JPS5852291A - ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤 - Google Patents
ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤Info
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- JPS5852291A JPS5852291A JP56149869A JP14986981A JPS5852291A JP S5852291 A JPS5852291 A JP S5852291A JP 56149869 A JP56149869 A JP 56149869A JP 14986981 A JP14986981 A JP 14986981A JP S5852291 A JPS5852291 A JP S5852291A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペニシリン系抗生物質とそ？薬剤に関する０詳
しくはペニシリン系抗生物質に化学修飾をほどこすこと
にょシ・抗菌活性は失なうが生体内に吸収されると再縦
杭１活性を回復することを特徴とする抗生物質とペニシ
リン様活性を有する薬剤に関する。
しくはペニシリン系抗生物質に化学修飾をほどこすこと
にょシ・抗菌活性は失なうが生体内に吸収されると再縦
杭１活性を回復することを特徴とする抗生物質とペニシ
リン様活性を有する薬剤に関する。
ペニシリン系抗生物質は、現在広く用いられ、雪の細菌
に対する選択毒性の九めにすぐれた薬剤である。
に対する選択毒性の九めにすぐれた薬剤である。
しかしながら生体内に常在する有用菌叢に対して４等し
く抗菌作用を有するために、生体内、特に腸内の１１１
１Ｉを乱すという重大な欠点がある・この欠点は抗生物
質を経口摂取し良場合著しい＠その結果、−交代症等の
病気を引きおこし場合によっては大腸炎、下痢等にもな
る。
く抗菌作用を有するために、生体内、特に腸内の１１１
１Ｉを乱すという重大な欠点がある・この欠点は抗生物
質を経口摂取し良場合著しい＠その結果、−交代症等の
病気を引きおこし場合によっては大腸炎、下痢等にもな
る。
本発明者らは、この欠点のないペニシリン様活性を有す
る抗生物質を鋭意検討゛した結果、一般式（１）で示さ
れるペニシリン系誘導体が有効であることを見い出し本
発明に至った。したがって本発明の目的はペニシリン系
抗菌剤の有効成分として、有用であるペニシリン誘導体
を提供することにある◎以下本発明を評しく説明する。
る抗生物質を鋭意検討゛した結果、一般式（１）で示さ
れるペニシリン系誘導体が有効であることを見い出し本
発明に至った。したがって本発明の目的はペニシリン系
抗菌剤の有効成分として、有用であるペニシリン誘導体
を提供することにある◎以下本発明を評しく説明する。
本発明の％像は、一般式（Ｉ）：
ω−
である） 、 −ＯＲ，、−ＮＨＯＨ−０００Ｒ４。
ＯＲ
（ｃａ２ Ｊ ２
００Ｒ４
（式中、Ｒａ ＃ｉＨ＋ ０１〜０４のアルキル基又は
塩でめる）を表わす〕 で示されるペニシリン誘導体にある。
塩でめる）を表わす〕 で示されるペニシリン誘導体にある。
また本発明の特徴は上記一般式（１）で示されるペニシ
リン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある。
リン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある。
上記一般式（１）で示される化合物〔以下本物質と称す
〕はペニシリン系抗生物質に化学修飾をほどこすことに
よって得たものであるが、薬剤投与時に生体内常在＃Ｉ
ＩＩＩに影響を与えずに吸収され血中に入って始めて抗
菌活性を有するようになるまったく新しいタイプの抗生
物質でめシ、又その急性毒性も低い極めて安全な物質で
ある０ 本物質は以下の方法によ１って得られる。
〕はペニシリン系抗生物質に化学修飾をほどこすことに
よって得たものであるが、薬剤投与時に生体内常在＃Ｉ
ＩＩＩに影響を与えずに吸収され血中に入って始めて抗
菌活性を有するようになるまったく新しいタイプの抗生
物質でめシ、又その急性毒性も低い極めて安全な物質で
ある０ 本物質は以下の方法によ１って得られる。
（ａ） 一般式値）：
を示す）
で表わされるベンジルペニシラン１１若しくはフェノキ
シメチルペニシラン酸又はその塩を一３０℃乃至５０℃
の溶媒に加える。
シメチルペニシラン酸又はその塩を一３０℃乃至５０℃
の溶媒に加える。
この溶媒としてはベンゼン、 ＴＩＰ、ＤＭＩＦ 、塩
化メチレン、ビ、リジン、ジシクロヘキシルアミン、ア
セトン、トリエチルアミン、クロロメチル、ジオキサン
、メタノール、エタノール、水、エーテルなどがあげら
れる。
化メチレン、ビ、リジン、ジシクロヘキシルアミン、ア
セトン、トリエチルアミン、クロロメチル、ジオキサン
、メタノール、エタノール、水、エーテルなどがあげら
れる。
これに一般式（１） ：
％式％（２）
〔式中、Ｒ′２は
（式中、Ｒ４は前記と同義である）を表わす〕、又は一
般式（１′） Ｒ５ｘ （厘′
）ＱムＣ −ｃｏａ佑を表わす） ＋ −ＩＲ４又は−０Ｈ２０
Ｒ４（式中、Ｒ４は前記と同義である）を表わし、ｘＦ
ｉａｌ又はＢｒを表わす〕 で示される化合物又はその塩をベンジルベニンツン酸若
しくはフェノキシメチルベニ７ラン酸又はその塩に対し
て尚モル以上加え、１分乃至４８時間反応させる。
般式（１′） Ｒ５ｘ （厘′
）ＱムＣ −ｃｏａ佑を表わす） ＋ −ＩＲ４又は−０Ｈ２０
Ｒ４（式中、Ｒ４は前記と同義である）を表わし、ｘＦ
ｉａｌ又はＢｒを表わす〕 で示される化合物又はその塩をベンジルベニンツン酸若
しくはフェノキシメチルベニ７ラン酸又はその塩に対し
て尚モル以上加え、１分乃至４８時間反応させる。
この反応生成管を溶媒抽出、ｆｌＩ縄洗浄又は再結晶化
して本物質を得る。又この反応系にクロル炭酸エチル、
