JPS59122495A - セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有す
る薬剤に関する。

詳しくは、セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほ
どこすことにより抗菌活性は失なうが生体内に吸収され
ると再度抗菌活性を回復することを特徴とする抗生物質
とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。

セファロスポリン系抗生物質は、現在広く用いられ、そ
の細菌に対する選択毒性のためにすぐれた薬剤である。

しかしながら生体内に常在する有用菌叢に対しても等し
く抗菌作用を有するために、生体内、特に腸内の菌叢を
乱すという重大な欠点がある。この欠点は抗生物質を経
口摂取した場合著しい。その結果菌交代症等の病を引き
おこし、場合によっては大腸炎、下痢等にもなる。

本発明者らは、これらの欠点のない、セファロスポリン
様活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式（
Ｉ）で示されるセファロスポリン系誘導体が有効である
ことを見い出し、本発明に至った。

したがって、本発明の目的はセファロスポリン系抗菌剤
の有効成分として有用であるセファロスポリン誘導体を
提供することにある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の特徴は、一般式（Ｉ）： 〔式中、ＲＩは−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＩ　、　ＣＩ
乃至Ｃ６の低級アルキル基又は−（ＣＯＮＨ）ｍ　（Ｃ
Ｈｔ）ｎｃＯＯＨ（式中、その塩及びそのエステルを含
有し、ｍ−〇又は１、ｎ＝０．１又は２）、ｔは０．１
又は２、ＸはＣ又はＮである〕 で示されるセファロスポリン誘導体にある。

また、本発明の特徴は上記一般式（Ｉ）で示されるセフ
ァロスポリン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある。

一般式（１）で示される化合物〔以下本物質と称す〕は
セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほどこすこと
によって得たものであるが、薬剤投与時に生体内常在菌
映に影響を与えずに吸収され、血中に人って始めて抗菌
活１生を有するようになるまったく新しいタイプの抗生
物質であり、又その急性毒性も低い極めて安全な物質で
ある。

本物質は以下の方法によって得られる。

一般式（■）： ＯＯＨ で示される７−（２−シアノアセトアミド）セファロス
ポラン酸が用いられる。

上記カルｄ？キシ基における反応性誘導体としては酸ク
ロライド、酸ブロマイド、酸アジド、アルキルリン酸混
合無水物、アルキル炭酸混合無水物。

脂肪族カルーン酸混合無水物、酸無水物、活性アミド、
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
またはトリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等を
用いることが出来る。

この系に一般式（ｌｉｔ）　ニ ル！ 〔式中、Ｒ３は−）（、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ，、Ｃ，乃
至Ｃ４の低級アルキル基又は−（ＣＯＭＭ）ｍ（ＣＨ，
）ｎｃＯＯＨ（式中その塩及びエステルを含有する。ｍ
は０又は１、ｎは０，１又は２を示す）、ＸはＣ又はＮ
１ｔは０．１父は２を示す〕 で表わされる化合物を加え反応させる。

この一般式（＋１０のアミノ基は塩酸塩、臭化水素酸塩
等の酸）πであってもよい。

一般式（４）で示される化合物としては例えば次の化合
物があげられる。

４−アミノフェニル６ｉ酸、、３−アミノフェニル酢酸
、２−アミノフェニル酢酸、４−トルイジン。

３−トルイジン、２−トルイジン、４−アきノ馬尿酸、
チラミン、４−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、
２−アミノ安息香酸、４−アミノサリチル酸、３−アミ
ノサリチル酸、２−アミノサリチル酸、６−アミノニコ
チン酸、２−アミンニコチン酸、又はこれらの塩又はエ
ステルをも包含する。

一般式（２）で示される化合物と一般式ω）との反応は
特に限定されないが、通常−３０℃乃至５０℃、０．５
乃至４８時間反応が好ましい。

この反応は通常、溶媒中で行われる。

溶媒としてアセトン、テトラヒｒロフラン、ベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、Ｘ）オキサン。

アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、蟻酸エチ
ル、エーテル、ジメチルホルムアミド等が用いられるが
、反応に関与しないものであれば、特に限定なく用いら
れる。これらの中、水溶性の溶媒は水と混合して用いる
こともできる。

