JPS5849385A - セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤Info
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- JPS5849385A JPS5849385A JP14757781A JP14757781A JPS5849385A JP S5849385 A JPS5849385 A JP S5849385A JP 14757781 A JP14757781 A JP 14757781A JP 14757781 A JP14757781 A JP 14757781A JP S5849385 A JPS5849385 A JP S5849385A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本願は、セファロスポリン酵導体及び該Ｒ導体を含有す
る薬剤に関する。
る薬剤に関する。
評しくは、セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほ
どこすことによシ抗麺活性は失なうが生体内に吸収され
るとＭＵ抗―活性を（ロ）復することを％像とする抗生
物質とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。
どこすことによシ抗麺活性は失なうが生体内に吸収され
るとＭＵ抗―活性を（ロ）復することを％像とする抗生
物質とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。
セファロスポリン系抗生物質は、机在広く用いられ、そ
の細−に対する選択毒性のためにすぐれ九薬剤である。
の細−に対する選択毒性のためにすぐれ九薬剤である。
五
しかしながら生体内に常ピする１用Ｍ＆に対しても尋し
く抗−作用を有するために、失体内、籍に腸内の１叢を
乱すという重大な欠点がある。この欠点は抗生物質を経
口蛸堆した場合著しい。その結果−交代症等の病を引き
おこし、場合によっては大腸炎、下痢等にもなる。
く抗−作用を有するために、失体内、籍に腸内の１叢を
乱すという重大な欠点がある。この欠点は抗生物質を経
口蛸堆した場合著しい。その結果−交代症等の病を引き
おこし、場合によっては大腸炎、下痢等にもなる。
↓
本発明者らは、これの欠点のない、セファロスポリン様
活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式０）
で示されるセファロスポリン系酵導体が有効であること
を見い出し１本発明に至つ九。
活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式０）
で示されるセファロスポリン系酵導体が有効であること
を見い出し１本発明に至つ九。
し喪がって１本発明の目的はセファロスポリン系抗菌剤
の有効成分として有用である七７アロスポリン１１４体
を提供することにある。
の有効成分として有用である七７アロスポリン１１４体
を提供することにある。
以下本発明の詳細な説明する。
本発明の％做祉、一般式０フ：
＼Ｒ２
〔式中、Ｒ＋ ＋ Ｒ２ｕ Ｈｖ ＯＨ又は−（Ｏ
ＯＮＨ）ｍ（ｏｎ＊）。０ＯＯＨ（式中、塩及びｏ、乃
至０４の低級アルキルエステルを含有し、ｍ＝Ｑ又は１
＋ ｎ＝０ ＊ １又は２）である〕 で示されるセファロスポリン酩尋体にある。
ＯＮＨ）ｍ（ｏｎ＊）。０ＯＯＨ（式中、塩及びｏ、乃
至０４の低級アルキルエステルを含有し、ｍ＝Ｑ又は１
＋ ｎ＝０ ＊ １又は２）である〕 で示されるセファロスポリン酩尋体にある。
また１本発明の特命は上記一般式（１）で示されるセフ
ァロスポリン１１４体を有効成分とする抗―剤にある。
ァロスポリン１１４体を有効成分とする抗―剤にある。
本発明に係る上記一般式（璽）で示されるセファロスポ
リン鋳導体の例として下記第１表の化合物を例示し得る
。
リン鋳導体の例として下記第１表の化合物を例示し得る
。
一般式（＋）で示される化合物〔以下本物質と称す〕は
セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほどこすとと
Ｋよって得喪ものであるが、薬剤投与時に生体内常士在
ＩＩ！！兼に、１舎を与えずに吸収され、血中に入って
始めて抗鉋活性を有するようになるまったく新し、いタ
イプの抗生物質であシ、又その急性毒性も低い極めて安
全な物質である。
セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほどこすとと
Ｋよって得喪ものであるが、薬剤投与時に生体内常士在
ＩＩ！！兼に、１舎を与えずに吸収され、血中に入って
始めて抗鉋活性を有するようになるまったく新し、いタ
イプの抗生物質であシ、又その急性毒性も低い極めて安
全な物質である。
本物質は以下の方法によって得られる。
一般式（履）：
で示される７−（チオフェン−２−アセトアミド）セ７
アロスポ２ン除その塩又は塩化物を有機溶媒例えばＤＭ
ｒ、アセトン、ベンゼン、塩化メチレン。
アロスポ２ン除その塩又は塩化物を有機溶媒例えばＤＭ
ｒ、アセトン、ベンゼン、塩化メチレン。
ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサンに溶解する。
この場合、活性剤としてカルボンジイミド、クロルｔ［
エチル、オキザリル・クロライド等を加えると好ましい
。
エチル、オキザリル・クロライド等を加えると好ましい
。
この系に一般式（２））：
〔式中、Ｒ１ｓ Ｒ＋１は一助−ＯＨ又は−（ＯＯＮＨ
）、、（ＯＨ，）。
）、、（ＯＨ，）。
０００Ｈ（式中、塩及びＣＩ乃至Ｃ４の低級アルキルエ
ステルを含有し、ｍ ＝ ０又はｌ＠ｎ＝＝０＋１又は
２を示す）である〕 で表わされる化合物を加えて一３０℃乃至５０℃で０．
５乃至４８時間反応させる。反応後、該反応系より目的
物を溶媒洗浄、溶紐抽出、書結晶勢の手段により採取す
る。
ステルを含有し、ｍ ＝ ０又はｌ＠ｎ＝＝０＋１又は
２を示す）である〕 で表わされる化合物を加えて一３０℃乃至５０℃で０．
５乃至４８時間反応させる。反応後、該反応系より目的
物を溶媒洗浄、溶紐抽出、書結晶勢の手段により採取す
る。
本物質の薬層学的効果は次のようにして調べ九。
（１） 急性毒性
１０Ｒ−ＪＯＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べ九。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し。
与による急性毒性を調べ九。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し。
これを注射筒または冑ゾンデを用いて所定の量ＫＩＩＩ
Ｅ して与え友。
Ｅ して与え友。
投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ、。値を求めた。住存例、死亡例とも解剖し
て所見を侍た。ＬＤ、。値はリッチフィールド・ウィル
