JPS5849385A - セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本願は、セファロスポリン酵導体及び該Ｒ導体を含有す
る薬剤に関する。

評しくは、セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほ
どこすことによシ抗麺活性は失なうが生体内に吸収され
るとＭＵ抗―活性を（ロ）復することを％像とする抗生
物質とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。

セファロスポリン系抗生物質は、机在広く用いられ、そ
の細−に対する選択毒性のためにすぐれ九薬剤である。

五 しかしながら生体内に常ピする１用Ｍ＆に対しても尋し
く抗−作用を有するために、失体内、籍に腸内の１叢を
乱すという重大な欠点がある。この欠点は抗生物質を経
口蛸堆した場合著しい。その結果−交代症等の病を引き
おこし、場合によっては大腸炎、下痢等にもなる。

↓ 本発明者らは、これの欠点のない、セファロスポリン様
活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式０）
で示されるセファロスポリン系酵導体が有効であること
を見い出し１本発明に至つ九。

し喪がって１本発明の目的はセファロスポリン系抗菌剤
の有効成分として有用である七７アロスポリン１１４体
を提供することにある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の％做祉、一般式０フ： ＼Ｒ２ 〔式中、Ｒ＋　＋　Ｒ２ｕ　　Ｈｖ　　ＯＨ又は−（Ｏ
ＯＮＨ）ｍ（ｏｎ＊）。０ＯＯＨ（式中、塩及びｏ、乃
至０４の低級アルキルエステルを含有し、ｍ＝Ｑ又は１
　＋　ｎ＝０　＊　１又は２）である〕 で示されるセファロスポリン酩尋体にある。

また１本発明の特命は上記一般式（１）で示されるセフ
ァロスポリン１１４体を有効成分とする抗―剤にある。

本発明に係る上記一般式（璽）で示されるセファロスポ
リン鋳導体の例として下記第１表の化合物を例示し得る
。

一般式（＋）で示される化合物〔以下本物質と称す〕は
セファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほどこすとと
Ｋよって得喪ものであるが、薬剤投与時に生体内常士在
ＩＩ！！兼に、１舎を与えずに吸収され、血中に入って
始めて抗鉋活性を有するようになるまったく新し、いタ
イプの抗生物質であシ、又その急性毒性も低い極めて安
全な物質である。

本物質は以下の方法によって得られる。

一般式（履）： で示される７−（チオフェン−２−アセトアミド）セ７
アロスポ２ン除その塩又は塩化物を有機溶媒例えばＤＭ
ｒ、アセトン、ベンゼン、塩化メチレン。

ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサンに溶解する。

この場合、活性剤としてカルボンジイミド、クロルｔ［
エチル、オキザリル・クロライド等を加えると好ましい
。

この系に一般式（２））： 〔式中、Ｒ１ｓ　Ｒ＋１は一助−ＯＨ又は−（ＯＯＮＨ
）、、（ＯＨ，）。

０００Ｈ（式中、塩及びＣＩ乃至Ｃ４の低級アルキルエ
ステルを含有し、ｍ　＝　０又はｌ＠ｎ＝＝０＋１又は
２を示す）である〕 で表わされる化合物を加えて一３０℃乃至５０℃で０．
５乃至４８時間反応させる。反応後、該反応系より目的
物を溶媒洗浄、溶紐抽出、書結晶勢の手段により採取す
る。

本物質の薬層学的効果は次のようにして調べ九。

（１）　　急性毒性 １０Ｒ−ＪＯＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べ九。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し。

これを注射筒または冑ゾンデを用いて所定の量ＫＩＩＩ
Ｅ　して与え友。

投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ、。値を求めた。住存例、死亡例とも解剖し
て所見を侍た。ＬＤ、。値はリッチフィールド・ウィル
コクソｙ　（Ｌｉｔｃｈｆｌｅｌｄ　−Ｗｉｇ−ＣＯＸ
Ｏｆｌ　）図計算法によシ求めた。結果はいずれも腹腔
内、経口を問わすＬＤ、。値ＦｉＩ　Ｏｆ／ｊｉ１以上
でめつ良。