カルボンジイミドを加えると好ましい。
して本物質を得る。又この反応系にクロル炭酸エチル、
カルボンジイミドを加えると好ましい。
（ｂ） 一般式（財）：
（式中、Ｒ２は前記と同義である）
で表わされるフェニルグリシノペニシラン酸又はその塩
を−１０℃乃至５０℃の溶媒（例えばアルコール）に加
え・この溶液に・ 一般式（Ｖ）： ＯＲ５（Ｖ） 〔式中、Ｒ５は前記と同意義である〕 で表わされる化、金物を加へ１分乃至１０時間、−３０
℃乃至５０℃反応させる。反応後、該反応液よシ溶媒を
留去し、溶解、再結晶により本物質を得る。
を−１０℃乃至５０℃の溶媒（例えばアルコール）に加
え・この溶液に・ 一般式（Ｖ）： ＯＲ５（Ｖ） 〔式中、Ｒ５は前記と同意義である〕 で表わされる化、金物を加へ１分乃至１０時間、−３０
℃乃至５０℃反応させる。反応後、該反応液よシ溶媒を
留去し、溶解、再結晶により本物質を得る。
尚、式（Ｍ）Ｋ於いてＲがＯＨの場合は以上の反応の後
（ｍｌの反応を行なうこともできる。
（ｍｌの反応を行なうこともできる。
本物質の薬理学的効果は次のようにして調べた。
（−急性毒性
ＩＣＲ−ＪＣＩ、系マウスを用いて腹腔内及び強計経口
投与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内及び経口
投与とも生理食塩水に分散し、これを注射筒または胃ゾ
ンデを用いて所定の量Ｋ１１ｌ整して与えた。
投与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内及び経口
投与とも生理食塩水に分散し、これを注射筒または胃ゾ
ンデを用いて所定の量Ｋ１１ｌ整して与えた。
投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤｌ、値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤｓ、値はリッチフィールド・ウイル
コクソン（Ｌｌｔｃｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌ−ｃｏｘｏｎ
）図計算法により求めた。結果はいずれも腹腔内、経
口を問わずＬＤｌ、値はｌｏｌ／ｋＩＩ以上であったっ 又比較例のペニシリンのＬＤ、、’ ｓ ＃／Ｑ以上も
あることより本物質が安全であることが理解される。
率からＬＤｌ、値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤｓ、値はリッチフィールド・ウイル
コクソン（Ｌｌｔｃｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌ−ｃｏｘｏｎ
）図計算法により求めた。結果はいずれも腹腔内、経
口を問わずＬＤｌ、値はｌｏｌ／ｋＩＩ以上であったっ 又比較例のペニシリンのＬＤ、、’ ｓ ＃／Ｑ以上も
あることより本物質が安全であることが理解される。
本物質をマウスＫＳＯＯａｌ／に１ ２日間経口投与し
て投与前と投与後１日目にマウス糞便を採城した。この
一部を各種培地で２１’Ｃ又は３７℃にて１乃至５日間
培養して大腸菌、緑Ｓ＊、連鎖球菌。
て投与前と投与後１日目にマウス糞便を採城した。この
一部を各種培地で２１’Ｃ又は３７℃にて１乃至５日間
培養して大腸菌、緑Ｓ＊、連鎖球菌。
乳酸菌、ピフイダス菌そしてバクテロイデスｆＭＫつい
て調べた。
て調べた。
本物質の投与前と投与４において上記各菌数はほとんど
変らなかった。腸内１１媛に影響しないことがわかった
。
変らなかった。腸内１１媛に影響しないことがわかった
。
ｃｄ 抗菌活性
日本化学療法学会標準法に準拠して調べた。
供試−として
ｔ用い最小発育阻止濃Ｉｆ （ＭＩＣ）を求めた。
ｔ１穆層１−８−）！−！４→１ぐ邊１λた□（４体内
に吸収された時に活性に変化することを証明するために
代置活性化酵素〔ラット肝ホモシネ−）（８−９ｍｉｘ
と称す）〕を用いて次の実験を行なった。
に吸収された時に活性に変化することを証明するために
代置活性化酵素〔ラット肝ホモシネ−）（８−９ｍｉｘ
と称す）〕を用いて次の実験を行なった。
８ｔａ ｈ １ｏｃｏｃｃｕｓ ｌ１ｕｒｅｕｓ ＩＡ
Ｍ ｔｏｒｔ の前培養液１０．！Ｉコ／′ＩＬｌを
調整し５０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培
地に加え平板とした。
Ｍ ｔｏｒｔ の前培養液１０．！Ｉコ／′ＩＬｌを
調整し５０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培
地に加え平板とした。
平板上に径８１１＠のペニシリンカップを置き、その中
に本物質又は本物質と８−９ ｍｉｘの培養物、０．１
ｄを加え３７℃１８時間培養し増殖阻止円の径を測定し
た。
に本物質又は本物質と８−９ ｍｉｘの培養物、０．１
ｄを加え３７℃１８時間培養し増殖阻止円の径を測定し
た。
比較としてペニシリンの増殖阻止円の径を１００とした
場合、本物質のみの系のそれは０乃至６６であった。−
万事物質＋８−９ ｍｉｘの系のそれは０乃至１００で
あった。
場合、本物質のみの系のそれは０乃至６６であった。−
万事物質＋８−９ ｍｉｘの系のそれは０乃至１００で
あった。
即ち、本物質はそのままでは抗菌性は低いが体内に入っ
て酵素により活性化されることを示している。
て酵素により活性化されることを示している。
（−感染症に対する効果
生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症九対する治療実験を行なった。
いて感染症九対する治療実験を行なった。
各群２０匹のマウス腹腔内Ｋ ｇｇｈｅｒ＝ｉｃｈｉａ
Ｃｏ１１ＩＦＯを接種して感染させた後、各々の本物
質を感染′直後及び４時間後Ｋｓｏｏｒｙｖ／ｋｇ経口
投与し、７日目の感染死の有無で判定した。無処理群は
２８目に金側死亡したのに対し、いずれの本物質でも３
８％以上の生存率を示して、経口抗感染症剤として効果
のあることが示された。