反応系にカルゼジイミド、クロル炭酸エチル。

クロル蟻酸エチル、オキザリルクロライド、キノリン、
炭酸水素アルカリ金属塩、トリアルキルアミン、ジアル
キルアニリン、ピリジンを加えると好ましい。

反応後、必要に応じて保護基をはずし、該反応系より目
的物を、溶媒洗浄、溶媒抽出、カラム分離、再沈、溶媒
留去、結晶化（再結晶化も含む）等の手段を用いて採取
する。

本物＊（Ｉ）のその塩又はそのエステルはいずれも医薬
上許容されるものであればよい。本物質（Ｉ）合成後常
法によりカルぜン酸の塩又はそのエステルに誘導しても
よい。

塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン県、エステルと
しては低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル
、エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソゾロ
Ｉキシメチル、α−メトキシエチル、α−エトキシエチ
ル等のアルコキシメチル、α−アルコキシエチル等のα
−アルコΦシーα−置換メチル基、メチルチオメチル、
エチルチオメチル、イソゾロピルチオメチル等のアルキ
ルチオメチル基、またはピノ奢ロイルオキシメチル、α
−アセトキシブチル等のアシルオキシメチル基　。

またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基等が包含さ
れる。

本物質の薬理学的効果は次のようにして調べた。

（ａ）　　急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し、これを注射筒または胃ゾン
デを用いて所定の量に調整して与えた。

投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ、。値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤ、。値はリッチフィールド・ウイル
コクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ＝Ｗｉ　ｌ　ｏｏｘｏ
ｎ　）図計算法により求めた。結果はいずれも腹腔内、
経口を問わずＬＤ！ｌＯ値は　１０ｙ／Ｋｇ以上であっ
た。

（ｂ）　　Ｍ白画に対する影響 本物質をマウスに５００ツ／Ｋｆ２日間経ロ投与して投
与前と投与後１日目にマウス糞便を採取した。この一部
を各種培地で２５℃又は３７℃にて１乃至５日間培養し
て大腸菌、緑膿菌、連鎖球菌、乳酸菌、ビフイダス菌そ
してノ々クチロイデス菌について調べた。

本物質の投与前と投与後において上記各菌数はほとんど
変らなかった。腸内菌叢に影響しないことがわかった。

（ｃ）　　抗菌活性 日本化学療法学会標準法に準拠して調べた。

供試菌として を用い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。

（ｄ）　　体内に吸収された時に活性に変化することを
証明するために代謝活性化酵素〔ラット肝ホモシネ−）
（Ｓ−９ｍｉｘと称す）〕を用いて次の実験を行なった
。

Ｓｔａｐｈｙｌｏｅｏｃａｕｇ　　ａｕｒｅｕｇ　　Ｉ
ＡＭ　　１０１１の前培養液１０８コ／ｄを調整し、５
０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ　−ｆ（ｉｎｔｏｎ寒天培地に
加え平板とした。

平板上に径８＋＋ｌ＋１のペニシリンカップを置き、そ
の中に本物質又は本物質とＳ−９ｍ１ｘの培養物０．１
−を加え、３７℃、１８時間培養し増殖阻止用の径を測
定した。

比較としての出発物質の増殖阻止用の径を１００とした
場合、本物質のみの系のそれはＯであった。−力木物質
＋８−９ｍ１ｘの系のそれはｌ乃至６６であった。

即ち本物質はそのままでは抗醒性は低いが体内に人って
酵素により活性化されることを示している。

（ｅ）　　感染症に対する効果 生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なった。

各群２０匹のマウス暢腔内にＥｓｈａｒｉａｈｉａＣｏ
ｌｔ　ＩＦＯ又はＳｔａ　ｈ　１ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕ
ｒｅｕｓ　ＩＡＭを接種して感染させた後、各々の本物
質を感染直後及び４時間後に５ｏ　ｏ　Ｗ／Ｋｇ経口投
与し、７日目の感染死の有無で判定した。無処理群は、
２日目に全例死亡したのに対し、いずれの本物質でも４
ｏ係以上の生存率を示して、経口抗感染症剤として効果
のあることが示された。