又比較例のセファロチンナトリウムのＬＤ、、は５２／
時以上であることより本物質が安全であることが理解さ
れる。

（ｂ）　　＠内−に対する１醤 本物質をマウスに５００ｑ／Ｑ２日間経口投与して投与
前と投与後１日１にマウス糞便を採取した。この一部を
各檀培地で２５℃又は３７℃にて１乃至５日間培養して
大ａｍ、緑膿−１連鎖球−１乳酸−、ビフィダス劇そし
てバクテロイデス−について調べた。

本物質の投与前と投与後において上記各−数はほとんど
変らなかった。腸内＃Ｍ最に１令しないことがわかった
。

（Ｃ）　　抗自活性 日本化学ｆｌ法学会標準法に準拠して鉤べた。

供試−とじて Ｅａｈｅｒｌｃｂｉａ　０ｏｌｉ　ＩＦＯ１２７３４釘
鯵川恕竺璧憇正−ＩＡＭ　１０１１ を用い最小発育阻止線＆（ＭＩＯ）を求めた。

本物質はＢｓｈｅｒｌｃｂｌａ　０ｏ１１に対してはＭ
ＩＯＦｉｌｏｏ〉であり、坦塑■恕籐璧憇■凹に対して
はＭＩＯは１２．５　＞でめった。

（ｄ）　　体内に吸収された時に活性に変化することを
証明する九めに代謝球、渣伸ｈｓ＃（ラット肝ホモシネ
−）（８ｅｍｌｘと称す）〕を用いて次の実験を行なつ
九。

１０　Ｊ　コ／−を調整し、　　５０４ｔ！蓋のＭｕｅ
ｌ鳳ｅｒ　−Ｈｊｎｔｏａ寒天培地に加え平板とした。

平板上に径８■のペニシリンカップを置き、その中に本
物質又は本物質と８−９ｍ１ｘの培養物０．１−を加え
、３７℃？１８時間培養し増殖阻止用の径を＃］定し九
。

比較としてのセファロチンナトリウムの増殖阻止用の径
を１００とした場合１本物質のみの系のそれは０乃至３
３でめった。−カ本物質＋８−９ａｌｘＯ系のそれは３
３乃至１００であった。

即ち本物質はそのｔまでは抗１性は低いが体内に入って
酵素によ）活性化されることを示している。

（・］　感染鉦に対する効果 生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療寮験を行なつ九。

各群２゜い。−ウニ腸腔内Ｋ　Ｅ’Ａｉ’Ｇｉｃｈｌａ
ユ感染ＩＬ後及び４１ｉｅｒｉ１１１後に５００キ／時
ネ主口投与し、７日目の感染死の勺無で判定した。熱処
理群は。

２日目に食倒死亡し九のに対し、いずれの本物質でも４
０九以上の生存率を示して、経口抗感染症剤として効果
のあることが示された。

以上述べ良ように不物質は安全にして腸内＃Ｊｌｌｌに
対しては１餐がなく生体内に入って活ｇ、型になる新し
いセファロスポリン系抗死物賀であるといえる。

生体内でセファロスポリン糸抗生物３ｋに亥換されるの
で用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまったく
同じ分野の抗鉋剤として用いることが出来る。

本物質は一般式０）で示されるセファロスポリンの少な
くとも１撫（塩又はエステルの場合は医薬上許容され得
る塩又はエステルとする）と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として、史に
単位投与形態として用い得る。これらは経口、注射また
は直腸投与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤、
カプセル、粉末、釉粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形
態であることが出来る。

これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿淘剤、崩壊剤、溶
解遅効剤、貴吸収促進剤、＠着担体、潤滑剤等を包含す
る。具体的には殿粉、マンニド−に、　クイＨ，セルロ
ースｉ８導体、ゼラチン、アルキンＩＬグリセリン、寒
天、炭酸カルシウム、重炭練ナトリウム、パラフィン％
第四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレート
、カオリン、ベントナイト、タルク、ステアリン緻カリ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ
ールなどかあけられる。

又医薬として許容されるエマルジョン、ｆ＃液、懸濁液
等であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又は喧のエス
テルを含み得る。

シラツブ、エリキシールは、水壜たはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、れ口投与に適当な液体組成−
として使用し＃ゐ、これらは優調剤せ味剤、風味剤のよ
うな助剤會含徊してもよい。

