施例２で得られた本物質　　　　　１７６呼乳、４　
　　　　　　１６″″ でん粉　　　　　　　　　　　　　　　４ダハイトロキ
シグロビルセルロース　　　　４ダ本物質、でん粉、乳
糖を混合しておき、ノ・イトロキシプロピルセルロース
水溶液を加え、混合乾燥、粉砕する。１２乃至４８メツ
シユの範囲で篩別するととＫより顆粒剤を得た。

代理人　　　川　　　口　　　義　　逝手続補正書 昭ｆ［＋’５６年（ｏ月＝）おり 特許庁長官　　島　１）春　樹　　　殿１、事件の表示
　昭和５６年　特　願第１４９８７１号２、発明の名称
　抗菌剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、　代　理　　人　　　東京都新宿区新宿１丁目１１
１４号　山田ビル６、補正により増加する発明の数 ８、補正の内容 （１）　　本願明細書中、第１３頁下から第５行目［赤
外−吸収スペクトルシｍ工（＠ｍ−’）Ｊとあるを「赤
外線吸収スペクトルνｍＸ（”ｍ″″す（至）ｒｌｌと
補正する。

（２）本願明細書中、第１４頁第１行乃至第２行目［計
算値・・・・・・Ｎ６．４Ｊとあるを「計算値（５１）
：　　Ｃ５１０４、Ｈ！！、０・、　Ｎ　ａ、ｓｓ夷測
値■：　　Ｃ５１，４、Ｈ４，９’、Ｎ　４１．４　　
Ｊと補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式　（１）、 −ＮＨ−０５Ｈ７又は−Ｎ（０２Ｈ５）２を示す）又は
   ＼ ０Ｒ３ （式中、ｎは１乃至４を示す）　＊　　０ＯＨ（ＯＲＢ
   ）１　。 タリン系又はセファロスポリン系抗生物質誘導体を有効
   酸とすることを特徴とする抗菌剤◎（２）前記抗菌剤が
   経口投与形態を有していることを特徴とする特許請求の
   範囲第（１）項に記載の抗１剤。 （３）　　前記抗菌剤が腸内画壇を乱さない効果を有す
   ることを特徴とする特許請求の範８第（１）項又は（２
   ）項に記載の抗１剤。