以上述べたように本物質は安全にして腸内菌叢に対して
は影響がなく生体内に人って活性型になる新しいセファ
ロスポリン系抗生物質であるといえる。

生体内でセファロスポリン系抗生物質に変換されるので
用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまったく同
じ分野の抗菌剤として用いることが出来る。即ちダラム
陰性菌、ダラム陽性菌に作用する。

本物質は一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリンの少
なくとも１種（塩又はエステルの場合は医薬上許容され
得る塩又はエステルとする）と医薬として許容されうる
担体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として、更
に単位投与形態として用い得る。これらは経口、注射ま
たは直腸投与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤
、カプセル、粉末、顆粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の
形態であることが出来る。

これらは充填剤、伸展剤、結合剤、ｆ界潤剤、崩壊剤、
溶解遅効前、再吸収促進剤、吸着担体、潤滑剤等を包含
する。具体的にけ殿粉、マンニトール、ケイ酸、セルロ
ース誘導体、ゼラチン、アルギン酸噸、グリセリン、寒
天、炭１峻カルシウム、重炭酸ナトリウム、パラフィン
、第四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレー
ト、カオリン、ベントナイト、タルク、ステアリン酸カ
リウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリ
コールなどがあげられる。

又医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸２蜀液
等であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み得る。

シラツゾ、エリキシールは、水またはノＲラフインのよ
うな不ｔｆｉ曲希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体
組成物として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風
味剤のような助剤を含有してもよい。

注射投与に用いる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。

本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．Ｏ
ｌ乃至９９．５　％通常０．１乃至９０％含有し得る。

本物質はセファロスポリン系抗生物質と同様の用途に用
いられ細菌由来の感染の治療に有用である。薬剤は感染
の度合、患者の状態によってその投与量は異なるが一般
的に成人患者１人に１日ｏ、　１〜１０ｙを数回に分け
て投与する。

実施例１ アミド ？−（２−シアノアセドアオド）セファロスポラン酸ナ
トリウムの３６１．３■を１０ｍ＆のアセトンにけんだ
くさせた。ピリジンを３滴滴下した後、２１７〜のクロ
ル炭酸エチルを入れて、０℃にて３０分攪拌した。１５
１４のノにラアミノ安息香酸メチルエステルを加えて２
０℃で′２４時間攪拌した。反応終了後エノ々ポレート
して溶媒を留去した。

そこに１％のＮａＨＣＯ，溶液３０ｍと酢酸エチル３０
−を加えてよく抽出した（３０＊／、３回）。

抽出液を０．ＩＮのＨ（ｌ水溶液（ａｏ＊）で洗浄後さ
らに水（３０＊／）で洗った。得られた酢酸エチル層を
Ｎ　ａｌ　Ｓ　０４にて乾燥後、ろ紙でろ過した。残液
を減圧乾燥して粗製品を得た。酢酸エチル−ｎ−へキサ
／より再結晶して３０１１ｖの結晶を得た。

収率は６係であった。融点は２２８〜２２？’ｃであっ
た。

赤外吸収スペクトル；νｍａｘ　、　ｃｍ−’　（ＫＢ
　ｒ　）３２７０　、３０６０　、２９７５　、１７７
０　、１？２０　、１６６０　。

１６００　　１５３０ 紫外吸収スペクトル；λ＋ｙ＋ａｘ　、　ｎｍ（ＣＨＢ
ＯＨ）８５ 元素分析値ｓ　Ｃｔ＋ｆ＆Ｎ４０ｙＳ＋として計算値（
至）”ｃ　；　５１３８　；　Ｈ、４，２７；　Ｎ　、
　１１．８６実測値に）：Ｃ；５＆４　　；Ｈ，４，２
；Ｎ、１１．７実施例２ ン酸アミド ？−（２−シアノアセトアミド）セファロスポラン酸ナ
トリウム３６１．３１％ｌを１０ｄのアセトンにけんだ
くさせた。ピリジンを３滴滴下した後２１７岬のクロル
炭酸エチルを入れて０℃にて３０分攪拌した。１６５岬
のバラアミノフェニル酢酸メチルエステルを加え、１０
℃で３０時間攪拌した。反応終了後エノキポレートして
溶媒を留去した。そこに１％のＮａＨＣＯ，溶液３０ｄ
と酢酸エチル３０ｍｊを加えてよく抽出した（３０ｄ、
３回）。