注射投与に用いる組成物り無ｉで、水性１次は非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよ＜、ｎ、
ｔＦｉプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、オリーブ油等ヲ苫むことが出来る。

本物質は組Ｉ！を智として用い心場合活性成分として０
．Ｏｌ乃至９９．５％通常０．１乃至９０％名′有し得
る。

本物質はセファロスポリン系抗生ｇＪＪｊｉと１１＝Ｊ
橡の用途に用いられ細噛由来の感染の治療に１用である
。薬剤線感染の度合、患省の状転によってイの投与量は
異なるが一般的に成人思省１人に１日０．１〜１０ｔを
数同に分けて投与１心。

以下実施例によって欧明する。

実施例Ｉ Ｎ−（４−カルボメトキシメチルフェニル）−７−（チ
オフェン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミ
ド ７−（チオフエ／−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノフェニル酢酸メチル０．８３
　ＦおよびＮＵＮ’−ジシクロヘキシルかルボジイｚ　
Ｆ′ｔ、ａｓ　ｔをテトラヒドロ７ラン５ｗｔＫ溶がし
、その溶液を室温で２４＃ｆ間攬件した。混合物中の結
晶をａ取し、熱エタノール３ｏ−で数回洗浄し友、残留
物をエタノールで書結晶して、１．５ｆ（収率５６％）
の粉末状結晶を得た。融点は２１６〜２１７℃であった
。

３＊３００　　ｔ　　１ｔ７９０　＊　１ｔ７４０　ｔ
　Ｉ＋６６０ｗ　１＊５４０＊　ｌ＊２３１館外吸収ス
ペクトルλｍａｘ　＊　ｎｒｎ（ＯＨ，ＣＮ）２３７　
ラ　２７３ 元本分析値Ｆｉｏ□Ｈ□Ｏ，Ｎ、８．として計算ｆＩｉ
へＯｔ　５５，２５　；Ｈｔ　４，６０　；　Ｎう７．
７３業側値−０ｗ５Ｂ、Ｂ　　；Ｈｔ４，５　　；Ｎｔ
７，８であった。

実施例２ Ｎ−（カルボエトキシメチルフェニル）−７−（チオフ
ェン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン＠２．０ｔ１４−アミノフェニル幹線エチル０．９２
およびＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルポジインド１．
０５ｆをテトラヒドロフラン５０−に溶かし、その溶液
を型温で２４時間攪拌した。混合物中の結晶をｍ取し、
熱エタノール３０―で数回洗浄した。残留物をエタノー
ルで再結晶して、１．７　ｙ　（収率６］′）。）の粉
末状結晶を得た。融点ｉｊ：　２０７〜２０８℃であっ
た。

赤外吸収スペクトルνｍａＸ　＋倒−’（ＫＢｒ）３ｇ
２８０シ１＊７８５　＊　１ｒ７２５　ｔ　１ｔ６６０
　ｔ　１ν５３７　ｔ　１ｔ２３３索外吸収スペクトル
λｍａｘ　＋　ｎｍ（ＯＨ３ＯＮ）２３７　　＊　　２
７２ 元素分析値はＯ，Ｈ，０丁Ｎ、８．として針）Ｍｌ（Ｘ
ｌＯ２５６，Ｏ１：Ｈｔ　４，８５　；Ｎ　ｔ　７，５
４爽ｔ′；値ＦＪ　Ｏν５６，１　　＠Ｈ＊４，９　　
＠Ｎｔ７，５であった。

＊施例３ ヘー（４−ヒドロキシフェニル）−７−（チオフェン−
２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド アー（チオ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノフェノール０．５５ｔ　ｋ　
Ｌ　ヒＮ　ｔ　Ｎ　’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．０５ｆをテトラヒドロンラ１５０−に浩かし。

そのｆ＠液を富温で２４時閲攬件した。混合物中の結晶
をＩＩ取し、熱エタノール３０−で［回洗浄した。残留
＠をエタノールで再結晶して、１．４ｆ（収率７〇九）
の粉末状結晶を得た。融点は２３５〜２３８℃であつ九
。