コクソｙ （Ｌｉｔｃｈｆｌｅｌｄ −Ｗｉｇ−ＣＯＸ
Ｏｆｌ ）図計算法によシ求めた。結果はいずれも腹腔
内、経口を問わすＬＤ、。値ＦｉＩ Ｏｆ／ｊｉ１以上
でめつ良。
率からＬＤ、。値を求めた。住存例、死亡例とも解剖し
て所見を侍た。ＬＤ、。値はリッチフィールド・ウィル
コクソｙ （Ｌｉｔｃｈｆｌｅｌｄ −Ｗｉｇ−ＣＯＸ
Ｏｆｌ ）図計算法によシ求めた。結果はいずれも腹腔
内、経口を問わすＬＤ、。値ＦｉＩ Ｏｆ／ｊｉ１以上
でめつ良。
又比較例のセファロチンナトリウムのＬＤ、、は５２／
時以上であることより本物質が安全であることが理解さ
れる。
時以上であることより本物質が安全であることが理解さ
れる。
（ｂ） ＠内−に対する１醤
本物質をマウスに５００ｑ／Ｑ２日間経口投与して投与
前と投与後１日１にマウス糞便を採取した。この一部を
各檀培地で２５℃又は３７℃にて１乃至５日間培養して
大ａｍ、緑膿−１連鎖球−１乳酸−、ビフィダス劇そし
てバクテロイデス−について調べた。
前と投与後１日１にマウス糞便を採取した。この一部を
各檀培地で２５℃又は３７℃にて１乃至５日間培養して
大ａｍ、緑膿−１連鎖球−１乳酸−、ビフィダス劇そし
てバクテロイデス−について調べた。
本物質の投与前と投与後において上記各−数はほとんど
変らなかった。腸内＃Ｍ最に１令しないことがわかった
。
変らなかった。腸内＃Ｍ最に１令しないことがわかった
。
（Ｃ） 抗自活性
日本化学ｆｌ法学会標準法に準拠して鉤べた。
供試−とじて
Ｅａｈｅｒｌｃｂｉａ ０ｏｌｉ ＩＦＯ１２７３４釘
鯵川恕竺璧憇正−ＩＡＭ １０１１ を用い最小発育阻止線＆（ＭＩＯ）を求めた。
鯵川恕竺璧憇正−ＩＡＭ １０１１ を用い最小発育阻止線＆（ＭＩＯ）を求めた。
本物質はＢｓｈｅｒｌｃｂｌａ ０ｏ１１に対してはＭ
ＩＯＦｉｌｏｏ〉であり、坦塑■恕籐璧憇■凹に対して
はＭＩＯは１２．５ ＞でめった。
ＩＯＦｉｌｏｏ〉であり、坦塑■恕籐璧憇■凹に対して
はＭＩＯは１２．５ ＞でめった。
（ｄ） 体内に吸収された時に活性に変化することを
証明する九めに代謝球、渣伸ｈｓ＃（ラット肝ホモシネ
−）（８ｅｍｌｘと称す）〕を用いて次の実験を行なつ
九。
証明する九めに代謝球、渣伸ｈｓ＃（ラット肝ホモシネ
−）（８ｅｍｌｘと称す）〕を用いて次の実験を行なつ
九。
１０ Ｊ コ／−を調整し、 ５０４ｔ！蓋のＭｕｅ
ｌ鳳ｅｒ −Ｈｊｎｔｏａ寒天培地に加え平板とした。
ｌ鳳ｅｒ −Ｈｊｎｔｏａ寒天培地に加え平板とした。
平板上に径８■のペニシリンカップを置き、その中に本
物質又は本物質と８−９ｍ１ｘの培養物０．１−を加え
、３７℃？１８時間培養し増殖阻止用の径を＃］定し九
。
物質又は本物質と８−９ｍ１ｘの培養物０．１−を加え
、３７℃？１８時間培養し増殖阻止用の径を＃］定し九
。
比較としてのセファロチンナトリウムの増殖阻止用の径
を１００とした場合１本物質のみの系のそれは０乃至３
３でめった。−カ本物質＋８−９ａｌｘＯ系のそれは３
３乃至１００であった。
を１００とした場合１本物質のみの系のそれは０乃至３
３でめった。−カ本物質＋８−９ａｌｘＯ系のそれは３
３乃至１００であった。
即ち本物質はそのｔまでは抗１性は低いが体内に入って
酵素によ）活性化されることを示している。
酵素によ）活性化されることを示している。
（・］ 感染鉦に対する効果
生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療寮験を行なつ九。
いて感染症に対する治療寮験を行なつ九。
各群２゜い。−ウニ腸腔内Ｋ Ｅ’Ａｉ’Ｇｉｃｈｌａ
ユ感染ＩＬ後及び４１ｉｅｒｉ１１１後に５００キ／時
ネ主口投与し、７日目の感染死の勺無で判定した。熱処
理群は。
ユ感染ＩＬ後及び４１ｉｅｒｉ１１１後に５００キ／時
ネ主口投与し、７日目の感染死の勺無で判定した。熱処
理群は。
２日目に食倒死亡し九のに対し、いずれの本物質でも４
０九以上の生存率を示して、経口抗感染症剤として効果
のあることが示された。
０九以上の生存率を示して、経口抗感染症剤として効果
のあることが示された。
以上述べ良ように不物質は安全にして腸内＃Ｊｌｌｌに
対しては１餐がなく生体内に入って活ｇ、型になる新し
いセファロスポリン系抗死物賀であるといえる。
対しては１餐がなく生体内に入って活ｇ、型になる新し
いセファロスポリン系抗死物賀であるといえる。
生体内でセファロスポリン糸抗生物３ｋに亥換されるの
で用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまったく
同じ分野の抗鉋剤として用いることが出来る。
で用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまったく
同じ分野の抗鉋剤として用いることが出来る。
本物質は一般式０）で示されるセファロスポリンの少な
くとも１撫（塩又はエステルの場合は医薬上許容され得
る塩又はエステルとする）と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として、史に
単位投与形態として用い得る。これらは経口、注射また
は直腸投与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤、
カプセル、粉末、釉粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形
態であることが出来る。
くとも１撫（塩又はエステルの場合は医薬上許容され得
る塩又はエステルとする）と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として、史に
単位投与形態として用い得る。これらは経口、注射また
は直腸投与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤、
カプセル、粉末、釉粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形
態であることが出来る。
これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿淘剤、崩壊剤、溶
解遅効剤、貴吸収促進剤、＠着担体、潤滑剤等を包含す
る。具体的には殿粉、マンニド−に、 クイＨ，セルロ
ースｉ８導体、ゼラチン、アルキンＩＬグリセリン、寒
天、炭酸カルシウム、重炭練ナトリウム、パラフィン％
第四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレート
、カオリン、ベントナイト、タルク、ステアリン緻カリ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ
ールなどかあけられる。
解遅効剤、貴吸収促進剤、＠着担体、潤滑剤等を包含す
る。具体的には殿粉、マンニド−に、 クイＨ，セルロ
ースｉ８導体、ゼラチン、アルキンＩＬグリセリン、寒
天、炭酸カルシウム、重炭練ナトリウム、パラフィン％