Ｃｏ１１ＩＦＯを接種して感染させた後、各々の本物
質を感染′直後及び４時間後Ｋｓｏｏｒｙｖ／ｋｇ経口
投与し、７日目の感染死の有無で判定した。無処理群は
２８目に金側死亡したのに対し、いずれの本物質でも３
８％以上の生存率を示して、経口抗感染症剤として効果
のあることが示された。
以上述べたよ、５に本物、質は安全にして腸内菌叢に対
し【も影響がなく生体内に入って活性型になる新しいペ
ニシリン系抗生物質であるといえる。
し【も影響がなく生体内に入って活性型になる新しいペ
ニシリン系抗生物質であるといえる。
生体内でペニシリン系抗生物質に変換されるので用途と
してはペニシリン系抗生物質とまったく同じＭＫ対し用
いることが出来る。
してはペニシリン系抗生物質とまったく同じＭＫ対し用
いることが出来る。
例をあげれば、連鎖球菌、肺炎球菌、淋菌、ジフテリア
菌、ベフリルペニシリン感性プドク球菌。
菌、ベフリルペニシリン感性プドク球菌。
梅毒、放ｍｓ、赤痢菌、大腸菌、変形菌、腸球菌。
髄膜炎菌などに有効である。
本物質は一般式（１）で示されるペニシリン系抗生物質
の少なくとも１種と医薬として許容されうる担体、希釈
剤又は助剤を含有する医薬組成物として更に、単位投与
形態とじ１用い得る。これらは経口、注射または直腸投
与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤、カプセル
、粉末、ａ粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形態である
ことが出来る。
の少なくとも１種と医薬として許容されうる担体、希釈
剤又は助剤を含有する医薬組成物として更に、単位投与
形態とじ１用い得る。これらは経口、注射または直腸投
与による方法で投与出来る。経口投与は錠剤、カプセル
、粉末、ａ粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形態である
ことが出来る。
これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤ｔｌ
ｌｉ解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体、潤滑剤等を包
含する。具体的には澱粉、ｉンニトール、ケイ酸、セル
ロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、グリセリン、
寒天、炭酸カルシウム。
ｌｉ解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体、潤滑剤等を包
含する。具体的には澱粉、ｉンニトール、ケイ酸、セル
ロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、グリセリン、
寒天、炭酸カルシウム。
重炭酸ナトリウム、パラフィン、第四アンモニウム化合
物、グリセリンモノステアレート、カオリン、ベントナ
イト、タルク、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン
酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどがあげら
れる。
物、グリセリンモノステアレート、カオリン、ベントナ
イト、タルク、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン
酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどがあげら
れる。
生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み得る。
テルを含み得る。
又医薬として許容されるエマルジョン、溶液。
懸濁液状であってもよい。
シラツブ、エリキシールは、水またはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成物
として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤の
ような助剤を含有してもよい。
な不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成物
として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤の
ような助剤を含有してもよい。
注射投与に用いる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばグレピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばグレピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。
本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．０
１乃至９９．５％通常ｏ、ｉ乃至９０％含有し得る。本
物質はペニシリン系抗生物質と同様の用途に用いられ細
菌由来の感染の治療に有用である。
１乃至９９．５％通常ｏ、ｉ乃至９０％含有し得る。本
物質はペニシリン系抗生物質と同様の用途に用いられ細
菌由来の感染の治療に有用である。
例えば
扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、創傷、熱傷および手術後の二
次感染、リンパ節炎２敗血症、細菌性心内膜炎、肺炎、
肺化膿症、気管支炎。
次感染、リンパ節炎２敗血症、細菌性心内膜炎、肺炎、
肺化膿症、気管支炎。
纏紅熱、淋疾、膀胱炎、膿胸、尿道炎、細菌性赤痢、髄
膜炎、ジフテリア、中耳炎、よう。
膜炎、ジフテリア、中耳炎、よう。
放線菌症などがあげられる。
薬剤は感染の度合、患者の状態によってその投与量は異
なるが一般的に成人患者１人に１日０．０１乃至１０ｊ
ｌを数回に分けて投与する。
なるが一般的に成人患者１人に１日０．０１乃至１０ｊ
