CN111603469A - 一种抗感染药物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗感染药物及其制备方法和应用 Download PDF

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张起愿
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Abstract

本发明提供了一种抗感染药物，其结构为式I所示：

Description

一种抗感染药物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种抗感染药物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，但抗生素的过多使用以及滥用，使得细菌耐药问题日益严重。各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，己严重威胁着感染性疾病患者的生命健康，探索新的抗耐药性药物己成为国内外医药界的研究热点。喹诺酮类抗菌药以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶，妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病，以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。例如绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、肠杆菌属、弯曲杆菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌书、气单胞菌属、嗜血杆菌属、耶尔森菌属、沙雷氏菌属、弧菌属、变形杆菌属等在内的革兰氏阴性杆菌和球菌，对布鲁氏菌属、巴斯德氏菌属、丹毒丝菌、博德特氏菌、葡萄球菌、支原体属和衣原体也有效。此外，对增效磺胺耐药菌、庆大霉素耐药绿脓杆菌、青霉素耐药金黄葡萄球菌及泰乐菌素或泰妙菌素耐药文原体均有良效。
喹诺酮类抗感染按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。
第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸(Nalidixic acid)和吡咯酸(Piromidic acid)等，因疗效不佳现已少用。
第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸(Cinoxacin)和甲氧恶喹酸(Miloxacin)，在国外有生产。
第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟沙星(Ofloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。
第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫西沙星。
奥硝唑及左奥硝唑用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。对腹部感染、盆腔感染、口腔感染、脑部感染及治疗消化系统严重阿米巴虫病等疗效显著。
但也有越来越普遍的耐药菌产生和药物的毒副作用问题。所以临床上还需要更多更好更安全的抗感染药物。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种抗感染药物，该抗感染药物能够有效抗菌，安全性更高，有更广的抗菌谱，进而能够治疗感染性疾病。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种抗感染药物，该抗感染药物的结构通式为I所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
式I所示的结构，R1代表磷酸酯、磷酸酯盐、羟基、
Figure 688999DEST_PATH_IMAGE002
；R4代表1～10的烷基；
R2代表哌嗪基、2-甲基哌嗪基、（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、（R,R）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、1-氨基环丙基、3-氨基吡咯烷基、6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、4氨基-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基、2,6-二甲基哌嗪基；
R3代表甲基、甲基氧基、乙氧基、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；X代表卤素、氢、n2代表1～3；
R4代表
Figure 423737DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 219523DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 330699DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 872539DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 27445DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 717053DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 959815DEST_PATH_IMAGE016
；
n1代表0、1。
式I所示的结构，其中包括如下化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
化合物1
Figure 762686DEST_PATH_IMAGE018
化合物2
Figure 560265DEST_PATH_IMAGE019
化合物3
Figure 674852DEST_PATH_IMAGE020
化合物4