抽出液を０．ＩＮのＨ（Ｊｌ水溶液（３０ｍｊ）で洗っ
た。

得られた酢酸エチル層をＮａ１ＳＯ４にて乾燥後、ろ紙
でろ過した。残液を減圧乾燥して粗製品を得た。

酢酸エチル−ｎ−へキサンより再結晶して１１５キの結
晶を得た。融点は１０９〜１１１’Ｃであった。

収率は２４循であった。

赤外吸収スペクトル；　Ｖ　ｍａｘ　、　ｃｍ−’　（
Ｋｎ　ｒ　）３３２０　、２９００　、２８２５　、１
７８０　、１７００　、１６４０　。

１５２０．１２２０ 紫外吸収スペクトル；λｍａｘ　、　ｎｍ（ＣＨＩＯＨ
）５２ 元素分析値：　Ｃ２！Ｈｔ２Ｎ４０７ｓ＋として計算値
（ト）：ｃ　、　５４．３２　；　Ｈ、４，５６；　Ｎ
　、　１１．５２実測値（支）：Ｃ，５４，３；Ｈ，４
，６；Ｎ、１１．４実施例３ ７−（２−シアノアセトアミｒ）セファロスポラン酸の
３３９１１５と４−アミノ馬尿酸メチルエステルの２０
８キおよびＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルゼジイ
ミド２０６４をテトラヒｒロフラン５０ｄに溶かし、そ
の溶液を３０℃で１５時間攪拌した。生成したＮ、Ｎ’
−ジシクロへキシルウレアを除去した後、ろ液の溶媒を
留去し、残留物をクロロホルム５０−に溶かした。その
クロロホルム溶液を５循塩酸水溶液および水で洗った後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残
留物を酢酸エチルおよびｎ−へキサンの混合溶媒で再結
晶して１９８ｑの結晶を得た。融点は２２０〜２２１℃
であった。収率は３７％であった。

赤外吸収スペクトル；νｍａＸ　、備−’（ＫＢｒ）３
３５０　、２９２５　、２８５０　、１７９０　、１７
０５　、１６４Ｇ　。

１５３０　、１２３０ 紫外吸収スペクトル：λｍｉｘ　、　ｎｍ　（ＣＨＢＯ
Ｈ）６８ 元素分析値；　Ｃｔｊ”ｔｓＮｓｏａｓ＋として計算値
（支）　Ｃ；５Ｌ１７　；Ｈ，４，３８；Ｎ、　１＆２
２実測値＠　　Ｃ；５Ｌ１　　；Ｈ，４，３；Ｎ、１＆
１実施例４ ？−（２−シアノアセトアミド）セファロスポラン酸の
３３９岬と、トルイジンの１０７．５　ｔｌｖ−および
Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカル−ジイミド２０６
ｑをテトラヒＰロフラン５０ｄに溶かし、その溶液を２
０℃で２４時間攪拌した。生成したＮ、Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルウレアを除去した後、う液の溶媒を留去し、残
留物をクロロホルム５〇−に溶かした。そのクロロホル
ム溶液を５％塩酸水溶液および水で洗った後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後残留物を酢酸エチ
ルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して９０ツの
結晶を得た。融点は１０１〜１０２゛Ｃであった。

