JP3796612B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は抗菌剤に係わるものであり、更に詳しくは次式(1)、
【0002】
【化1】
【0003】
(式中、Aは直鎖又は分枝した低級アルキレン基を、Rは置換基を有してもよいアリール基を示す。)で表される化合物又はその酸付加塩からなる抗菌剤に関するものである。従って本発明は病原細菌発育阻止剤即ち抗菌剤分野において利用されるものである。
【0004】
【従来の枝術】
従前抗菌剤として利用されているものの中で、ナリジックス酸をはじめとするキノロンカルボン酸系とペニシラン酸あるいはセファロスポラン酸のβ−ラクタム系の抗生物質とが特に注目されている。それぞれにおいて、抗菌スペクトルの改善を求め化学的修飾を加え、より活性が強く又は安全で有効なもの即ち、優れた選択毒性を探求し、次々と新しい化合物が創製されている。加えて、抗菌剤分野における特徴的現象とも言うべき、耐性菌の出現問題がこの現象に拍車をかけている。ペニシリンの実用化以来、半世紀に及ぶ化学療法の歴史に菌の性質を変えることにもなって、十分な効果をあげ得ない事態も生じ、その都度新しい化学物質が探索されるというサイクルを繰り返してきている。
【0005】
しかしながら種々雑多に亘る細菌の全てに対し、その発育を止めうるような化合物は過去の事例をみても存在するものではないし、抗菌剤として実用される程度の活性を備えているものとなると、化合物毎、細菌毎にテストを行ってみないと、活性スペクトルを予測することは困難である。
【0006】
例えばケモテラピー23巻9号2661ページ1975年に、ピリドンカルボン酸、セファロスポリ系、ペニシリン系などの各種抗菌剤についての抗菌スペクトルの記述があり、グラム陰性菌に対し有効なペピミド酸がグラム陽性菌には効力が及ばないこと、ピロミド酸はグラム陰性菌に対してさえ、効力がペピミド酸よりも3〜4管も劣ること、ナリジクス酸に至ってはグラム陽性菌に対する抗菌作用は極めて貧弱であることが示されている。
【0007】
また、グラム陽性菌に有効なセファロスポリン糸、ペニシリン糸がグラム陰性菌に対しては然程活性を示さないことも明らかとなり、加えて同一のグループに属する細菌のあるものには有効な抗菌活性をもっていても別の菌に対しては無力であったりすることも知られている。
【0008】
また、近年プロティナーゼ イン(In)と命名された新しいプロティナーゼの存在が明らかにされ、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のフェニルエステル化合物類により、その活性阻害とイー.コリー(E.Coli)やバチルスサブチリスの発育とに関係があることを明らかにされてきた(Eur.J.Biochem. 210巻(3)1007(1992)、Biol.pharm.Bull. 16(2)120(1993)、Biol.Pharm.Bull. 16(6)552(1993)、Biol.Pharm.Bull.
16(7)621(1993)、Biol.Pharm.Bull. 16(12)1211(1993))。しかしながら、これらは抗菌剤として実用化可能なレベルに及ぶ発育阻止を明らかにしているものではなく、新たに発見されたプロティナーゼの阻害活性とそれを発育の必須とする極限られた細菌の発育阻止との関係を示したものにとどまる。
【0009】
さらに、抗菌剤の分野では耐性菌の出現が大きな問題となってきている。耐性菌はその名のとおり、抗菌剤などに対して耐性をもつものであり、この耐性菌に対しては当該抗菌剤は無力なものとなる。
【0010】
近年殊に注目を集めているメチシリン耐性菌又は多剤耐性菌の出現は、治療のみならず感染、就中、院内感染としても社会的問題にすらなっているところである。殊に、前記した問題点、即ち医療現場において臨床分離された耐性菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)は従前の薬剤に対し感受性を異にしているので、これに対する有効な抗菌活性を示す化合物の開発が求められているところである。現在のところ、アルベカシン、バンコマイシンなどが開発されてはいるが、これらの耐性菌に対して充分な活性を有しているとはいえない。従って、これに対して有効な抗菌活性を持つ化合物の検索が手探り状態のもとで進められている状況にある。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
本件発明者らはグアニジノメチル基を持ったシクロヘキサンカルボン酸誘導体を探索していたが、驚くべきことにこれらの誘導体、特にそれらのアリールエステル類が各種細菌、とりわけメチシリン耐性菌(MRSA)に対して強力な抗菌活性を有することを見い出した。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明は次式(1)、
【0013】
【化1】
【0014】
(式中、Aは直鎖又は分枝した低級アルキレン基を、Rは置換基を有してもよいアリール基を示す。)で表される化合物又はその酸付加塩からなる抗菌剤を提供するものである。