ｌを数回に分けて投与する。
実施例１
ＡＯ
フェノキシメチルペニシリン遊離［７７６”ｌを１０−
のＤＭＩＦにとかす。３６２ｑのジシクロへキシル７オ
ンを加える。５分ぐらいしてからテトラアセチ／ｖブロ
モグルコース８２２’ｌｌを加えて１夜攪拌した・反応
液を１００ｍ［）水の中にあ妙て酢酸エチル８０−で２
回抽出したー抽出しえ酢酸エチル層を１ ’ｌｋ Ｍ＆
１１００Ｂ水溶液５０−にて洗った。さらに水５０ｍｇ
Ｋて洗つ九。酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ３を入れ
て乾燥後、溶媒をエバボレートすると結晶が析出した。
のＤＭＩＦにとかす。３６２ｑのジシクロへキシル７オ
ンを加える。５分ぐらいしてからテトラアセチ／ｖブロ
モグルコース８２２’ｌｌを加えて１夜攪拌した・反応
液を１００ｍ［）水の中にあ妙て酢酸エチル８０−で２
回抽出したー抽出しえ酢酸エチル層を１ ’ｌｋ Ｍ＆
１１００Ｂ水溶液５０−にて洗った。さらに水５０ｍｇ
Ｋて洗つ九。酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ３を入れ
て乾燥後、溶媒をエバボレートすると結晶が析出した。
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよシ再結晶して８ｇ４”ｆの
製品を得た。収率Ｆ１ａ５−であった。融点Ｆｉ１６２
〜１６３．５℃であった。
製品を得た。収率Ｆ１ａ５−であった。融点Ｆｉ１６２
〜１６３．５℃であった。
０（資） Ｂ（２）） Ｎａ）
元素分析値は実験値 ５２．８ ４．４ ４．１理論値
５２．９４ ４．５０ ４．１２であった。
５２．９４ ４．５０ ４．１２であった。
赤外吸収スペクトルνＢｌｚｍ−’（にＢｒ）ｉ１７７
２．１７４Ｇ、１６９Ｂ であつ九。
２．１７４Ｇ、１６９Ｂ であつ九。
ベンジルペニシリンカリウム塩７４４岬を１０１１１１
！！のアセトンにけんだくさせて′０℃にしておいた・
２１７”ｆのクロル脚−エチｉを７七トン１−に溶かし
てゆつ〈少滴下した。０℃で３０分間攪拌後、３３５Ｗ
Ｉｆのバリンメチルエステル塩酸塩を２０２”Ｆのトリ
エチルアミンをとかしたジオキサン２−にとかした溶液
に入れて遊離ア建ンにして、滴下する。
！！のアセトンにけんだくさせて′０℃にしておいた・
２１７”ｆのクロル脚−エチｉを７七トン１−に溶かし
てゆつ〈少滴下した。０℃で３０分間攪拌後、３３５Ｗ
Ｉｆのバリンメチルエステル塩酸塩を２０２”Ｆのトリ
エチルアミンをとかしたジオキサン２−にとかした溶液
に入れて遊離ア建ンにして、滴下する。
そのまま１晩攪拌し九。反応終了後、溶媒を減圧 −下
でエバボレートする。そζＫ １ ’Ｉｒ ＯＭ１１０
０３水溶液２０ｍを加えた後、酢酸エチルにて抽出する
。
でエバボレートする。そζＫ １ ’Ｉｒ ＯＭ１１０
０３水溶液２０ｍを加えた後、酢酸エチルにて抽出する
。
（３０ｍｇＸ３回）抽出液を０．０１ Ｍ ＨＯ１水溶
液（ａＯＶ）で洗った後、さらに水（３０ｓｄ）で洗っ
た。酢酸エチル層をＮａ２８０４ Ｋて乾燥後、ろ紙で
フィルターして減圧乾固して粗製品を得九、酢酸エチル
ーｎ−ヘキサンよシ再結晶して１７Ｇ”ｆの製品を得た
。収率は２０チであった。融点社１８６〜１８７℃であ
った。
液（ａＯＶ）で洗った後、さらに水（３０ｓｄ）で洗っ
た。酢酸エチル層をＮａ２８０４ Ｋて乾燥後、ろ紙で
フィルターして減圧乾固して粗製品を得九、酢酸エチル
ーｎ−ヘキサンよシ再結晶して１７Ｇ”ｆの製品を得た
。収率は２０チであった。融点社１８６〜１８７℃であ
った。
元素分析値は ０＠） Ｈ（４） Ｎ（！８理論
＠ ５９．０４ ６．５３ ９．３実験値
ｆｆ８．９ ６．７ ９．５又本化合物祉、メ
タノール、エタノール、ＤＭ８０、酢酸エチルに可溶で
ベンゼン、クロロホルムに不溶であった。
＠ ５９．０４ ６．５３ ９．３実験値
ｆｆ８．９ ６．７ ９．５又本化合物祉、メ
タノール、エタノール、ＤＭ８０、酢酸エチルに可溶で
ベンゼン、クロロホルムに不溶であった。
実施例３
（ＣＢ２）。
０００（３Ｈ３
実施例２の反応で、バリンメチルエステル塩酸塩の代少
に１，５−ジメチルグルタメー） ３００”ｆを加えて
同様の反応を行ない粗製品５５４ｑを得た。
に１，５−ジメチルグルタメー） ３００”ｆを加えて
同様の反応を行ない粗製品５５４ｑを得た。
酢酸エチル−ｎ−ヘキサノよ）再結晶をして３７４岬の
製品を得た。収率は３８ｓであった。融点は１１１〜１
１２℃であった・ 元素分析値 ０優） Ｈ（至） Ｎａ）理論値
＝５６−２０ ５．９４ ８．５４実験自１ 二
５６拳０ ６．０ ８．５であった
。
製品を得た。収率は３８ｓであった。融点は１１１〜１
１２℃であった・ 元素分析値 ０優） Ｈ（至） Ｎａ）理論値
＝５６−２０ ５．９４ ８．５４実験自１ 二
５６拳０ ６．０ ８．５であった
。
実施例４
ベンジルペニシリンカリウム塩７４〜４ｊｌｆｌｌＯｓ
ｄのアセトンにけんだくさせて０℃にしておく。
ｄのアセトンにけんだくさせて０℃にしておく。
２１７”ｆのクロル炭酸エチルをアセトンｌ−に溶かし
てゆつくや滴下した。０℃で３０分間攪拌後、３０２ｑ
のバラアミノ安息香酸メチ”ルエステルを加えて１晩か
くはんする０反応終了後、エバポレートして溶媒を留去
する。そこに１−の１１１００５溶液３０−と酢酸エチ
ル３０−を加えてよく抽出する。（３０ｗｊＸａ回）抽
出液を０．０１）ｉ（２）ｉｌＯＪ！水溶液（３０ｍ）
で洗った後、さらに水（ａＯ−）で洗う、得られる酢酸
エチル層をＮａ２８０４にて乾燥後、ろ紙でフィルター
して減圧乾固して粗製品を得る。酢酸エチル−ｎ−へキ
サンより再結晶して２０５岬の製品を得た。収率は２２
１であった。
てゆつくや滴下した。０℃で３０分間攪拌後、３０２ｑ
のバラアミノ安息香酸メチ”ルエステルを加えて１晩か
くはんする０反応終了後、エバポレートして溶媒を留去
する。そこに１−の１１１００５溶液３０−と酢酸エチ