収率は２１係であった。

赤外吸収スペクトル；νｍｊＬ！　、ロー’（ＫＢｒ）
３３５０　、２９２５　、２８５０　、１７８０　、１
７００　、１６４０　。

１５３０　、１５２０ 紫外吸収スペクトル；λｍａｘ　、　ｎｍ（ＣＨ８ＯＨ
）４４ 元素分析値ｔ　Ｃ１０ＨＨＮ４　ｏｓ　ｓ、として計算
値（イ）ｃ　；　５６．０６　；　Ｈ、４，７１；　Ｎ
　、　１３．０？実測値に）Ｃ；５９．９　　；Ｈ，４
，６；Ｎ、１：１１実施例５ ７−（２−シアノアセトアミＰ）セファロスポラン酸３
３９．３ｑ、６−アミノニコチン酸アミド１３７、１　
ｉ＃％ｌｌ　、およびＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルフジイミド２０６キをテトラヒドロ７ラン３０ｄに
溶かし、その溶液を室温で２４時間攪拌した。

混合物中の結晶を除去し、残液を減圧乾燥、アセトンを
入れて溶けないものを除去し、残液を減圧乾燥して粗製
品を得た。アセトン−ｎ−へキサンより再結晶して、ｔ
ｙｑ（収率３．７％）の淡黄色の粉末状結晶を得た。融
点は１６８〜１６９℃であった。

赤外吸収スペクトル；　ｊ’ｍ１ＬＸ　、ｃｍ−’　（
ＫＢｒ）３４８０　、３３７０　、３２４０　、２９５
０　、１７７５　、１？５０　。

１７００　、１６７０　、１５４０　、１４００　、１
３６０　、１２３５紫外吸収スペクトル；λｍａｘ　、
　ｎｍ　（ＣＨ，ＯＨ）６５ 元素分析値＃　ｃｔｅ　Ｈｌｌｌ　Ｎ６　ｏ、　Ｓ計算
値（（至）ｃ　；　４９．７８　；　Ｈ、３，９６；　
Ｎ　、　１＆３３実測値（至）Ｃ；４９．９　　；Ｈ，
＆７　　；Ｎ、１＆４であった。

実施例６ 上記の各薬剤をＩＣＲ雌マウマウス週令）５匹を１群と
するものに５ｎｏｗｙ／に４連日２日間経口投与した。

投与前ならびに投与後１日月に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍着の嫌気性希釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１　ｒｘｌを下記第１表に示す各被
測定菌の培地に塗布し３７℃あるいは２５℃で１〜５日
間好気培養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブボックス
法）を行なって大腸菌、緑膿菌、レンサ球菌、乳酸菌、
ビフイダス菌および・セクテロイデス菌の各菌数を測定
した。

第　　　　１　　　　表 大腸菌　　　　　ＤＨＬ　　　ａｇａｒ　　　３７℃好
気１日録ＩＩＡ菌　　　　　ＮＡＣａｇａｒ　　　３７
℃好気１日レンサ球萌　　　ＴＡＴＡＣａｇａｒ　　　
３７℃好気１日乳酸菌　　　　　ＬＢＳ　　　ａｇａｒ
　　　３７℃嫌気５日ピフイダス菌　　ｆ３Ｓ　　　　
ａｇａｒ　　　３７℃嫌気５日ノ々クチロイデス　ＮＢ
ＧＴ　　　ａｇａｒ　　　３７℃嫌気５日結果を第２表
に示す。

第２表より明らかなように／１６７投与群では大腸菌の
増大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とあまり
変らない。又、／Ｉ６７は乳酸菌が減少するのに対して
本物質のそれぞれは投与前の乳酸菌と変らない。

実施例７ 抗歯活性を日本化学療法学会標準法に準拠して寒天平板
希釈法により測定した。

試験方法 供試菌 上記菌株をＭｕｅｌｌｅｒ　−１（１ｎｔｏｎ　　培地
に接種し、３７℃で１８〜４８時間培養した後、１０’
／ｄに調整したものを供試菌液とした。

各所定濃度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭｕ
ｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ培地にそれぞれ１　／　９
　敗加え、寒天平板を作製した。

上記供試菌液を各平板に白金耳にて約２備画線塗抹した
後、３７℃で１８時間〜２４時間培養を行い、完全に菌
の発育が阻止された濃度をもって最小発育阻止濃度とし
た。結果を第３表に示す。