本発明の抗菌剤は活性成分として前記化合物を含有し、各種担体を賦型薬とした組成物乃至はこれを特定の形状に形成してなる各種剤形として提供される。
【0015】
式(1)で示される化合物におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基などのベンゼン系のものや、ピリジル基などの複素環式のものなどが挙げられるが、フェニル基が好ましい。アリール基、特にフェニル基の置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルなどの低級アルキル基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のエステル基、アラルキルオキシカルボニルアルキレン基、アルキルオキシカルボニルアルキレン基、フェニル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基、エチル基、t−ブチル基、ベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。これらの基の置換位置はオルト、メタ、パラのいずれであてもよいし、2個以上の置換基を有することもできる。
【0016】
式(1)で示される化合物における置換基Aとしては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの直鎖の低級アルキレン基、1,2−プロピレン、1,2−ブチレン、1,3−ブチレン、2,3−ブチレンなどの分枝の低級アルキレン基が挙げられるが、メチレン基、エチレン基が好ましい。
【0017】
式(1)で示される化合物の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、蓚酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩などの有機酸、無機酸との塩が挙げられ、本発明の活性成分として使用される。
【0018】
式(1)で示される化合物又はその酸付加塩の具体例としては、グアニジノエチルシクロヘキサンカルボン酸−4−フェニルフェニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4−フェニルフェニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4−t−ブチルフェニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4−エチルフェニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−2−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−3−フェニルフェニルエステル、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−2−フェニルフェニルエステルなどを挙げることができる。またその酸付加塩も挙げることができる。
【0019】
式(1)で示される化合物は、シクロヘキサン環を間に挟んでいるので、幾何異性体(シス型とトランス型)が存するところ、両者が本発明の活性成分となるものであるが、好ましくはトランス体である。
【0020】
式(1)で示される化合物またはその酸付加塩は種々の方法で製造することができる。その具体例を合成例として後に示す。また、本件出願人の出願になる特開昭56−45454号、特開昭56−92261号、特開昭57−16855号、特開昭57−16856号、特開昭57−21360号、特開昭57−48958号、特開昭57−48959号に示されている製造法を応用することもできる。
【0021】
本発明の抗菌剤は、経口、非経口のいずれの方法でも投与することができる。
【0022】
本発明に係る抗菌剤は、各種の剤型で提供されるところ、具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口投与可能な剤型のものと、注射剤、坐剤、外用剤等の非経口投与可能な剤型のものとが挙げられる。経口投与可能な剤型、例えば錠剤は活性成分と医薬的に受容される賦型剤又は担体、結合剤、滑剤、崩壊剤、湿潤剤を用い局方登載の方法等に従い製剤する。
【0023】
用いられる賦型剤又は担体としては乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウムなどが挙げられ、結合剤としてはデンプン糊液、ゼラチン溶液、ヒドロキシプロピルセルロース液、アラビアゴム液、カルメロース液、などが挙げられ、滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられ、崩壊剤としてはデンプン、炭酸カルシウム、カルメロース、カルシウムなどが挙げられ、湿潤剤としてはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。
【0024】