第四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレート
、カオリン、ベントナイト、タルク、ステアリン緻カリ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ
ールなどかあけられる。
又医薬として許容されるエマルジョン、ｆ＃液、懸濁液
等であってもよい。
等であってもよい。
生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又は喧のエス
テルを含み得る。
テルを含み得る。
シラツブ、エリキシールは、水壜たはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、れ口投与に適当な液体組成−
として使用し＃ゐ、これらは優調剤せ味剤、風味剤のよ
うな助剤會含徊してもよい。
な不活性希釈剤を含有し、れ口投与に適当な液体組成−
として使用し＃ゐ、これらは優調剤せ味剤、風味剤のよ
うな助剤會含徊してもよい。
注射投与に用いる組成物り無ｉで、水性１次は非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよ＜、ｎ、
ｔＦｉプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、オリーブ油等ヲ苫むことが出来る。
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよ＜、ｎ、
ｔＦｉプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、オリーブ油等ヲ苫むことが出来る。
本物質は組Ｉ！を智として用い心場合活性成分として０
．Ｏｌ乃至９９．５％通常０．１乃至９０％名′有し得
る。
．Ｏｌ乃至９９．５％通常０．１乃至９０％名′有し得
る。
本物質はセファロスポリン系抗生ｇＪＪｊｉと１１＝Ｊ
橡の用途に用いられ細噛由来の感染の治療に１用である
。薬剤線感染の度合、患省の状転によってイの投与量は
異なるが一般的に成人思省１人に１日０．１〜１０ｔを
数同に分けて投与１心。
橡の用途に用いられ細噛由来の感染の治療に１用である
。薬剤線感染の度合、患省の状転によってイの投与量は
異なるが一般的に成人思省１人に１日０．１〜１０ｔを
数同に分けて投与１心。
以下実施例によって欧明する。
実施例Ｉ
Ｎ−（４−カルボメトキシメチルフェニル）−７−（チ
オフェン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミ
ド ７−（チオフエ／−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノフェニル酢酸メチル０．８３
ＦおよびＮＵＮ’−ジシクロヘキシルかルボジイｚ
Ｆ′ｔ、ａｓ ｔをテトラヒドロ７ラン５ｗｔＫ溶がし
、その溶液を室温で２４＃ｆ間攬件した。混合物中の結
晶をａ取し、熱エタノール３ｏ−で数回洗浄し友、残留
物をエタノールで書結晶して、１．５ｆ（収率５６％）
の粉末状結晶を得た。融点は２１６〜２１７℃であった
。
オフェン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミ
ド ７−（チオフエ／−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノフェニル酢酸メチル０．８３
ＦおよびＮＵＮ’−ジシクロヘキシルかルボジイｚ
Ｆ′ｔ、ａｓ ｔをテトラヒドロ７ラン５ｗｔＫ溶がし
、その溶液を室温で２４＃ｆ間攬件した。混合物中の結
晶をａ取し、熱エタノール３ｏ−で数回洗浄し友、残留
物をエタノールで書結晶して、１．５ｆ（収率５６％）
の粉末状結晶を得た。融点は２１６〜２１７℃であった
。
３＊３００ ｔ １ｔ７９０ ＊ １ｔ７４０ ｔ
Ｉ＋６６０ｗ １＊５４０＊ ｌ＊２３１館外吸収ス
ペクトルλｍａｘ ＊ ｎｒｎ（ＯＨ，ＣＮ）２３７
ラ ２７３ 元本分析値Ｆｉｏ□Ｈ□Ｏ，Ｎ、８．として計算ｆＩｉ
へＯｔ ５５，２５ ；Ｈｔ ４，６０ ； Ｎう７．
７３業側値−０ｗ５Ｂ、Ｂ ；Ｈｔ４，５ ；Ｎｔ
７，８であった。
Ｉ＋６６０ｗ １＊５４０＊ ｌ＊２３１館外吸収ス
ペクトルλｍａｘ ＊ ｎｒｎ（ＯＨ，ＣＮ）２３７
ラ ２７３ 元本分析値Ｆｉｏ□Ｈ□Ｏ，Ｎ、８．として計算ｆＩｉ
へＯｔ ５５，２５ ；Ｈｔ ４，６０ ； Ｎう７．
７３業側値−０ｗ５Ｂ、Ｂ ；Ｈｔ４，５ ；Ｎｔ
７，８であった。
実施例２
Ｎ−（カルボエトキシメチルフェニル）−７−（チオフ
ェン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン＠２．０ｔ１４−アミノフェニル幹線エチル０．９２
およびＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルポジインド１．
０５ｆをテトラヒドロフラン５０−に溶かし、その溶液
を型温で２４時間攪拌した。混合物中の結晶をｍ取し、
熱エタノール３０―で数回洗浄した。残留物をエタノー
ルで再結晶して、１．７ ｙ （収率６］′）。）の粉
末状結晶を得た。融点ｉｊ： ２０７〜２０８℃であっ
た。
ェン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン＠２．０ｔ１４−アミノフェニル幹線エチル０．９２
およびＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルポジインド１．
０５ｆをテトラヒドロフラン５０−に溶かし、その溶液
を型温で２４時間攪拌した。混合物中の結晶をｍ取し、
熱エタノール３０―で数回洗浄した。残留物をエタノー
ルで再結晶して、１．７ ｙ （収率６］′）。）の粉
末状結晶を得た。融点ｉｊ： ２０７〜２０８℃であっ
た。
赤外吸収スペクトルνｍａＸ ＋倒−’（ＫＢｒ）３ｇ
２８０シ１＊７８５ ＊ １ｒ７２５ ｔ １ｔ６６０
ｔ １ν５３７ ｔ １ｔ２３３索外吸収スペクトル
λｍａｘ ＋ ｎｍ（ＯＨ３ＯＮ）２３７ ＊ ２
７２ 元素分析値はＯ，Ｈ，０丁Ｎ、８．として針）Ｍｌ（Ｘ
ｌＯ２５６，Ｏ１：Ｈｔ ４，８５ ；Ｎ ｔ ７，５
４爽ｔ′；値ＦＪ Ｏν５６，１ ＠Ｈ＊４，９
＠Ｎｔ７，５であった。
２８０シ１＊７８５ ＊ １ｒ７２５ ｔ １ｔ６６０
ｔ １ν５３７ ｔ １ｔ２３３索外吸収スペクトル
λｍａｘ ＋ ｎｍ（ＯＨ３ＯＮ）２３７ ＊ ２
７２ 元素分析値はＯ，Ｈ，０丁Ｎ、８．として針）Ｍｌ（Ｘ
ｌＯ２５６，Ｏ１：Ｈｔ ４，８５ ；Ｎ ｔ ７，５
４爽ｔ′；値ＦＪ Ｏν５６，１ ＠Ｈ＊４，９
＠Ｎｔ７，５であった。
＊施例３
ヘー（４−ヒドロキシフェニル）−７−（チオフェン−
２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド アー（チオ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノフェノール０．５５ｔ ｋ