Figure DEST_PATH_IMAGE021
化合物5
Figure 331092DEST_PATH_IMAGE022
化合物6
Figure DEST_PATH_IMAGE023
化合物7
Figure 503317DEST_PATH_IMAGE024
化合物8
Figure DEST_PATH_IMAGE025
化合物9
Figure 750758DEST_PATH_IMAGE026
化合物10
Figure DEST_PATH_IMAGE027
化合物11
Figure 8433DEST_PATH_IMAGE028
化合物12
Figure DEST_PATH_IMAGE029
化合物13
Figure 592998DEST_PATH_IMAGE030
化合物14
Figure DEST_PATH_IMAGE031
化合物15
Figure 370461DEST_PATH_IMAGE032
化合物16
Figure 506914DEST_PATH_IMAGE033
化合物17
Figure 330513DEST_PATH_IMAGE034
化合物18
Figure 594135DEST_PATH_IMAGE035
化合物19
Figure 288422DEST_PATH_IMAGE036
化合物20
Figure 471141DEST_PATH_IMAGE037
化合物21
Figure 169320DEST_PATH_IMAGE038
化合物22
Figure 95688DEST_PATH_IMAGE039
化合物23
Figure 51006DEST_PATH_IMAGE040
化合物24
Figure 670206DEST_PATH_IMAGE041
化合物25
Figure 937239DEST_PATH_IMAGE042
化合物26
Figure 791932DEST_PATH_IMAGE043
化合物27
Figure 726390DEST_PATH_IMAGE044
化合物28
Figure 391857DEST_PATH_IMAGE045
化合物29
Figure 677345DEST_PATH_IMAGE046
化合物30
Figure 70149DEST_PATH_IMAGE047
化合物31
Figure 124693DEST_PATH_IMAGE048
化合物32
Figure 961062DEST_PATH_IMAGE049
化合物33
Figure 937108DEST_PATH_IMAGE050
化合物34
Figure DEST_PATH_IMAGE051
化合物35
Figure 664762DEST_PATH_IMAGE052
化合物36
Figure DEST_PATH_IMAGE053
化合物37
Figure 245916DEST_PATH_IMAGE054
化合物38
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE055
化合物39
Figure 112240DEST_PATH_IMAGE056
化合物40
Figure 499884DEST_PATH_IMAGE057
化合物41
Figure 109857DEST_PATH_IMAGE058
化合物42
Figure 14359DEST_PATH_IMAGE059
化合物43
Figure 51585DEST_PATH_IMAGE060
化合物44
本发明还提供上述的抗感染药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
本发明还提供一种抗感染的药物组合物，其组分包括上述的抗感染药物（即式I结构的化合物），或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
上述具有羟基的抗感染药物与磷酸酯反应形成前体药物。这种前体药物比未形成前体药物的化合物具有更优异的溶解性；前体药物的溶解性大于100mg/ml，前体药物在水溶液中稳定，并通过血液中的酯酶和磷酸酯酶转化成活性成分，由此开发用于注射或口服的制剂。
本发明的组合物可以包括至少一种具有类似于抗感染药物功能的有效成分。
至于配制药物组合物，至少一种式Ⅰ的化合物可以与至少一种药物可接受载体混合。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、生理盐水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据用户需要，药物组合物可以含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂(soil cleaner)等。组合物也与稀释剂、崩解剂(diaintegrant)、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Remington'sPharmaceutical Science（最新版）(Mack Publishing Company，Easton PA等)所述的方法制备。
本发明的化合物可以口服或肠道外给药，例如静脉、皮下、腹内、局部给药等。化合物的剂量可以随使用的具体化合物、给药方式、所要治疗的病症的症状和严重性、以及与治疗个体相关的各种身体因素而变化。当本发明的化合物在需要时以每千克体重约20-35毫克、优选25-30毫克的日剂量对个体给药时，根据本发明的用法可以获得满意的结果。更优选上述日剂量分成每天几次给药。
在急性毒性测试中，本发明的抗感染药物的半致死剂量(LD50)显示大于lg/kg，因此发现该抗感染药物是安全的。
本发明的抗感染药物显示对广谱菌具有更强抑制活性和更小的毒性。
因此，将含有本发明的抗感染药物的组合物用于抗感染中。
具体实施方式
上述的抗感染的药物联用组合物可以包括式I所示的抗感染药物，式I所示的抗感染药物结构的立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物和药学上可接受的盐或前药中的至少一种与本领域己知的抗菌药物的联用。
本发明还提供上述的药物组合物在制备治疗人体感染引起的疾病的药物中的应用。
本发明的突出效果为：
本发明的抗感染药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，有更强的抗菌活性和更广的抗菌谱，进而治疗感染性疾病。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：2-甲基-5-硝基-1-（（（S）-环氧乙烷-2-基）甲基）1H-咪唑的制备