ここに得られる錠剤は、自体公知の方法でコーティングできる。コーティングには糖衣、フィルムコーティング、腸溶剤皮などがある。また、散剤、顆粒剤であってももよい。経口投与のための液体製剤は、液剤、シロップ剤、けん濁剤の形態であってもよく、乾燥製品として提供してもよい。
【0025】
本発明の抗菌剤は、非経口用の製剤としても提供されるところ、その第一は注射剤である。これは活性成分を精製水、注射用水、生理食塩水、エタノールなどの溶剤を使用し、必要に応じて、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウムなどの溶解補助剤、ベントナイト、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルメロースなどのけん濁化剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤などを加え、アンプル等単位投与分を収容できる容器に充填して提供される。
【0026】
上記各種剤型中における主薬たる活性成分の含量は一製剤につき一回投与量として100から1000mg含有せしめるとよい。一日当たりの投与回数は一回又は二回以上、活性成分もしくはその製剤に対する個の反応および投与時期、投与期間によって変化させることは必要となる。
【0027】
本発明の活性成分の効力は以下に記述するところから理解されるとおり、特徴ある抗菌スペクトルを有するものであるが、これらの抗菌活性は次のようにして測定された。
即ち、日本化学療法学会標準法(chemotherapy 29:76から79,1981)に準じて最小発育阻止濃度(MIC)を測定した。
【0028】
抗菌作用の測定
1) 感受性測定方法
感受性測定培地にMueller−Hinton培地(Difco)を用い、寒天平板希釈法を用いた。
2) 抗菌薬の濃度段階
本発明における活性成分を、その濃度が100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025μg/mlとなるように調整した。
即ち、滅菌蒸留水を用い1000μg/mlの溶液を調整し、これを必要に応じて滅菌蒸留水で段階希釈して500、250、125、62.5、31.3、15.6、7.8、3.9、2.0、1.0、0.5、0.25μg/mlの濃度の薬液とした。これらをシャーレに1ml分注し、滅菌後50℃に保温した感受性測定培地9mlを加え、よく混和し感受性測定用平板とした。
3) 接種用菌液
増菌用培地にMuller−Hinton培地(Difco)を用い、37℃、20時間培養後菌数を1ml当たり約10の6乗に調整したものを接種菌液とした。
4) 菌の接種法
ニクローム線ループ(内径1mm)で、約2cm画線塗沫した。
5) 培養時間、温度
20時間、37℃。
6) 判定
完全に発育が阻止された最低濃度をもってMIC値とした。
【0029】
抗菌テストに用いた化合物の具体例とテスト対象菌株及びMIC値を表1に示すが、本発明における活性成分はこれらに限定されるものではない。
【0030】
【表1】
【0031】
毒性試験
ddy系雄性マウス(体重23から24g)を使用し、1群3匹とし、本発明の活性成分を1000mg/kgで経口投与したが、死亡例を認めなかった。結果を表1に併せて記載する。
【0032】
参考のために、現在合成抗菌剤として広く治療に供せられているオフロキサシンについての抗菌テストの結果をも表1に併記する。
【0033】
【発明の効果】
本発明によれば、昨今社会問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
(MRSA)に対し、優れて抗菌活性の高い特徴ある抗菌剤が提供される。
【0034】
以下に本発明が提供する抗菌剤を、その処方、造り方を含めて記述するが、本発明の活性成分及び剤型がこれらに限定されるものではない。
【0035】
【実施例】
実施例1
前記した方法により代表的な活性成分について抗菌試験を行った結果を表1に示す。接種菌量は、全ての試験において10の6乗CFU/mlである。
試験に供した化合物は、以下のものであり、表1中には各々の化合物の番号で示している。
【0036】
実施例2
トランス−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4’−フェニルフェニルエステル塩酸塩250mg、乳糖60mg、コーンスターチ10mgの割合で、よく混合した。これを流動層造粒機に入れ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが10mgになるようにその5%水溶液を噴霧し、顆粒を得た。次いで、崩壊剤としてカルメロースカルシウム10mg、滑剤としてステアリン酸マグネシウム5mgを添加し、充分混合した。得られた混合物を加圧成型し、素錠剤を得た。得られた素錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース3.5mg、ポリエチレングリコール6000 0.7mg、酸化チタン0.8mgの割合からなる水溶液でコートし、350mg/錠単位のフィルムコーティング錠を得た。
【0037】
実施例3