Ｌ ヒＮ ｔ Ｎ ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．０５ｆをテトラヒドロンラ１５０−に浩かし。
２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド アー（チオ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノフェノール０．５５ｔ ｋ
Ｌ ヒＮ ｔ Ｎ ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．０５ｆをテトラヒドロンラ１５０−に浩かし。
そのｆ＠液を富温で２４時閲攬件した。混合物中の結晶
をＩＩ取し、熱エタノール３０−で［回洗浄した。残留
＠をエタノールで再結晶して、１．４ｆ（収率７〇九）
の粉末状結晶を得た。融点は２３５〜２３８℃であつ九
。
をＩＩ取し、熱エタノール３０−で［回洗浄した。残留
＠をエタノールで再結晶して、１．４ｆ（収率７〇九）
の粉末状結晶を得た。融点は２３５〜２３８℃であつ九
。
赤外吸収スペクトルνｍａｘ ｓ ａｓ （ＫＢｒ）
３ｔ２８０ｔ ｌ＊７８４嘗１ｔ７３５ｔｌｔ６６３ｔ
ｌう５１８ｔｌ＊２３０紫外吸収スペクトルλｍａｘ＊
ｎｍ（ＯＨ３ＯＮ）２３２ ＊ ２７４ 元素分析値ＦｉＯ，，Ｈ，，Ｏ，Ｎ、８．として計算値
〜０り５４，２１ ；Ｈｔ ４．３１ ；Ｎ ＊ ８．
６２実測負〜０ｔ５４，１ ；）ｌｔ４，２ ；Ｎ
９８．７であった。
３ｔ２８０ｔ ｌ＊７８４嘗１ｔ７３５ｔｌｔ６６３ｔ
ｌう５１８ｔｌ＊２３０紫外吸収スペクトルλｍａｘ＊
ｎｍ（ＯＨ３ＯＮ）２３２ ＊ ２７４ 元素分析値ＦｉＯ，，Ｈ，，Ｏ，Ｎ、８．として計算値
〜０り５４，２１ ；Ｈｔ ４．３１ ；Ｎ ＊ ８．
６２実測負〜０ｔ５４，１ ；）ｌｔ４，２ ；Ｎ
９８．７であった。
実施力４
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニル）−７
−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスボラ−
ン除アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポ、
２ンａｋ２．Ｏｆ、２−ヒドロキシ−４−ア建ノ安息香
酸０．５７ ｆおよびＮＵＮ’−ジシクロへキシルカル
ボシイ建ド１．０５ｆをテトラヒドロフラン１００−に
溶かし、その溶液を室温で２４時間攪拌した。
−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスボラ−
ン除アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポ、
２ンａｋ２．Ｏｆ、２−ヒドロキシ−４−ア建ノ安息香
酸０．５７ ｆおよびＮＵＮ’−ジシクロへキシルカル
ボシイ建ド１．０５ｆをテトラヒドロフラン１００−に
溶かし、その溶液を室温で２４時間攪拌した。
生成し九ＮｓＮ’−ジシクロへキシルウレアヲ除去した
後、濾液の溶謙を留去し、残ｍ−をクロロホルムｔｏｏ
ｗＩｔに溶かした。−ｔのクロロホルム溶液をＪＳＸＳ
Ｘ塩溶水溶液び水で洗った懐、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。治媒を留去猿残ｗ智を酢故エチルおよびｎ−
ヘキサンの混合給謀で沓結晶してｏ、ｓ４ｔ （収率３
２Ｓ）の結晶を得た。融点は１７５〜１８０℃（分解）
であった。
後、濾液の溶謙を留去し、残ｍ−をクロロホルムｔｏｏ
ｗＩｔに溶かした。−ｔのクロロホルム溶液をＪＳＸＳ
Ｘ塩溶水溶液び水で洗った懐、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。治媒を留去猿残ｗ智を酢故エチルおよびｎ−
ヘキサンの混合給謀で沓結晶してｏ、ｓ４ｔ （収率３
２Ｓ）の結晶を得た。融点は１７５〜１８０℃（分解）
であった。
赤外吸収スペクトルνｍａｘ を個−’（ｘｕｒ）３＋
３７０−１＋７８０ｓｌシフ４θｔ１シロ６７＊１ｔ５
３３ｔｌシ２３５紮外吸収スペクトルλｍａｘ ｔ ｎ
ｍ（ＯＨＣＮ）２３２＊２７６ 元本分析値はＯ，Ｈ，，０，Ｎ、８．として計算値〜Ｏ
ｓ ５１．９８ ｓ Ｈｔ ３，９５ ； Ｎ ＋ ７
．９１央鉤値％ｌＯ＊５２，２ ；Ｈｔ４，０ ；
Ｎ＋７．８であった。
３７０−１＋７８０ｓｌシフ４θｔ１シロ６７＊１ｔ５
３３ｔｌシ２３５紮外吸収スペクトルλｍａｘ ｔ ｎ
ｍ（ＯＨＣＮ）２３２＊２７６ 元本分析値はＯ，Ｈ，，０，Ｎ、８．として計算値〜Ｏ
ｓ ５１．９８ ｓ Ｈｔ ３，９５ ； Ｎ ＋ ７
．９１央鉤値％ｌＯ＊５２，２ ；Ｈｔ４，０ ；
Ｎ＋７．８であった。
実施例５
Ｎ−（４−カルボメトキシメチルカルバモイルフェニル
）−７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロス
ポラン酸アミド ７−（チオアニン−２−アセドア建ド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｔ％ ４−７ミノ馬尿酸メチル１．１？およ
びＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルホジイばド１，０５
９をテトラヒドロフラン５０−に溶かし、その溶液を冨
温で２４ｆ＃１間攪井した。混合物中の結晶を１１ｊｔ
ＲＬｌ熱エタノール３０−で数（ロ）洗浄した。残留＠
をエタノールで杏顛晶して、１．６ｔ（収・率５４九）
の粉末状結晶を得た。融点は２２９〜２３１℃であった
。
）−７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロス
ポラン酸アミド ７−（チオアニン−２−アセドア建ド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｔ％ ４−７ミノ馬尿酸メチル１．１？およ
びＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルホジイばド１，０５
９をテトラヒドロフラン５０−に溶かし、その溶液を冨
温で２４ｆ＃１間攪井した。混合物中の結晶を１１ｊｔ
ＲＬｌ熱エタノール３０−で数（ロ）洗浄した。残留＠
をエタノールで杏顛晶して、１．６ｔ（収・率５４九）
の粉末状結晶を得た。融点は２２９〜２３１℃であった
。
赤外吸収ス〆クトｋ ｊ／ｍａＸ ｔ ｆｆ１−” （
ＫＢｒ）３ｓ２８０ｔｌ＊７８１＊１＊７４８ｔｌｙ６
６４ｔｌり５３３ｇ１＊２２５紮外吸収スペクトルλｍ
ｇｗ ｔ ｎｍ （ＯＨＩＯＮ）２３７ 夛 ２７３ 元本分析値は０．Ｈ，０１８４８□として計算値〜０
＊ ５３，２４ ；Ｈｇ４，４４ ；Ｎ ｔ ９．５６
夾副値〜Ｏ＊５３，３ ；Ｈシ４，４ ； Ｎ ｔ
９，６であった。
ＫＢｒ）３ｓ２８０ｔｌ＊７８１＊１＊７４８ｔｌｙ６
６４ｔｌり５３３ｇ１＊２２５紮外吸収スペクトルλｍ
ｇｗ ｔ ｎｍ （ＯＨＩＯＮ）２３７ 夛 ２７３ 元本分析値は０．Ｈ，０１８４８□として計算値〜０
＊ ５３，２４ ；Ｈｇ４，４４ ；Ｎ ｔ ９．５６