赤外吸収スペクトルνｍａｘ　ｓ　ａｓ　　（ＫＢｒ）
３ｔ２８０ｔ　ｌ＊７８４嘗１ｔ７３５ｔｌｔ６６３ｔ
ｌう５１８ｔｌ＊２３０紫外吸収スペクトルλｍａｘ＊
ｎｍ（ＯＨ３ＯＮ）２３２　　＊　　２７４ 元素分析値ＦｉＯ，，Ｈ，，Ｏ，Ｎ、８．として計算値
〜０り５４，２１　；Ｈｔ　４．３１　；Ｎ　＊　８．
６２実測負〜０ｔ５４，１　　；）ｌｔ４，２　　；Ｎ
９８．７であった。

実施力４ Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニル）−７
−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスボラ−
ン除アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポ、
２ンａｋ２．Ｏｆ、２−ヒドロキシ−４−ア建ノ安息香
酸０．５７　ｆおよびＮＵＮ’−ジシクロへキシルカル
ボシイ建ド１．０５ｆをテトラヒドロフラン１００−に
溶かし、その溶液を室温で２４時間攪拌した。

生成し九ＮｓＮ’−ジシクロへキシルウレアヲ除去した
後、濾液の溶謙を留去し、残ｍ−をクロロホルムｔｏｏ
ｗＩｔに溶かした。−ｔのクロロホルム溶液をＪＳＸＳ
Ｘ塩溶水溶液び水で洗った懐、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。治媒を留去猿残ｗ智を酢故エチルおよびｎ−
ヘキサンの混合給謀で沓結晶してｏ、ｓ４ｔ　（収率３
２Ｓ）の結晶を得た。融点は１７５〜１８０℃（分解）
であった。

赤外吸収スペクトルνｍａｘ　を個−’（ｘｕｒ）３＋
３７０−１＋７８０ｓｌシフ４θｔ１シロ６７＊１ｔ５
３３ｔｌシ２３５紮外吸収スペクトルλｍａｘ　ｔ　ｎ
ｍ（ＯＨＣＮ）２３２＊２７６ 元本分析値はＯ，Ｈ，，０，Ｎ、８．として計算値〜Ｏ
ｓ　５１．９８　ｓ　Ｈｔ　３，９５　；　Ｎ　＋　７
．９１央鉤値％ｌＯ＊５２，２　　；Ｈｔ４，０　　；
Ｎ＋７．８であった。

実施例５ Ｎ−（４−カルボメトキシメチルカルバモイルフェニル
）−７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロス
ポラン酸アミド ７−（チオアニン−２−アセドア建ド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｔ％　４−７ミノ馬尿酸メチル１．１？およ
びＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルホジイばド１，０５
９をテトラヒドロフラン５０−に溶かし、その溶液を冨
温で２４ｆ＃１間攪井した。混合物中の結晶を１１ｊｔ
ＲＬｌ熱エタノール３０−で数（ロ）洗浄した。残留＠
をエタノールで杏顛晶して、１．６ｔ（収・率５４九）
の粉末状結晶を得た。融点は２２９〜２３１℃であった
。

赤外吸収ス〆クトｋ　ｊ／ｍａＸ　ｔ　ｆｆ１−”　（
ＫＢｒ）３ｓ２８０ｔｌ＊７８１＊１＊７４８ｔｌｙ６
６４ｔｌり５３３ｇ１＊２２５紮外吸収スペクトルλｍ
ｇｗ　ｔ　ｎｍ　（ＯＨＩＯＮ）２３７　夛　２７３ 元本分析値は０．Ｈ，０１８４８□として計算値〜０　
＊　５３，２４　；Ｈｇ４，４４　；Ｎ　ｔ　９．５６
夾副値〜Ｏ＊５３，３　　；Ｈシ４，４　　；　Ｎ　ｔ
　９，６であった。