ル３０−を加えてよく抽出する。（３０ｗｊＸａ回）抽
出液を０．０１）ｉ（２）ｉｌＯＪ！水溶液（３０ｍ）
で洗った後、さらに水（ａＯ−）で洗う、得られる酢酸
エチル層をＮａ２８０４にて乾燥後、ろ紙でフィルター
して減圧乾固して粗製品を得る。酢酸エチル−ｎ−へキ
サンより再結晶して２０５岬の製品を得た。収率は２２
１であった。
融点は２０７〜２１１℃であった。
元素分析値は ０■ Ｒ（２）） Ｎ（４）理論
値 ６１，６５ ５．３９ ８．９８笑験値
６１．６、５．３ ９．０で゛あうた。
値 ６１，６５ ５．３９ ８．９８笑験値
６１．６、５．３ ９．０で゛あうた。
実施例５
フェニルグリシノ）ベニシラ、ン酸ナトリウム（−
６−フェニルグリシノペニシラン酸ナトリウム３．７１
Ｆをメチルアルコール５０−に溶かした液に３−メトキ
シサリチルアルデヒド３．１ｆをカロえ室温で２時間攪
拌する。溶媒を留去し後残留物をエチルアルコール５−
に溶かしＦ遇する。Ｆ液を攪拌りながらｎ−ヘキサン２
００ Ｗｄに滴下する。１時間放置後、析出した黄色結
晶を枦取して、ｎ−ヘキサン３０Ｗ１ｔで洗い、０．１
■Ｈｇ％室温で４時間乾燥して３．４ｔＣ収率６７チ）
の結晶を得る。
Ｆをメチルアルコール５０−に溶かした液に３−メトキ
シサリチルアルデヒド３．１ｆをカロえ室温で２時間攪
拌する。溶媒を留去し後残留物をエチルアルコール５−
に溶かしＦ遇する。Ｆ液を攪拌りながらｎ−ヘキサン２
００ Ｗｄに滴下する。１時間放置後、析出した黄色結
晶を枦取して、ｎ−ヘキサン３０Ｗ１ｔで洗い、０．１
■Ｈｇ％室温で４時間乾燥して３．４ｔＣ収率６７チ）
の結晶を得る。
赤外吸収スペクトルνｍａｘ ａｎ−’ （ＮＢｒ）３
．４００．１，７６０．１，６５５．１，６１０．１，
２４５元案分析値０２４１１１２４Ｃ）６Ｎ５８ＮＩＬ
としてＣ（４） Ｈ絢 Ｍ帳） 計算値 ５７．０３ ４，７５ ８．３２実Ｉ
ｌｌ値 ５６，９２ ４，７４ ８．１０実施例
６ ローフエニルグリシノベニシラン酸ナトリウム３．７１
ｆをメチルアルコールａｏｓｇｒｃ溶１−した液に５−
ニドｐサリチルアルデヒド３．２ｔを加え室温で２時間
攪拌す°る。溶媒を留去した後残留物をエチルアルコー
ルＳ−に溶かしｒ遇する。
．４００．１，７６０．１，６５５．１，６１０．１，
２４５元案分析値０２４１１１２４Ｃ）６Ｎ５８ＮＩＬ
としてＣ（４） Ｈ絢 Ｍ帳） 計算値 ５７．０３ ４，７５ ８．３２実Ｉ
ｌｌ値 ５６，９２ ４，７４ ８．１０実施例
６ ローフエニルグリシノベニシラン酸ナトリウム３．７１
ｆをメチルアルコールａｏｓｇｒｃ溶１−した液に５−
ニドｐサリチルアルデヒド３．２ｔを加え室温で２時間
攪拌す°る。溶媒を留去した後残留物をエチルアルコー
ルＳ−に溶かしｒ遇する。
Ｆ液管攪拌しなからｎ−へキサン２００Ｍｔに滴下する
。１時間放置後、析出した黄色結晶をｐ取して、ｎ−ヘ
キサン３０−て洗い、０．１ｍＢｇｓ室温で４時間乾燥
してｓ、４ｔｃ収率６５−）の結晶を得る。融点Ｆｉ２
１２〜２１４℃（分解）であった。
。１時間放置後、析出した黄色結晶をｐ取して、ｎ−ヘ
キサン３０−て洗い、０．１ｍＢｇｓ室温で４時間乾燥
してｓ、４ｔｃ収率６５−）の結晶を得る。融点Ｆｉ２
１２〜２１４℃（分解）であった。
赤外吸収スペクトルνｍ１ＬＸ（”−’ （にＢｒ）Ｂ
、４２０．１，７６７、１，６７３．１，６０８．１，
３４０元素分析値０２３Ｈ２１０７Ｍ４８Ｎｍとして０
（１９ｉｔ■ Ｎ＠） 計算値 ５Ｂ、０Ｂ ４．０４ １０．７７゜実ＩＩ
Ｉ値 ５Ｌ９７ ４．０１ １０．７１実施例７
・ 忙上りエビ土ム上ロスだ二す１ ジノ）ペニシラン酸ナトリウム ６−フエニルグリシノペニシラン酸ナトリウム３．７１
Ｆヲメチルアルコール５０−に溶かした液にサリチルア
ルデヒド３．Ｏｆを加え室温で２時間攪拌する。溶媒を
留去した彼、残ｇｊＩ−をエチルフルコール５−に溶か
しＦ遇する。ｖ液を攪拌しなからｎ−ヘキサン２００ｄ
Ｋ滴下する。１時間放置後、析出した黄色結晶を枦取し
て、ｎ−へキサン３０−で洗い、０．１ｗＢｇ、室温で
４時間乾燥して３．４ｆ（収率７２％）の結晶を得る。
、４２０．１，７６７、１，６７３．１，６０８．１，
３４０元素分析値０２３Ｈ２１０７Ｍ４８Ｎｍとして０
（１９ｉｔ■ Ｎ＠） 計算値 ５Ｂ、０Ｂ ４．０４ １０．７７゜実ＩＩ
Ｉ値 ５Ｌ９７ ４．０１ １０．７１実施例７
・ 忙上りエビ土ム上ロスだ二す１ ジノ）ペニシラン酸ナトリウム ６−フエニルグリシノペニシラン酸ナトリウム３．７１
Ｆヲメチルアルコール５０−に溶かした液にサリチルア
ルデヒド３．Ｏｆを加え室温で２時間攪拌する。溶媒を
留去した彼、残ｇｊＩ−をエチルフルコール５−に溶か
しＦ遇する。ｖ液を攪拌しなからｎ−ヘキサン２００ｄ
Ｋ滴下する。１時間放置後、析出した黄色結晶を枦取し
て、ｎ−へキサン３０−で洗い、０．１ｗＢｇ、室温で
４時間乾燥して３．４ｆ（収率７２％）の結晶を得る。
融点線１９８〜１９９℃（分解）であつ九。
赤外＠収スペクトルνｍａｘ ５Ｉ−１（ＫＢｒ）３．
４００．１ 、７７５．１，６８７．１，６２０％１，
５９５．１．５１５．１，４００ 元素分析値０２ＳＢ２２０５ガ８Ｎ４としてＣ（４）
！！優） Ｎ＠）計算値 ５８，１１
４．６３ ８．８４実１１値 ５８．０２ ４．
６４ ８．９０実施例８ ６−フエニルゲリシノペニシラン酸ナトリウム３．７１
Ｆをメチルアルコール５０−に溶かした液に５−クロル
サルチルアルデヒドＬｌｆを加え室温で２時間攪拌する
。溶媒を留去した彼、残留物をエチルアルコール５ｍ［
溶かしＦ遇する・Ｐ液を攪拌しなからｎ−ヘキサン２０
０−に滴下する。１時間放置後、析出した黄色結晶をＦ
Ｉして、ｎ−ヘキサン３０−で洗い、０．１■−１室温
で４時間乾燥して３．ｌｆ（収率６［Ｇ）の結晶を得る
拳融点＃Ｊ１２０３〜２０６℃（分りテ＆り＊。
４００．１ 、７７５．１，６８７．１，６２０％１，
５９５．１．５１５．１，４００ 元素分析値０２ＳＢ２２０５ガ８Ｎ４としてＣ（４）
！！優） Ｎ＠）計算値 ５８，１１
４．６３ ８．８４実１１値 ５８．０２ ４．