夾副値〜Ｏ＊５３，３ ；Ｈシ４，４ ； Ｎ ｔ
９，６であった。
＊ｍ例６
Ｎ−（４−カルボキシメチルフェニル）−７−（チオフ
ェン−２−アセトアミド）セファロノボ２ン鈑アｉド アー（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏ１％ ４−アミノフェニル酢飯０．７６Ｆお
よびＮｚＮ’−ジシクロへキシルカルボシイミド１．０
５１をテトラヒドロフラン１００−に溶かし、その溶液
を室温で２４時間攬件し喪、生成し九ＮｔＮ’−ジシク
ロへキシルウレアを除去した後、廁液の溶媒を留去し、
残留物をクロロホルム】ｏＯｍＫ溶がした。そのりｏｏ
ホルム溶液を５％寝敵水溶液および水で洗った後、無水
恢敵マグネシウムで乾燥した。Ｗ４ｋを留去稜、残留物
を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で拘結晶し
て、ｏ、５ａｔ（収率３２％）の結晶を得た。 融点は
１４０〜１４５℃（分解）であった。
ェン−２−アセトアミド）セファロノボ２ン鈑アｉド アー（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏ１％ ４−アミノフェニル酢飯０．７６Ｆお
よびＮｚＮ’−ジシクロへキシルカルボシイミド１．０
５１をテトラヒドロフラン１００−に溶かし、その溶液
を室温で２４時間攬件し喪、生成し九ＮｔＮ’−ジシク
ロへキシルウレアを除去した後、廁液の溶媒を留去し、
残留物をクロロホルム】ｏＯｍＫ溶がした。そのりｏｏ
ホルム溶液を５％寝敵水溶液および水で洗った後、無水
恢敵マグネシウムで乾燥した。Ｗ４ｋを留去稜、残留物
を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で拘結晶し
て、ｏ、５ａｔ（収率３２％）の結晶を得た。 融点は
１４０〜１４５℃（分解）であった。
赤外吸収スペクトルシｍａｘ声ｏｎ−’ （ＫＢｒ）３
＊２７０ ＊ １ｔ７７３ ＊ １ ＊７２０ ＊ １
ｔ６６０ ｔ １９５２９ ＋ １＃２２ｆ′紫外吸収
スペクトルλｍａｘ ｔ ａｍ（ＯＨｍＯＮ）２３７
ｓ ２７２ 元素分析値は０ｚａＨｕｏｖＮ、８．として計算値〜Ｏ
ｔ ５４．４４ ；Ｈｔ ４．３＋） ；Ｎ ｔ ７，
９４実側値〜０ｔ５４．４ ；Ｈν４，４ ；Ｎシフ
、９であった。
＊２７０ ＊ １ｔ７７３ ＊ １ ＊７２０ ＊ １
ｔ６６０ ｔ １９５２９ ＋ １＃２２ｆ′紫外吸収
スペクトルλｍａｘ ｔ ａｍ（ＯＨｍＯＮ）２３７
ｓ ２７２ 元素分析値は０ｚａＨｕｏｖＮ、８．として計算値〜Ｏ
ｔ ５４．４４ ；Ｈｔ ４．３＋） ；Ｎ ｔ ７，
９４実側値〜０ｔ５４．４ ；Ｈν４，４ ；Ｎシフ
、９であった。
実′ｌｌＡ例７
Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−７−（チオ７エ
ンー２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン叡ナトリウムの８３７ｍｙをｌＯ−のアセトンにけん
たくさせた。ピリジンを３Ｍ＃Ｒ下り九後、２１７〜の
クロル炭酸エチルを入れて、０℃にて３０分攪拌した。
ンー２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン叡ナトリウムの８３７ｍｙをｌＯ−のアセトンにけん
たくさせた。ピリジンを３Ｍ＃Ｒ下り九後、２１７〜の
クロル炭酸エチルを入れて、０℃にて３０分攪拌した。
３０２〜のパラアミノ安息杏除メチルエステルを加えて
ＩＦＩＰ！、かくはんした。反応終了後エバボレートし
て溶媒を留去した。そこＫＩ Ｘ ＯＮａＨＯＯ，溶液
３０−と酢ｔｌＺｆｋ３０ｍｋ加えてよく抽出し良。（
３０ａ／、３圓）。 抽出液を０．０１ ＮのＨ（Ｒ水
溶液（３０ｍ）で洗浄後、さらに水（３０ｍｍ）で洗っ
た。得られた酢酸エチル階をＮａ、８０４にて乾１１ｋ
ｌｋ、 ｍ紙で舅過して減圧乾燥して粗製品を得九・酢
酸エチル−Ｄ−へキサンよシ再結晶して２４４Ｔｑの結
晶を侍友。収率は２３九であった。融点は１９８〜２０
０℃でるっ九。
ＩＦＩＰ！、かくはんした。反応終了後エバボレートし
て溶媒を留去した。そこＫＩ Ｘ ＯＮａＨＯＯ，溶液
３０−と酢ｔｌＺｆｋ３０ｍｋ加えてよく抽出し良。（
３０ａ／、３圓）。 抽出液を０．０１ ＮのＨ（Ｒ水
溶液（３０ｍ）で洗浄後、さらに水（３０ｍｍ）で洗っ
た。得られた酢酸エチル階をＮａ、８０４にて乾１１ｋ
ｌｋ、 ｍ紙で舅過して減圧乾燥して粗製品を得九・酢
酸エチル−Ｄ−へキサンよシ再結晶して２４４Ｔｑの結
晶を侍友。収率は２３九であった。融点は１９８〜２０
０℃でるっ九。
赤外吸収スペクトルνｍａＸνｃｍ−” （ＫＢｒ ）
３＊２９０ｔ １ｔ７９０ ｔ １ｓ７２９ ｔ ｌ５
６０３ ＊ １＋５３９ ｔ １＊２８０禁外吸収スペ
クトルｊｍａｘ ＊ ｎｍ（ＯＨ＠０Ｎ）２４６ ｔ
２７３ 元素分析値は０！４Ｈ２！Ｏ？Ｎ１１８！として計算値
Ｐ）Ｏｔ ５４，４２ ；Ｈｔ ４．３８ ；Ｎ ＊
７，９４夷絢値〜Ｃν５４，５ ”、Ｈ＋４．４
；Ｎａ８．．２であった。
３＊２９０ｔ １ｔ７９０ ｔ １ｓ７２９ ｔ ｌ５
６０３ ＊ １＋５３９ ｔ １＊２８０禁外吸収スペ
クトルｊｍａｘ ＊ ｎｍ（ＯＨ＠０Ｎ）２４６ ｔ
２７３ 元素分析値は０！４Ｈ２！Ｏ？Ｎ１１８！として計算値
Ｐ）Ｏｔ ５４，４２ ；Ｈｔ ４．３８ ；Ｎ ＊
７，９４夷絢値〜Ｃν５４，５ ”、Ｈ＋４．４
；Ｎａ８．．２であった。
実施例８
Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−７−（ｆ ＃
７ ｘ ン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸ア
ミン゛ ７−（チオ７エンー２−アセドアイド）セファロスポラ
ン９５／２．Ｏｆ、４−アミン女Ｎ、査叡エチル０．８
３ ｆ ｋ Ｌ ヒＮｔＮ’−ジシクロへキシル力ルホ
シイミド１．０５ｆをテトラヒドロフ゛ラン１００ｗＬ
ｔに溶がし。
７ ｘ ン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸ア
ミン゛ ７−（チオ７エンー２−アセドアイド）セファロスポラ
ン９５／２．Ｏｆ、４−アミン女Ｎ、査叡エチル０．８
３ ｆ ｋ Ｌ ヒＮｔＮ’−ジシクロへキシル力ルホ
シイミド１．０５ｆをテトラヒドロフ゛ラン１００ｗＬ
ｔに溶がし。
その溶液を型温で２４時時間外した。壬成し九Ｎ９Ｎ’
−ジシクロへキシルウレアを除去した後、濾液の溶媒を
留去し、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。そ
のクロロホルム浴液ｔ−５Ｘｊｊｌ＆水ぼ液および水で
洗った彼、Ｔｈ水鮭酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
笛去彼残留物を酢酸エチルおよびぬ−へキサンの混合溶
媒でｐ）結晶し７て。
−ジシクロへキシルウレアを除去した後、濾液の溶媒を