＊ｍ例６ Ｎ−（４−カルボキシメチルフェニル）−７−（チオフ
ェン−２−アセトアミド）セファロノボ２ン鈑アｉド アー（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏ１％　４−アミノフェニル酢飯０．７６Ｆお
よびＮｚＮ’−ジシクロへキシルカルボシイミド１．０
５１をテトラヒドロフラン１００−に溶かし、その溶液
を室温で２４時間攬件し喪、生成し九ＮｔＮ’−ジシク
ロへキシルウレアを除去した後、廁液の溶媒を留去し、
残留物をクロロホルム】ｏＯｍＫ溶がした。そのりｏｏ
ホルム溶液を５％寝敵水溶液および水で洗った後、無水
恢敵マグネシウムで乾燥した。Ｗ４ｋを留去稜、残留物
を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で拘結晶し
て、ｏ、５ａｔ（収率３２％）の結晶を得た。　融点は
１４０〜１４５℃（分解）であった。

赤外吸収スペクトルシｍａｘ声ｏｎ−’　（ＫＢｒ）３
＊２７０　＊　１ｔ７７３　＊　１　＊７２０　＊　１
ｔ６６０　ｔ　１９５２９　＋　１＃２２ｆ′紫外吸収
スペクトルλｍａｘ　ｔ　ａｍ（ＯＨｍＯＮ）２３７　
　ｓ　　２７２ 元素分析値は０ｚａＨｕｏｖＮ、８．として計算値〜Ｏ
ｔ　５４．４４　；Ｈｔ　４．３＋）　；Ｎ　ｔ　７，
９４実側値〜０ｔ５４．４　　；Ｈν４，４　；Ｎシフ
、９であった。

実′ｌｌＡ例７ Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−７−（チオ７エ
ンー２−アセトアミド）セファロスポラン酸アミド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン叡ナトリウムの８３７ｍｙをｌＯ−のアセトンにけん
たくさせた。ピリジンを３Ｍ＃Ｒ下り九後、２１７〜の
クロル炭酸エチルを入れて、０℃にて３０分攪拌した。

３０２〜のパラアミノ安息杏除メチルエステルを加えて
ＩＦＩＰ！、かくはんした。反応終了後エバボレートし
て溶媒を留去した。そこＫＩ　Ｘ　ＯＮａＨＯＯ，溶液
３０−と酢ｔｌＺｆｋ３０ｍｋ加えてよく抽出し良。（
３０ａ／、３圓）。　抽出液を０．０１　ＮのＨ（Ｒ水
溶液（３０ｍ）で洗浄後、さらに水（３０ｍｍ）で洗っ
た。得られた酢酸エチル階をＮａ、８０４にて乾１１ｋ
ｌｋ、　ｍ紙で舅過して減圧乾燥して粗製品を得九・酢
酸エチル−Ｄ−へキサンよシ再結晶して２４４Ｔｑの結
晶を侍友。収率は２３九であった。融点は１９８〜２０
０℃でるっ九。

赤外吸収スペクトルνｍａＸνｃｍ−”　（ＫＢｒ　）
３＊２９０ｔ　１ｔ７９０　ｔ　１ｓ７２９　ｔ　ｌ５
６０３　＊　１＋５３９　ｔ　１＊２８０禁外吸収スペ
クトルｊｍａｘ　＊　ｎｍ（ＯＨ＠０Ｎ）２４６　　ｔ
　　２７３ 元素分析値は０！４Ｈ２！Ｏ？Ｎ１１８！として計算値
Ｐ）Ｏｔ　５４，４２　；Ｈｔ　４．３８　；Ｎ　＊　
７，９４夷絢値〜Ｃν５４，５　　”、Ｈ＋４．４　　
；Ｎａ８．．２であった。

実施例８ Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−７−（ｆ　＃　
７　ｘ　ン−２−アセトアミド）セファロスポラン酸ア
ミン゛ ７−（チオ７エンー２−アセドアイド）セファロスポラ
ン９５／２．Ｏｆ、４−アミン女Ｎ、査叡エチル０．８
３　ｆ　ｋ　Ｌ　ヒＮｔＮ’−ジシクロへキシル力ルホ
シイミド１．０５ｆをテトラヒドロフ゛ラン１００ｗＬ
ｔに溶がし。