６４ ８．９０実施例８ ６−フエニルゲリシノペニシラン酸ナトリウム３．７１
Ｆをメチルアルコール５０−に溶かした液に５−クロル
サルチルアルデヒドＬｌｆを加え室温で２時間攪拌する
。溶媒を留去した彼、残留物をエチルアルコール５ｍ［
溶かしＦ遇する・Ｐ液を攪拌しなからｎ−ヘキサン２０
０−に滴下する。１時間放置後、析出した黄色結晶をＦ
Ｉして、ｎ−ヘキサン３０−で洗い、０．１■−１室温
で４時間乾燥して３．ｌｆ（収率６［Ｇ）の結晶を得る
拳融点＃Ｊ１２０３〜２０６℃（分りテ＆り＊。
元素分析値０２！ｌ！１２１０Ｊ！０５Ｍ１８Ｍｍとし
て０■ Ｈ−１ 計諏隼 ５４，９３ ４．１２ ８．２４実鋤饅
５４，７８ ４．０８ Ｌ２１実施９４Ｊ９ フェノキシメチルペニシリン遊離製７７６岬を１０−の
ＤＭＦに溶かす、２０２キのトリエチル７オンを加えゐ
、黄色の液に変化す表のでそこにクロロメチルメチルエ
ーテル５ｏｏｘｑを加えて１時間攪（分解）であった。
て０■ Ｈ−１ 計諏隼 ５４，９３ ４．１２ ８．２４実鋤饅
５４，７８ ４．０８ Ｌ２１実施９４Ｊ９ フェノキシメチルペニシリン遊離製７７６岬を１０−の
ＤＭＦに溶かす、２０２キのトリエチル７オンを加えゐ
、黄色の液に変化す表のでそこにクロロメチルメチルエ
ーテル５ｏｏｘｑを加えて１時間攪（分解）であった。
赤外吸収スペクトル、νｗａｘ ｃｙｓ−’ （ｉＣＢ
ｒ）３．４００．１，７６０．１，６６０．１，５９５
．１，３９２元累分析値０２４Ｈ２６０４Ｍ４８Ｎｇと
して０＠ Ｈ（４） Ｉ 計算値 ５５．：１ｇ ４．８１ １０．７７
寮側値 ５５．１ ４，７ １０．４実施例
１２ ペンジルベニシリンカルラム塩、１．５Ｆをアセトン２
０ｄＫけんだくさせ０℃に保った・クロル炭酸エチル０
．４３Ｆを７セトン２１１ｔＫ溶かし、その溶液を攪拌
しながら滴下する。混合物を０℃で３０分間攪拌を続ゆ
た後ｐ−ア電ソノ馬尿酸メチル、８３ｔをアセトン５ｆ
１１１に溶かし、その溶液を攪拌しながら滴下する。混
合物を１時間０℃で攪拌したのち、−＊室温で攪拌を続
ける０反応終了後、溶媒を留去し、１ ％ ＮａＨＣＯ
２４０ｄ ｆ：加え、酢酸エチル６０ｍで３回抽出する
。抽出液を０．Ｉ Ｎ −ＨＯＩ水溶液で洗浄し九〇ち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、０．９
８ｆの結晶を得る・収率４７チ、融点は１６４〜１６５
℃であった。
ｒ）３．４００．１，７６０．１，６６０．１，５９５
．１，３９２元累分析値０２４Ｈ２６０４Ｍ４８Ｎｇと
して０＠ Ｈ（４） Ｉ 計算値 ５５．：１ｇ ４．８１ １０．７７
寮側値 ５５．１ ４，７ １０．４実施例
１２ ペンジルベニシリンカルラム塩、１．５Ｆをアセトン２
０ｄＫけんだくさせ０℃に保った・クロル炭酸エチル０
．４３Ｆを７セトン２１１ｔＫ溶かし、その溶液を攪拌
しながら滴下する。混合物を０℃で３０分間攪拌を続ゆ
た後ｐ−ア電ソノ馬尿酸メチル、８３ｔをアセトン５ｆ
１１１に溶かし、その溶液を攪拌しながら滴下する。混
合物を１時間０℃で攪拌したのち、−＊室温で攪拌を続
ける０反応終了後、溶媒を留去し、１ ％ ＮａＨＣＯ
２４０ｄ ｆ：加え、酢酸エチル６０ｍで３回抽出する
。抽出液を０．Ｉ Ｎ −ＨＯＩ水溶液で洗浄し九〇ち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、０．９
８ｆの結晶を得る・収率４７チ、融点は１６４〜１６５
℃であった。
赤外吸収スペクトルν□に！、 ３１−’３．３５０．
１，７８８．１，７５３．１，６６３．１，５１５元素
分析値０２４Ｈ２８０ｊＭ４日として０＠） Ｈ
ｆ１ｂ） Ｍ■計算値 ５９．２４ １ｓ、３
４ １０．６９実＃Ｊ値 ５９．３ Ｌ４
１０．８実施例１３ 上記の各薬剤をＩＯＲ雌ｉウス（６週令）６匹を１群と
するものに５００ダ／］＃連日２日間経口投与し九〇 投与前ならびに投与抜１日目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性稀釈液（リン酸緩Ｓ液）で希釈
し磨砕し、その０．１−を下記第１表に示す各被ｍ足曹
の培地に塗布し３７℃あるいは２５℃で１〜５日関日録
好気培養びに嫌気培養（嫌気性グローブボックス法）を
行なって大＆菌、緑膿菌、レンナ球菌、乳酸菌、ビフイ
ダス曹およびバクテロイデス菌の各菌数を測定ｔた・＄
１！１表 測定曹の使用培地及び培養条件 大腸Ｉ ＤＥＬａｇａｒ ３７℃好気１日Ｉ
Ｉ膿菌 ＮムＯａｇａｒ ３７℃好気１日レ
ンサ球Ｉ シエＩｉａｇａｒ ３７℃好気１日乳
酸菌 Ｌ１２ ａｇａｒ ８７℃嫌気５日ビフ
イグス曹 Ｂｅ ａｇａｒ ３７℃嫌気５日バクテ
ロイデス ＮＢＩ）Ｔａ４戸ｒ ３７℃嫌気５日結
果を第２表に示す。
１，７８８．１，７５３．１，６６３．１，５１５元素
分析値０２４Ｈ２８０ｊＭ４日として０＠） Ｈ
ｆ１ｂ） Ｍ■計算値 ５９．２４ １ｓ、３
４ １０．６９実＃Ｊ値 ５９．３ Ｌ４
１０．８実施例１３ 上記の各薬剤をＩＯＲ雌ｉウス（６週令）６匹を１群と
するものに５００ダ／］＃連日２日間経口投与し九〇 投与前ならびに投与抜１日目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性稀釈液（リン酸緩Ｓ液）で希釈
し磨砕し、その０．１−を下記第１表に示す各被ｍ足曹
の培地に塗布し３７℃あるいは２５℃で１〜５日関日録
好気培養びに嫌気培養（嫌気性グローブボックス法）を
行なって大＆菌、緑膿菌、レンナ球菌、乳酸菌、ビフイ
ダス曹およびバクテロイデス菌の各菌数を測定ｔた・＄
１！１表 測定曹の使用培地及び培養条件 大腸Ｉ ＤＥＬａｇａｒ ３７℃好気１日Ｉ
Ｉ膿菌 ＮムＯａｇａｒ ３７℃好気１日レ
ンサ球Ｉ シエＩｉａｇａｒ ３７℃好気１日乳
酸菌 Ｌ１２ ａｇａｒ ８７℃嫌気５日ビフ
イグス曹 Ｂｅ ａｇａｒ ３７℃嫌気５日バクテ
ロイデス ＮＢＩ）Ｔａ４戸ｒ ３７℃嫌気５日結
果を第２表に示す。
第２表より明らかのように本物質を投与しても投与前の