留去し、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。そ
のクロロホルム浴液ｔ−５Ｘｊｊｌ＆水ぼ液および水で
洗った彼、Ｔｈ水鮭酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
笛去彼残留物を酢酸エチルおよびぬ−へキサンの混合溶
媒でｐ）結晶し７て。
Ｊ、Ｉ Ｆ （収率４１％）の結晶を得た。耐染、は２
０９、〜２１１℃であった。
０９、〜２１１℃であった。
赤外吸収スヘクトＡ／ ５ｔｒｎａｘ ｔ ３−’ （
ＫＢｒ）３＋２９５ ｔ １＊７９２ｔ １ｔ７４０
ｔ １ｒ６７０ ｔ １＋５３４ ｅ ｌ＋２７７紫外
吸収スペクトルλｍａｘ ＊ ｎｍ （ＯＨ，０Ｎ）２
３６ ＊ ２７３ 元素分析値は０！１Ｈ１１０？Ｎｌｓ！として計算値％
０ ＊ ５５，２５ ；Ｈｔ ４，６０ ；Ｎ ｔ ７
．７３夾飼値〜０＋５５，３ ；Ｈｔ４Ｊ ；Ｎ＊７．
７であつ九。
ＫＢｒ）３＋２９５ ｔ １＊７９２ｔ １ｔ７４０
ｔ １ｒ６７０ ｔ １＋５３４ ｅ ｌ＋２７７紫外
吸収スペクトルλｍａｘ ＊ ｎｍ （ＯＨ，０Ｎ）２
３６ ＊ ２７３ 元素分析値は０！１Ｈ１１０？Ｎｌｓ！として計算値％
０ ＊ ５５，２５ ；Ｈｔ ４，６０ ；Ｎ ｔ ７
．７３夾飼値〜０＋５５，３ ；Ｈｔ４Ｊ ；Ｎ＊７．
７であつ九。
実施例９
Ｎ−（４−カルポーｎ−ブトキシフェニル）−７−（チ
オ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラン鈑アミ
ド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファ、ロスポ
ラン緻２．Ｏｒ、４−アミン安息番＃ｋｎ−ブチル０．
９７ ＦおよびＮｓＮ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１．０５２をテトラヒドロツブ／１００−に溶かし
、その溶液を室温で２・４時間攪拌した。生成し九ＮＵ
Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除去した後、ＩＩｌ液
の溶媒を留去し、残ｗｌ物をクロロホルム１００ｍに溶
かした。そのクロロホルム溶液をｂＸ塩緻水椿液および
水で洗った彼、無水硫はマグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混
合＃縄で再結晶して、１．ｚｒ（収率佛２％）の結晶を
得た。融点は１７６〜１７７℃であった。
オ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラン鈑アミ
ド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファ、ロスポ
ラン緻２．Ｏｒ、４−アミン安息番＃ｋｎ−ブチル０．
９７ ＦおよびＮｓＮ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１．０５２をテトラヒドロツブ／１００−に溶かし
、その溶液を室温で２・４時間攪拌した。生成し九ＮＵ
Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除去した後、ＩＩｌ液
の溶媒を留去し、残ｗｌ物をクロロホルム１００ｍに溶
かした。そのクロロホルム溶液をｂＸ塩緻水椿液および
水で洗った彼、無水硫はマグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混
合＃縄で再結晶して、１．ｚｒ（収率佛２％）の結晶を
得た。融点は１７６〜１７７℃であった。
赤外吸収スペクトルνｍａＸ ？画一’ （ＫＢｒ）３
＊２９０ ｚ １ｔ７８５ｔ １ｔ７１７ｅ １ｔ６６
３ｔ １ｔ５３５シ１ｔ２７８紫外吸収スペクトルλｍ
ａｘ ＋ｎｒｎ （ＯＨ３ＯＮ）２３７ ｓ ２７
４ 元素分析値は０１？Ｈ１＠Ｏ’ＦＮｊ８１として計算値
〜Ｏ＊ ５６，７４ ； Ｈｔ ５．０８ ； Ｎ ｔ
７．３６夷側値〜０シ５６，８ ；Ｈり５．１
ｓ Ｎ ｔ ７，２であつ九。
＊２９０ ｚ １ｔ７８５ｔ １ｔ７１７ｅ １ｔ６６
３ｔ １ｔ５３５シ１ｔ２７８紫外吸収スペクトルλｍ
ａｘ ＋ｎｒｎ （ＯＨ３ＯＮ）２３７ ｓ ２７
４ 元素分析値は０１？Ｈ１＠Ｏ’ＦＮｊ８１として計算値
〜Ｏ＊ ５６，７４ ； Ｈｔ ５．０８ ； Ｎ ｔ
７．３６夷側値〜０シ５６，８ ；Ｈり５．１
ｓ Ｎ ｔ ７，２であつ九。
実施例１Ｏ
Ｎ−（４−カルホキシメチル力ルバモイルフエ二ｋ）−
’ｌ−Ｃｆオフエンー２−アセトアミド）セファロスポ
ラン鈑アミド ７−（チオフエ／−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノ馬尿＠ ０．９７ ｔおよび
ＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｆ
をテトラヒドロフフン１００−に溶かし、 その溶液を
室温で２４時間攪拌した。生成したＮ＃Ｎ′−ジシクロ
へキシルウレアを除去した後１口液の浴１ｓｔ−貿去し
、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。そのクロ
ロホルム溶液を５Ｘｍ散水溶液および水で洗った後、無
水健敞マグネシウムで乾燥し友、溶媒を留去後、残留物
を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で合結鵡し
て、 ０，９４ｆ（収率３３Ｘ）の結晶を得た。融点は
１９４〜１９６℃であった。
’ｌ−Ｃｆオフエンー２−アセトアミド）セファロスポ
ラン鈑アミド ７−（チオフエ／−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノ馬尿＠ ０．９７ ｔおよび
ＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｆ
をテトラヒドロフフン１００−に溶かし、 その溶液を
室温で２４時間攪拌した。生成したＮ＃Ｎ′−ジシクロ
へキシルウレアを除去した後１口液の浴１ｓｔ−貿去し
、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。そのクロ
ロホルム溶液を５Ｘｍ散水溶液および水で洗った後、無
水健敞マグネシウムで乾燥し友、溶媒を留去後、残留物
を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で合結鵡し
て、 ０，９４ｆ（収率３３Ｘ）の結晶を得た。融点は
１９４〜１９６℃であった。
赤外吸収スペクトルシｍａＸｔ傷−’（ＫＢｒ）３＊２
ＢＧ＞ １＋７８５ｔ １＊７３９ｇ１嘗６６５ｓ １
＋５３２＊ １ｔ２３Ｇ紫外吸収スペクトルλｍａｘ
＊ ｎｍ （ＯＨｓＯＮ）２３７ ν ２７３ 元本分析イ１は０ＩＩＨ！４０１Ｎ４８ｔとして計算値
（至）Ｏ＊ ５３，４５ ； Ｈｔ ４．２０ ； Ｎ
ｔ ９．７９央測値（２）Ｏ＊５２，４ ＊Ｈｔ４
．１ ；Ｎ＋９４であつ九。