実施例８ 体内で活性化されることを証明するモデル実験として次
の方法を採用した。

代謝活性化酵素として、ラット肝ホモジネート（８−９
，オリエンタル酵母社製→を以下の組成（以下Ｓ−９ｍ
１ｘと呼ぶ）にて用いた。

〔ＩＮｌ中の組成〕

８９　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｔＪＫ
Ｃ１，＆３＃ｍｏＩｔ Ｍｇ（４２・６Ｈ！０　　　　　　８　ＡｍｏｌｔＧｌ
ｕｃｏｓｅ　ｑしｐｈｏ畠ｐｈａｔｅ　　　　５　　μ
ｍｏｆｉＮＡＤＨ４μｍｏｆｆ ＮＡＤＰＨ４１４ｍｏｎ Ｏ１２Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，４）　　０．５ｄ検体
液０．１　ｄと８−９　ｍｉｘ　０．９　ｄあるいは対
照として０．１　Ｍリン酸緩萌液０．９ｄを混和し、３
７℃にて２０分振とり培養し、感受性試験を行った。

Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏａｏｃｃｕｉ　ａｕｒｅｕｓ　ＩＡ
Ｍ　１０１１をＭｕｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ培地に
接種し３７℃τ′１８時間培養した後、１０’コ／、１
に調整し５０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天
培地を混和し平板とした。その上にペニシリンカップ（
径８　＋ｍ　）を置き、その中に上記反応液α１ＷＬｌ
を加え４℃で゛２時間放１凌後、３７℃−ｆ’１ｓ時間
培養し、増殖阻止円の径を測定（〜た。結果を第４表に
示す。

＊　だだしここで同条件の出発物質の活性の値を基準に
して次のような分類で示される。

−〇係 ±　　　　　　０〜１％ ＋　　　　　　１〜３３％ 十千　　　　　３３〜６６循 十＋＋　　　　　　６７〜１００係 実施例９ （１）　　ｄｄＹ系５ＰＦｖウス各群２０匹にＥｓｈｅ
ｒｉａｈｉａｃｏｌｉ　ＩＦＯ１２７３４１，４Ｘ　１
０”をそれぞれ腹腔内与し、７日間感染死の有無を観察
したところ、無処置対照群では、感染２日目に全数死亡
したが、本物質投与群では、感染７日目でもなお、８０
係以上の生存がみられた。

（２）　　ｄｄＹ系ＳＰＦ’−ｖウス各群２０匹に５ｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ　ＩＡＭ　　１
０１１２．３　Ｘ　１０”をそれぞれ腹腔内接種して感
染させ、感染直後並びに４時間後の２回、実施例４０本
物質を５００ｉｙ／Ｋｐ　経口投与し、７日間感染死の
有無を観察したところ、無処置対照群では、感染３日目
に全数死亡したが、本物質投与群では、感染７日目でも
なお、８５％以上の生存がみられた。

実施例１Ｏ 〔１〕錠剤 実施例１で得られた本物質　　　　１７５キ乳塘　　　
　　　　１６■ でん粉　　　　　　　　　　　　　　　　、ッハイトロ
キシプロビルセルロース　　　　　３．０１１１ｐステ
アリン酸マグネシウム　　　　　ｉ、ｏｑ（２００キ／
＠） 本物質、乳糖を混合し、ハイドロキシプロピルセルロー
ス水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。この粉砕物
にあらかじめでん粉に分散したステアリン酸マグネシウ
ムを添加混合し、通常の方法で打錠を行い錠剤とした。

〔２〕顆粒剤 実施例２で潜られた本物質　　　　１７６キ乳傭　　　
　　　　１６ダ でん粉　　　　　　　　　　　　　　　　４ダハイｒロ
キシゾロビルセルロース　　　　　　４回本物質、でん
粉、乳糖を混合しておき、ハイドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を加え、混合、乾燥、粉砕する。１２乃至４
８メツシユの範囲で篩別することにより顆粒剤を得た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： で表わされるセファロスポリン誘導体。
2. （２）一般式： で表わされる特許請求の範囲第１項に記載のセファロス
   ポリン誘導体。
3. （３）一般式： で表わされるセファロスポリン誘導体を含有する抗菌剤
   。
4. （４）一般式： で表わされる特許請求の範囲第３項に記載の抗菌剤。