菌数とほとんど変らない、即ち腸内の菌叢に影響しない
ことを示している。
菌数とほとんど変らない、即ち腸内の菌叢に影響しない
ことを示している。
実施例１４
抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して寒天平板
希釈法によシ副定した。
希釈法によシ副定した。
試験方法
供試菌
上記菌株ｆ Ｍｕｅｌｅｒ−Ｈｌｎｔｏｎ 培地に接種
し３７℃で１８〜４８時間培養した後、１０６／ｄＫ調
整したものを供試菌液とした。
し３７℃で１８〜４８時間培養した後、１０６／ｄＫ調
整したものを供試菌液とした。
各所定Ｉｆｆの検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭ
ｕｅｌｌｌｒ−Ｈ１ｎｔＯ！Ｉ培地にそれぞれＡ量論え
、寒天平板を作製した。上記供試菌液を各平板に白金耳
にて約２ｔｘ画ｓａｇした後、３７℃、１８時間〜２４
時間培養を行い、完全に菌の発育が阻止された濃度をも
って最小発育阻止濃度とした。結果をａＳ表に示す。
ｕｅｌｌｌｒ−Ｈ１ｎｔＯ！Ｉ培地にそれぞれＡ量論え
、寒天平板を作製した。上記供試菌液を各平板に白金耳
にて約２ｔｘ画ｓａｇした後、３７℃、１８時間〜２４
時間培養を行い、完全に菌の発育が阻止された濃度をも
って最小発育阻止濃度とした。結果をａＳ表に示す。
第３表
実ｍ例１５
体内で活性化されることを証明するモデル実験として次
の方法を採用した。
の方法を採用した。
代鮒活性イと＃素としてラット肝ホモジネート（８−９
、オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下８−９
ｍｉｘ、と呼ぶ）Ｋて用いた。
、オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下８−９
ｍｉｘ、と呼ぶ）Ｋて用いた。
〔１−中の組成〕
検体液０．１ｓｄと８−９ ｍ１ｘ Ｏ，９ｍｇあるい
祉対照として０．１Ｍリン酸緩衝液ｏ、ｇ−を混和し、
３７℃にて２０分振とり培養し、−受性試駄を行った・
−ＨｌｎｔｏＢ 培地に！種し３７℃、１８時間培養し
友後、ｌＯ・／−に調整し５０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−
Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地を混和し平板とした。その上にペ
ニシリンカップ（径８ ａｍ ）を猷き、その中に上記
反応液０．１ｍｇを加え４℃２時間放置後、３７℃１８
時間培養し、増殖阻止円の径を測定した。結果を８８４
表に示す。
祉対照として０．１Ｍリン酸緩衝液ｏ、ｇ−を混和し、
３７℃にて２０分振とり培養し、−受性試駄を行った・
−ＨｌｎｔｏＢ 培地に！種し３７℃、１８時間培養し
友後、ｌＯ・／−に調整し５０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−
Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地を混和し平板とした。その上にペ
ニシリンカップ（径８ ａｍ ）を猷き、その中に上記
反応液０．１ｍｇを加え４℃２時間放置後、３７℃１８
時間培養し、増殖阻止円の径を測定した。結果を８８４
表に示す。
（以下余白）
第 ４ 表
秦 ただしここで同条件の出発物質の活性の値を基準に
して次のような分類で示される。
して次のような分類で示される。
−０４
± ０〜ｌ チ
＋ 、１〜３３ ％
＋＋３３〜６６％
＋＋＋ ６７〜１００ ％
実施例１６
マウス実験的感染症に対する効果
ｄｄＹｉ８ＰＩＦ マウス各群２０匹Ｋ ｌ５ｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｏｏｘｔ１７０１２７３４１．４Ｘ１０ａ
ｔソれぞれ腹腔内接株して感染させ、感染直後並びに４
時間後の２回、本物質をＳＯＯ″ｗｇ／ζ経口投与し、
７日間感染死の有無を観察したところ、無処置対照群で
は感染２日目に全数死亡したが、いずれの本物質投与群
では感染７日目でもなｉ？Ｓａ＠以上の生存がみられた
。
ｃｈｉａ ｏｏｘｔ１７０１２７３４１．４Ｘ１０ａ
ｔソれぞれ腹腔内接株して感染させ、感染直後並びに４
時間後の２回、本物質をＳＯＯ″ｗｇ／ζ経口投与し、
７日間感染死の有無を観察したところ、無処置対照群で
は感染２日目に全数死亡したが、いずれの本物質投与群
では感染７日目でもなｉ？Ｓａ＠以上の生存がみられた
。
実施例１７
（１） 錠剤
実施例１で得られ九本物質 １７５ ’Ｉ９乳
糖 １６１１ｇでん粉
６ＴＭＩ ハイドロキシプロビルセルロース ３．０ ”！ステア
リン酸マグネシウム １０”ｆ（２００＃／錠） 本物質、乳糖を混合し、ハイドロキシ１０ビルセルロー
ス水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。この粉砕物
にあらかじめでん粉に分散したステアリン酸マグネシウ
ムを添加混合し、通常の方法で打錠を行い錠剤とした。
糖 １６１１ｇでん粉
６ＴＭＩ ハイドロキシプロビルセルロース ３．０ ”！ステア
リン酸マグネシウム １０”ｆ（２００＃／錠） 本物質、乳糖を混合し、ハイドロキシ１０ビルセルロー
ス水溶液を加え練合してから乾燥粉砕する。この粉砕物
にあらかじめでん粉に分散したステアリン酸マグネシウ
ムを添加混合し、通常の方法で打錠を行い錠剤とした。
〔２〕 顆粒剤
実施例２で得られた本物＊ １７６ｑ乳 糖
１６岬でん、粉
４ｑ ハイドロキシプロビルセルロース ４キ本物質、で
ん粉、乳糖を混合しておき、ハイドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加え、混合、乾燥粉砕する。１２乃至４
８メツシユの範囲で篩別することによシｌｌ１粒剤を得
た。
１６岬でん、粉
４ｑ ハイドロキシプロビルセルロース ４キ本物質、で