ＢＧ＞ １＋７８５ｔ １＊７３９ｇ１嘗６６５ｓ １
＋５３２＊ １ｔ２３Ｇ紫外吸収スペクトルλｍａｘ
＊ ｎｍ （ＯＨｓＯＮ）２３７ ν ２７３ 元本分析イ１は０ＩＩＨ！４０１Ｎ４８ｔとして計算値
（至）Ｏ＊ ５３，４５ ； Ｈｔ ４．２０ ； Ｎ
ｔ ９．７９央測値（２）Ｏ＊５２，４ ＊Ｈｔ４
．１ ；Ｎ＋９４であつ九。
実施例１１
一内一最に対する影譬
上記の各薬剤をＩＯＲＯＲウマウス週令）５匹を１群と
するものにＳＯＯ今／縁直日２日間経口投与した。
するものにＳＯＯ今／縁直日２日間経口投与した。
投与前ならびに投与恢１日目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の暢気性希釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１ｄを下記表に示す各被鉤定−の培
地に堕布し３７Ｃあるいは２５℃で１−５日間好気培養
ならひに嫌気培４ｋ（ｗｋ気性グロー１．ボックス法）
を竹なって大腸−１緑膿−、レンサ球−１乳飯鉋、ビフ
ィダス鉋およびバクテロイデス鉋の各駒数を絢足した。
て、１００倍量の暢気性希釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１ｄを下記表に示す各被鉤定−の培
地に堕布し３７Ｃあるいは２５℃で１−５日間好気培養
ならひに嫌気培４ｋ（ｗｋ気性グロー１．ボックス法）
を竹なって大腸−１緑膿−、レンサ球−１乳飯鉋、ビフ
ィダス鉋およびバクテロイデス鉋の各駒数を絢足した。
＠２表
−」定−〇便用培地及び培養条件
大腸−ＤＨＬ ａｇａｒ ３７℃好気１日録膳−
ＮＡＯａｇａｒ ３７℃好気１日レンｔＱ’＠
ＴＡＴＡＯａｇａｒ ３７℃好気１日乳ｍｌ
！ｉ ＬＢ８ ｓｇａｒ ３７℃嫌
気５日ビフイグス■ Ｂ８ ’ｍｇａｒ
３７℃嫌気５日バクテロイテス ＮＢＧＴ ａｇａ
ｒ ３７℃嫌気５日結果を亀３表に示す。
ＮＡＯａｇａｒ ３７℃好気１日レンｔＱ’＠
ＴＡＴＡＯａｇａｒ ３７℃好気１日乳ｍｌ
！ｉ ＬＢ８ ｓｇａｒ ３７℃嫌
気５日ビフイグス■ Ｂ８ ’ｍｇａｒ
３７℃嫌気５日バクテロイテス ＮＢＧＴ ａｇａ
ｒ ３７℃嫌気５日結果を亀３表に示す。
第Ｅ表より明らかなようにセファロチン投与群では大腸
菌の増大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とＴ
ｏまり変らない。又、セファロチンは乳酸菌が減少する
のに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸−と変らな
い。
菌の増大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とＴ
ｏまり変らない。又、セファロチンは乳酸菌が減少する
のに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸−と変らな
い。
実施例１２
抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して嘩天平板
希釈法により測定した。
希釈法により測定した。
試験方法
供試珈
Ｉｍｈ＠ｒｉｃｈｌａ ｃｏｌｔ ＩＦＯ１２７３４
且Ｎ〜セ叩慈翌−些 ＩＡＭＩＯＩＩ 上記曹株をＭｕ＠ｌｌ＊ｒ−Ｍｉｎｉｏｎ培地に接種し
、３７℃で１８〜４８時間培書した後、ｌＯ＠／−にｌ
１１ｉｉｌ螢したものを供試菌液とした。
且Ｎ〜セ叩慈翌−些 ＩＡＭＩＯＩＩ 上記曹株をＭｕ＠ｌｌ＊ｒ−Ｍｉｎｉｏｎ培地に接種し
、３７℃で１８〜４８時間培書した後、ｌＯ＠／−にｌ
１１ｉｉｌ螢したものを供試菌液とした。
各所定濃度の検体液を薬剤感受性−１定用培地としてＭ
ｕ＠１１＠ｒ−１１ｉｎｔｏｎ培地にそれぞれ１７９量
加え、寒天平板を作製した。
ｕ＠１１＠ｒ−１１ｉｎｔｏｎ培地にそれぞれ１７９量
加え、寒天平板を作製した。
上記供試菌液を各平板に白金耳にて約２１−線塗抹した
後、３７℃で１８時間〜２４時間培養を行い、完全に菌
の発育が阻止された−１をもって第４表 実施例１３ 体内で活性イヒされることを鉦明するモデル実験として
次の方法を採用した。
後、３７℃で１８時間〜２４時間培養を行い、完全に菌
の発育が阻止された−１をもって第４表 実施例１３ 体内で活性イヒされることを鉦明するモデル実験として
次の方法を採用した。
代謝活性化酵素として、ラット肝ホモジネート（８−ｊ
、オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下８−９ｍ
１ｘと呼ぶ）にて用い喪。
、オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下８−９ｍ
１ｘと呼ぶ）にて用い喪。
〔１−中の組成〕
８１１ ０４ｍ
Ｋ（Ｊ ３．３ＰｍｏＡＭｇＣ
ｊｌ＠６Ｈ，０８μｍｏＡ Ｇ１ｕ＠ｏｓｓ＊６ｓｐｈｏｓｐｈａｔ＊
５ ｐｍｏＬＮＡＤＨ４１ｍｏＬ ＮＡＤＰＨ４ｐｍｏＬ ０２Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，４） ０．６ｍ検体
液０．１−と８−９ｍ１ｘ Ｏ，９−あるいは対照と
して０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衡液Ｇｌａｄを混和し、３
７℃にて２０分損色り培養し、感受性試験を行った。
ｊｌ＠６Ｈ，０８μｍｏＡ Ｇ１ｕ＠ｏｓｓ＊６ｓｐｈｏｓｐｈａｔ＊
５ ｐｍｏＬＮＡＤＨ４１ｍｏＬ ＮＡＤＰＨ４ｐｍｏＬ ０２Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，４） ０．６ｍ検体
液０．１−と８−９ｍ１ｘ Ｏ，９−あるいは対照と
して０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衡液Ｇｌａｄを混和し、３
７℃にて２０分損色り培養し、感受性試験を行った。
Ｓ七ａｐｈｙｌｏｃｏｃｅｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＩＡＭ
１ｕｌｌをＭｕｓｌｌ＊憂−ａｓ嘉ｎ培地に接種し３
７℃１８時間培養した後、１０’コ／−に調整し５０倍
１のＭｕｓｌｌ＠ｒ −Ｈｌｎｔｏｎ 寒天培地を混和
し平板とした。その上にペニシリンカップ（径口０を置
き、その中に上記反応液Ｏ１ｍを加え４℃２時間放置後
、３７℃１８時間培養し、増殖阻止脇円の径を測定した
。結果を編５表に示す。
１ｕｌｌをＭｕｓｌｌ＊憂−ａｓ嘉ｎ培地に接種し３
７℃１８時間培養した後、１０’コ／−に調整し５０倍
１のＭｕｓｌｌ＠ｒ −Ｈｌｎｔｏｎ 寒天培地を混和
し平板とした。その上にペニシリンカップ（径口０を置
き、その中に上記反応液Ｏ１ｍを加え４℃２時間放置後
、３７℃１８時間培養し、増殖阻止脇円の径を測定した
。結果を編５表に示す。
本 ただしここで同条件の出発物質の活性の値を基準に
して次のような分類で示される。
して次のような分類で示される。
−０チ
± ０〜 ｈ％
＋ １〜３３％
＋＋ ３３〜 ６６チ