トランス−4−(2−グアニジノエチル)−シクロヘキサンカルボン酸−4’−フェニルフェニルエステル塩酸塩250mg、マンニット24.5mg、結晶セルロース20mg、軽質無水ケイ酸0.5mg、ステアリン酸マグネシウム5mgの割合に処方し、充分混合したものを日本薬局法号カプセルに300mg/カプセルの割合で充填し、カプセル剤を得た。
【0038】
実施例4
トランス−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4’−フェニルフェニルエステル塩酸塩200mg、プロピレングリコール50mg、ベンジルアルコール10mg、塩化ナトリウム25mgを注射用蒸留水を使って混合溶解し、塩酸、水酸化ナトリウムで液性pHを4.5になるように調整し、全量が5mlとなるように注射用蒸留水を加えた。これを45ミクロンのメンブレンフィルターを使って濾過し、アンプルに充填して注射剤を得た。
【0039】
実施例5
白色ワセリン225mg、ステアリルアルコール198mgの割合で秤り、水浴植えで加温して溶解、混合する。これを約75℃に保ち、別途パラオキシ安息香酸メチル0.225mg、パラオキシ安息香酸プロピル0.135mg、ラウリル硫酸ナトリウム13.5mg、プロピレングリコール108mgの割合で混合、加温溶解したものを添加し、精製水を徐々に加えて1000mgの割合とした。これを充分に混練しながら、冷却固化せしめ軟膏基剤とした。
得られた基剤の一部とトランス−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−4’−フェニルフェニルエステル塩酸塩を100mgの割合で混練し、これを残余の基剤と混和し、全質均等とし軟膏剤を得た。
【0040】
次に本発明の活性成分の化合物の合成例を示す。
【0041】
合成例1
トランス−4−(2−グアニジノエチル)−シクロヘキサンカルボン酸−4′−フェニルフェニルエステル・塩酸塩の合成
【0042】
【化2】
【0043】
4−フェニルフェノール0.75g、塩化チオニル0.24g、乾燥エーテル25mlを混合し、氷冷下ピリジン0.35gを滴下した。室温で2時間攪拌し、析出した結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残さに乾燥ピリジン10mlを加え、氷冷下、トランス−4−(2−グアニジノエチル)−シクロヘキサンカルボン酸の塩酸塩0.50gを加えた。室温で一夜攪拌、反応させた。反応液を減圧濃縮し、残さにアセトンを加え、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し標記化合物を得た。
【0044】
収量0.58g、白色結晶。
m.p. 201〜202℃
NMRスペクトル(DMSO−d6)
δ:0.8〜3.5(m,14H),6.9〜8.0(m,14H)
【0045】
合成例2
トランス−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸−3′−フェニルフェニルエステル・塩酸塩の合成
【0046】
【化3】
【0047】
3−フェニルフェノール4.77g、ピリジン2.21g、乾燥テトラヒドロフラン50mlの混合物に、氷冷下塩化チオニル1.67gを滴下した。室温で4時間攪拌し、析出した結晶を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残さとして油状物を得た。これに乾燥ピリジン30mlを加え、氷冷下、トランス−4−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸の塩酸塩3.00gを加えた。室温で一夜攪拌し、反応させた。反応液を減圧濃縮し、残さにアセトンを加え、析出した結晶を濾取した。アセトンで洗浄し標記化合物を得た。
【0048】
収量3.58g、白色結晶。
m.p. 131〜133℃
NMRスペクトル(DMSO−d6)
δ:0.8〜3.3(m,12H),6.8〜8.2(m,14H)
【0049】
同様にして本発明の活性成分となる化合物を合成することができる。
Claims (4)
- 式(1)で表される化合物の基Aがメチレン基又はエチレン基である、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体もしくはその酸付加塩又はグアニジノエチルシクロヘキサンカボン酸エステル誘導体もしくはその酸付加塩である請求項第1項記載のメチシリン耐性菌に対する抗菌剤。
- 式(1)で表される化合物の基Rが4−フェニルフェニル基である、4−フェニルフェニルエステル誘導体またはその酸付加塩である請求項第1または2項記載のメチシリン耐性菌に対する抗菌剤。
- 式(1)で表される化合物が、グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸の4−フェニルフェニルエステルもしくはグアニジノエチルシクロヘキサンカルボン酸の4−フェニルフェニルエステル又はそれらの酸付加塩のいずれかである請求項第1、2または3項記載のメチシリン耐性菌に対する抗菌剤。
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