その溶液を型温で２４時時間外した。壬成し九Ｎ９Ｎ’
−ジシクロへキシルウレアを除去した後、濾液の溶媒を
留去し、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。そ
のクロロホルム浴液ｔ−５Ｘｊｊｌ＆水ぼ液および水で
洗った彼、Ｔｈ水鮭酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
笛去彼残留物を酢酸エチルおよびぬ−へキサンの混合溶
媒でｐ）結晶し７て。

Ｊ、Ｉ　Ｆ　（収率４１％）の結晶を得た。耐染、は２
０９、〜２１１℃であった。

赤外吸収スヘクトＡ／　５ｔｒｎａｘ　ｔ　３−’　（
ＫＢｒ）３＋２９５　ｔ　１＊７９２ｔ　１ｔ７４０　
ｔ　１ｒ６７０　ｔ　１＋５３４　ｅ　ｌ＋２７７紫外
吸収スペクトルλｍａｘ　＊　ｎｍ　（ＯＨ，０Ｎ）２
３６　　＊　　２７３ 元素分析値は０！１Ｈ１１０？Ｎｌｓ！として計算値％
０　＊　５５，２５　；Ｈｔ　４，６０　；Ｎ　ｔ　７
．７３夾飼値〜０＋５５，３　；Ｈｔ４Ｊ　；Ｎ＊７．
７であつ九。

実施例９ Ｎ−（４−カルポーｎ−ブトキシフェニル）−７−（チ
オ７エンー２−アセトアミド）セファロスポラン鈑アミ
ド ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファ、ロスポ
ラン緻２．Ｏｒ、４−アミン安息番＃ｋｎ−ブチル０．
９７　ＦおよびＮｓＮ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１．０５２をテトラヒドロツブ／１００−に溶かし
、その溶液を室温で２・４時間攪拌した。生成し九ＮＵ
Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除去した後、ＩＩｌ液
の溶媒を留去し、残ｗｌ物をクロロホルム１００ｍに溶
かした。そのクロロホルム溶液をｂＸ塩緻水椿液および
水で洗った彼、無水硫はマグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混
合＃縄で再結晶して、１．ｚｒ（収率佛２％）の結晶を
得た。融点は１７６〜１７７℃であった。

赤外吸収スペクトルνｍａＸ　？画一’　（ＫＢｒ）３
＊２９０　ｚ　１ｔ７８５ｔ　１ｔ７１７ｅ　１ｔ６６
３ｔ　１ｔ５３５シ１ｔ２７８紫外吸収スペクトルλｍ
ａｘ　＋ｎｒｎ　（ＯＨ３ＯＮ）２３７　　ｓ　　２７
４ 元素分析値は０１？Ｈ１＠Ｏ’ＦＮｊ８１として計算値
〜Ｏ＊　５６，７４　；　Ｈｔ　５．０８　；　Ｎ　ｔ
　７．３６夷側値〜０シ５６，８　　；Ｈり５．１　　
ｓ　Ｎ　ｔ　７，２であつ九。

実施例１Ｏ Ｎ−（４−カルホキシメチル力ルバモイルフエ二ｋ）−
’ｌ−Ｃｆオフエンー２−アセトアミド）セファロスポ
ラン鈑アミド ７−（チオフエ／−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−アミノ馬尿＠　０．９７　ｔおよび
ＮＵＮ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｆ
をテトラヒドロフフン１００−に溶かし、　その溶液を
室温で２４時間攪拌した。生成したＮ＃Ｎ′−ジシクロ
へキシルウレアを除去した後１口液の浴１ｓｔ−貿去し
、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。そのクロ
ロホルム溶液を５Ｘｍ散水溶液および水で洗った後、無
水健敞マグネシウムで乾燥し友、溶媒を留去後、残留物
を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で合結鵡し
て、　０，９４ｆ（収率３３Ｘ）の結晶を得た。融点は
１９４〜１９６℃であった。

赤外吸収スペクトルシｍａＸｔ傷−’（ＫＢｒ）３＊２
ＢＧ＞　１＋７８５ｔ　１＊７３９ｇ１嘗６６５ｓ　１
＋５３２＊　１ｔ２３Ｇ紫外吸収スペクトルλｍａｘ　
＊　ｎｍ　（ＯＨｓＯＮ）２３７　ν　２７３ 元本分析イ１は０ＩＩＨ！４０１Ｎ４８ｔとして計算値
（至）Ｏ＊　５３，４５　；　Ｈｔ　４．２０　；　Ｎ
　ｔ　９．７９央測値（２）Ｏ＊５２，４　　＊Ｈｔ４
．１　　；Ｎ＋９４であつ九。