＋十＋６７〜１００チ
実施例１４
マウス実−−染症に対する効果
ｄｄＹ系８ＰＦＹクス各群２０匹にＫｓｈｅｒｉｃｈｉ
ａ−（すｉ’ Ｉｌｉ’０１２７３４ １．４Ｘ１０
・をそれぞれ腹腔内接種して感染させ、感染直後並びに
４時間後の３回、本物質を５００１１９／り経口投与し
、７日間感染死の有無を観察したところ、無処置対照群
では、感染２８目に全数死亡したが、いずれの本物質投
与群では、感染１日目でもなお、 ４０％以上の生存が
みられた。
ａ−（すｉ’ Ｉｌｉ’０１２７３４ １．４Ｘ１０
・をそれぞれ腹腔内接種して感染させ、感染直後並びに
４時間後の３回、本物質を５００１１９／り経口投与し
、７日間感染死の有無を観察したところ、無処置対照群
では、感染２８目に全数死亡したが、いずれの本物質投
与群では、感染１日目でもなお、 ４０％以上の生存が
みられた。
実施例１ｓ
実施例１で得られた本物質 １７５ダ乳ｓ１６■
でん粉 ５ダハイトロ
キシグロビルセルロース ３．０■ステアリン酸マグ
ネシウム １．０９（２００Ｉｖ／錠） 本物質、乳糖を混合し、ノ・イドロキ７グロビルセルロ
ース水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。
キシグロビルセルロース ３．０■ステアリン酸マグ
ネシウム １．０９（２００Ｉｖ／錠） 本物質、乳糖を混合し、ノ・イドロキ７グロビルセルロ
ース水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。
この粉砕物にあらかじめでん粉に分数したステアリン酸
マグネシウムを添加混合し７、通常の方法で打錠を行い
錠剤とした。
マグネシウムを添加混合し７、通常の方法で打錠を行い
錠剤とした。
〔リ 顆粒剤
実施例２で得られた本物質 １７６１ｖ乳糖
１６〜 でん粉 ・４′〜ハイド
ロキシプロピルセルロース ４〜本物質、でん粉、
乳嶺を混合しておき、／・イドロキシグロビルセルロー
ス水＃液を加え、混合、乾燥、粉砕する。１２乃至４８
メツシユの範囲で篩別することによシ頼粒剤を優良。
１６〜 でん粉 ・４′〜ハイド
ロキシプロピルセルロース ４〜本物質、でん粉、
乳嶺を混合しておき、／・イドロキシグロビルセルロー
ス水＃液を加え、混合、乾燥、粉砕する。１２乃至４８
メツシユの範囲で篩別することによシ頼粒剤を優良。
代理人 川 口 義 Ｘ１手続補正書
昭和５６年９慣、・１２日
１
特許庁長官 島 １）春 樹殿
し／、／ ； −／ −’／ ）
含有する薬剤
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
４、 代ｉ 人 東京都新宿区新宿１丁目
１番１４号 山田ビル８、補正の内容 １１１ 本願明細書中、第１１頁第１１行乃至第１３
行目「本物質は・旧・・１２．５）であった、」とある
を削除する。
１番１４号 山田ビル８、補正の内容 １１１ 本願明細書中、第１１頁第１１行乃至第１３
行目「本物質は・旧・・１２．５）であった、」とある
を削除する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（夏）： Ｒ１ 〔式中、Ｒ１及び几、はＨ，−０）ＩＪ＜ｔ！−（０Ｏ
ＮＨ）ｍ（ＯＨｔ几０００ＨＣ式中、ｍ１ｊｏ又ハ１゜
口ね０・１又は２でめジ、極及びＣ１乃主０４の低級ア
ルキルエステルを包含する）である〕で示されるセファ
ロスポリンｖｊ４体。 ユ 几、がＨ又は−ＯＨであり、■、が−ＯＨ又は（Ｏ
ＯＮＨ）ｍ（ＣＨｔ）Ｉ、０００Ｈ（式中ａｍｉユｏＸ
Ｆｉｔ−。 ０は０・１又＃′ｉ２でめり、聰及びエステルを包含す
る）である％トー求の粍曲第１項に記載のセファロスポ
リン酵導体。 Ｊ、 一般式（■）： ＼ 帽 〔式中、Ｒ３及びＲ３はＨ，−ＯＨ又は（０ＯＮＨ）Ｉ
ｎ（ＣＨｔ）、 ０ＯＯＨ（式中１ｍは０又は１゜ｎは
０．・１又は２であり、医薬上軒容される塩及び０．乃
至０４の低級アルキルエステルを包含する）でめる〕 で表わされるセファロスポリン酵導体を主成分とするセ
ファロスポリン系抗―剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14757781A JPS5849385A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 |
| US06/418,761 US4439434A (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivative and pharmaceutical composition containing the derivative |
| AU88469/82A AU546730B2 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
| DE8282304894T DE3270774D1 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
| ZA826822A ZA826822B (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivative and pharmaceutical composition containing the derivative |
| EP82304894A EP0075450B1 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14757781A JPS5849385A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5849385A true JPS5849385A (ja) | 1983-03-23 |
| JPS611075B2 JPS611075B2 (ja) | 1986-01-13 |
Family
ID=15433498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14757781A Granted JPS5849385A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5849385A (ja) |
| ZA (1) | ZA826822B (ja) |
-
1981
- 1981-09-18 JP JP14757781A patent/JPS5849385A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-16 ZA ZA826822A patent/ZA826822B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA826822B (en) | 1983-07-27 |
| JPS611075B2 (ja) | 1986-01-13 |
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