ん粉、乳糖を混合しておき、ハイドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加え、混合、乾燥粉砕する。１２乃至４
８メツシユの範囲で篩別することによシｌｌ１粒剤を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： Ｈ２０Ｈ Ａｃ である） 、 −ｏＲａ、 −ＮＨＯＨ”０ＯＯＲ４
＃■ Ｔ１ （式中、Ｒ４ＶｉＨ＋・０１〜０４ のアルキル基又
は塩である）を示す〕 で表わされるペニシリン系抗生物質の誘導体。 ２一般式（１）： Ｎ＃Ｊ ＯＨ２０Ｈ ■す （ＣＨ２） ２ ００Ｒ４ （式中、Ｒ４はＨ、０１〜ｏ４のアルキル基又は医薬上
許容し得る塩である）を示す〕 で表わされるペニシリン系抗生物質の誘導体を主成分と
する抗菌剤◎
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56149869A JPS5852291A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤 |
| EP82304893A EP0075449B1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
| US06/419,077 US4496574A (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
| US06/418,760 US4540689A (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
| EP82304892A EP0076066B1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
| AU88472/82A AU559689B2 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
| ZA826821A ZA826821B (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
| ZA826820A ZA826820B (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
| DE8282304892T DE3274453D1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
| DE8282304893T DE3268842D1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
| AU88470/82A AU547381B2 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56149869A JPS5852291A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852291A true JPS5852291A (ja) | 1983-03-28 |
| JPS6234038B2 JPS6234038B2 (ja) | 1987-07-24 |
Family
ID=15484424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56149869A Granted JPS5852291A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | ペニシリン系抗生物質誘導体とその医薬剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496574A (ja) |
| EP (1) | EP0075449B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5852291A (ja) |
| AU (1) | AU547381B2 (ja) |
| DE (1) | DE3268842D1 (ja) |
| ZA (2) | ZA826821B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2671938C (en) | 2006-12-10 | 2017-10-17 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics |
| US9969751B2 (en) * | 2009-06-10 | 2018-05-15 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds |
| CA3189252A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
| JP6903049B2 (ja) * | 2016-03-15 | 2021-07-14 | 日本発條株式会社 | 間隔保持部材およびこれを用いる重ね板ばね |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51110594A (ja) * | 1975-02-19 | 1976-09-30 | Squibb & Sons Inc | Chioobbrakutamupenishirinoyobisefuarosuhorinruinarabinisonoseiho |
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Patent Citations (3)
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Also Published As
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