実施例１１ 一内一最に対する影譬 上記の各薬剤をＩＯＲＯＲウマウス週令）５匹を１群と
するものにＳＯＯ今／縁直日２日間経口投与した。

投与前ならびに投与恢１日目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の暢気性希釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１ｄを下記表に示す各被鉤定−の培
地に堕布し３７Ｃあるいは２５℃で１−５日間好気培養
ならひに嫌気培４ｋ（ｗｋ気性グロー１．ボックス法）
を竹なって大腸−１緑膿−、レンサ球−１乳飯鉋、ビフ
ィダス鉋およびバクテロイデス鉋の各駒数を絢足した。

＠２表 −」定−〇便用培地及び培養条件 大腸−ＤＨＬ　　ａｇａｒ　　　３７℃好気１日録膳−
ＮＡＯａｇａｒ　　　３７℃好気１日レンｔＱ’＠　　
　　　ＴＡＴＡＯａｇａｒ　　　３７℃好気１日乳ｍｌ
！ｉ　　　　　　　ＬＢ８　　ｓｇａｒ　　　３７℃嫌
気５日ビフイグス■　　　Ｂ８　　　’ｍｇａｒ　　　
３７℃嫌気５日バクテロイテス　　ＮＢＧＴ　　ａｇａ
ｒ　　　３７℃嫌気５日結果を亀３表に示す。

第Ｅ表より明らかなようにセファロチン投与群では大腸
菌の増大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前とＴ
ｏまり変らない。又、セファロチンは乳酸菌が減少する
のに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸−と変らな
い。

実施例１２ 抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して嘩天平板
希釈法により測定した。

試験方法 供試珈 Ｉｍｈ＠ｒｉｃｈｌａ　ｃｏｌｔ　　ＩＦＯ１２７３４
且Ｎ〜セ叩慈翌−些　ＩＡＭＩＯＩＩ 上記曹株をＭｕ＠ｌｌ＊ｒ−Ｍｉｎｉｏｎ培地に接種し
、３７℃で１８〜４８時間培書した後、ｌＯ＠／−にｌ
１１ｉｉｌ螢したものを供試菌液とした。

各所定濃度の検体液を薬剤感受性−１定用培地としてＭ
ｕ＠１１＠ｒ−１１ｉｎｔｏｎ培地にそれぞれ１７９量
加え、寒天平板を作製した。

上記供試菌液を各平板に白金耳にて約２１−線塗抹した
後、３７℃で１８時間〜２４時間培養を行い、完全に菌
の発育が阻止された−１をもって第４表 実施例１３ 体内で活性イヒされることを鉦明するモデル実験として
次の方法を採用した。

代謝活性化酵素として、ラット肝ホモジネート（８−ｊ
、オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下８−９ｍ
１ｘと呼ぶ）にて用い喪。

〔１−中の組成〕 ８１１　　　　　　　　　　　０４ｍ Ｋ（Ｊ　　　　　　　　　　　　３．３ＰｍｏＡＭｇＣ
ｊｌ＠６Ｈ，０８μｍｏＡ Ｇ１ｕ＠ｏｓｓ＊６ｓｐｈｏｓｐｈａｔ＊　　　　　　
　　　　　５　　　　ｐｍｏＬＮＡＤＨ４１ｍｏＬ ＮＡＤＰＨ４ｐｍｏＬ ０２Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，４）　　　０．６ｍ検体
液０．１−と８−９ｍ１ｘ　　Ｏ，９−あるいは対照と
して０．１　Ｍ　ＩＪン酸緩衡液Ｇｌａｄを混和し、３
７℃にて２０分損色り培養し、感受性試験を行った。

Ｓ七ａｐｈｙｌｏｃｏｃｅｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＩＡＭ
　１ｕｌｌをＭｕｓｌｌ＊憂−ａｓ嘉ｎ培地に接種し３
７℃１８時間培養した後、１０’コ／−に調整し５０倍
１のＭｕｓｌｌ＠ｒ　−Ｈｌｎｔｏｎ　寒天培地を混和
し平板とした。その上にペニシリンカップ（径口０を置
き、その中に上記反応液Ｏ１ｍを加え４℃２時間放置後
、３７℃１８時間培養し、増殖阻止脇円の径を測定した
。結果を編５表に示す。

本　ただしここで同条件の出発物質の活性の値を基準に
して次のような分類で示される。

−０チ ±　　　　　　０〜　　ｈ％ ＋　　　　　　１〜３３％ ＋＋　　　　　　　３３〜　６６チ ＋十＋６７〜１００チ 実施例１４ マウス実−−染症に対する効果 ｄｄＹ系８ＰＦＹクス各群２０匹にＫｓｈｅｒｉｃｈｉ
ａ−（すｉ’　　Ｉｌｉ’０１２７３４　１．４Ｘ１０
・をそれぞれ腹腔内接種して感染させ、感染直後並びに
４時間後の３回、本物質を５００１１９／り経口投与し
、７日間感染死の有無を観察したところ、無処置対照群
では、感染２８目に全数死亡したが、いずれの本物質投
与群では、感染１日目でもなお、　４０％以上の生存が
みられた。

実施例１ｓ 実施例１で得られた本物質　　　　１７５ダ乳ｓ１６■ でん粉　　　　　　　　　　　　　　　　５ダハイトロ
キシグロビルセルロース　　３．０■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　１．０９（２００Ｉｖ／錠） 本物質、乳糖を混合し、ノ・イドロキ７グロビルセルロ
ース水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。

この粉砕物にあらかじめでん粉に分数したステアリン酸
マグネシウムを添加混合し７、通常の方法で打錠を行い
錠剤とした。

〔リ　顆粒剤 実施例２で得られた本物質　　　　１７６１ｖ乳糖　　
　　　　　１６〜 でん粉　　　　　　　　　　　　　　　・４′〜ハイド
ロキシプロピルセルロース　　　４〜本物質、でん粉、
乳嶺を混合しておき、／・イドロキシグロビルセルロー
ス水＃液を加え、混合、乾燥、粉砕する。１２乃至４８
メツシユの範囲で篩別することによシ頼粒剤を優良。

代理人　　　川　　　口　　　義　　Ｘ１手続補正書 昭和５６年９慣、・１２日 １ 特許庁長官　島　１）春　樹殿 し／、／　；　−／　−’／　） 含有する薬剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、　　代ｉ　　　人　　　　東京都新宿区新宿１丁目
１番１４号　山田ビル８、補正の内容 １１１　　本願明細書中、第１１頁第１１行乃至第１３
行目「本物質は・旧・・１２．５）であった、」とある
を削除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（夏）： Ｒ１ 〔式中、Ｒ１及び几、はＨ，−０）ＩＪ＜ｔ！−（０Ｏ
   ＮＨ）ｍ（ＯＨｔ几０００ＨＣ式中、ｍ１ｊｏ又ハ１゜
   口ね０・１又は２でめジ、極及びＣ１乃主０４の低級ア
   ルキルエステルを包含する）である〕で示されるセファ
   ロスポリンｖｊ４体。 ユ　几、がＨ又は−ＯＨであり、■、が−ＯＨ又は（Ｏ
   ＯＮＨ）ｍ（ＣＨｔ）Ｉ、０００Ｈ（式中ａｍｉユｏＸ
   Ｆｉｔ−。 ０は０・１又＃′ｉ２でめり、聰及びエステルを包含す
   る）である％トー求の粍曲第１項に記載のセファロスポ
   リン酵導体。 Ｊ、　一般式（■）： ＼ 帽 〔式中、Ｒ３及びＲ３はＨ，−ＯＨ又は（０ＯＮＨ）Ｉ
   ｎ（ＣＨｔ）、　０ＯＯＨ（式中１ｍは０又は１゜ｎは
   ０．・１又は２であり、医薬上軒容される塩及び０．乃
   至０４の低級アルキルエステルを包含する）でめる〕 で表わされるセファロスポリン酵導体を主成分とするセ
   ファロスポリン系抗―剤。