Figure 923595DEST_PATH_IMAGE061
称取左奥硝唑100g加入500ml二氯甲烷中搅拌溶解，降温至-10～-15℃；称取氢氧化钠36.5g加入500ml水搅拌溶解放冷，慢慢滴加到二氯甲烷中，控制温度不得过-10℃，加毕后0～5℃保温反应2小时，分出二氯甲烷层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层加入100ml水洗涤2次，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色油状物75.7g。
实施例2：2-甲基-5-硝基-1-（（（R）-环氧乙烷-2-基）甲基）1H-咪唑的制备
Figure 806100DEST_PATH_IMAGE062
称取右奥硝唑100g加入500ml二氯甲烷中搅拌溶解，降温至-10～-15℃；称取氢氧化钠36.5g加入500ml水搅拌溶解放冷，慢慢滴加到二氯甲烷中，控制温度不得过-10℃，加毕后0～5℃保温反应2小时，分出二氯甲烷层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层加入100ml水洗涤2次，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色油状物72.5g。
实施例3：2-甲基-5-硝基-1-（（环氧乙烷-2-基）甲基）1H-咪唑的制备
Figure 689743DEST_PATH_IMAGE063
称取奥硝唑100g加入500ml二氯甲烷中搅拌溶解，降温至-10～-15℃；称取氢氧化钠36.5g加入500ml水搅拌溶解放冷，慢慢滴加到二氯甲烷中，控制温度不得过-10℃，加毕后0～5℃保温反应2小时，分出二氯甲烷层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层加入100ml水洗涤2次，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色油状物76.3g。
实施例4：化合物1制备
Figure 569974DEST_PATH_IMAGE064
取盐酸莫西沙星10g、氢氧化钠0.9g和无水乙醇50ml加入反应瓶中搅拌溶液，升温至60℃慢慢加入2-甲基-5-硝基-1-（（（S）-环氧乙烷-2-基）甲基）1H-咪唑4.4g，加毕后保温反应6～8小时，降温至室温用盐酸调节pH至1.0，有大量固体析出，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，干燥，得化合物1固体12.9g。
实施例5：化合物2制备
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE065
取盐酸莫西沙星10g、氢氧化钠0.9g和无水乙醇50ml加入反应瓶中搅拌溶液，升温至60℃慢慢加入2-甲基-5-硝基-1-（（-环氧乙烷-2-基）甲基）1H-咪唑4.4g，加毕后保温反应6～8小时，降温至室温用盐酸调节pH至1.0，有大量固体析出，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，干燥，得化合物2固体13.3g。
实施例5：化合物3制备
Figure 194859DEST_PATH_IMAGE066
取盐酸莫西沙星10g、氢氧化钠0.9g和无水乙醇50ml加入反应瓶中搅拌溶液，升温至60℃慢慢加入2-甲基-5-硝基-1-（（(R)-环氧乙烷-2-基）甲基）1H-咪唑4.4g，加毕后保温反应6～8小时，降温至室温用盐酸调节pH至1.0，有大量固体析出，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，干燥，得化合物3固体11.1g。
实施例6：化合物4制备
Figure 22001DEST_PATH_IMAGE067
取盐酸莫西沙星10g、1-（2-溴乙基）-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑4.1g、氢氧化钠0.9g和无水乙醇50ml加入反应瓶中60℃搅拌反应，保温反应6～8小时，降温至室温用盐酸调节pH至1.0，有大量固体析出，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，干燥，得化合物4。
实施例7：化合物5制备
Figure 25729DEST_PATH_IMAGE068
取化合物1 20g、二氯甲烷100ml加入反应瓶中搅拌溶解，降温至0℃慢慢加入三氯氧磷6.3g，保温反应6～8小时，反应结束后慢慢加入5ml水进行水解，水解完成后，用盐酸调节pH至1.0，有大量固体析出，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，干燥，得化合物5。
实施例8：化合物6制备
同化合物1制备方法，将盐酸莫西沙星换为环丙沙星，用稀硫酸调节pH至1.0，得化合物6。
实施例9：化合物7制备
同化合物5制备方法，将化合物1换为化合物6，得化合物7。
实施例10：化合物33制备
同化合物1制备方法，将盐酸莫西沙星换为氧氟沙星，得化合物33。
实施例11：化合物35制备
同化合物4制备方法，将盐酸莫西沙星换为壬烷取代哌嗪的氧氟沙星，得化合物35。
实施例12：化合物36制备
同化合物1制备方法，将盐酸莫西沙星换为壬烷取代哌嗪的氧氟沙星，得化合物36。
实验实施例l
本实施例提供一种抗感染药物在抗菌中的应用，该抗感染药物有化合物1-42。
本实施例中，分别对化合物1-44和左奥硝唑、盐酸莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星的体外抗菌活性测试，以说明其一般的抗菌的能力。
本实施例先使用对8株标准菌株的体外抗菌活性测试。冻存于-80℃低温冰箱，使用需要提前2天复苏。用无菌接种环刮取少许冻存的细菌在合适的固体培养基平皿上划线接种，放入合适的气体培养环境中35±2℃培养20-48小时。标准菌株的分类编号如表l所示。作为对比，选用了如下化合物：盐酸莫西沙星、左奥硝唑。化合物溶于DMSO中，在测试当天配成40倍浓度的储存液。
表l
细菌种属 革兰氏染色分类 菌株编号
金黄色葡萄球菌 G+ ATCC29213
粪肠球菌 G+ ATCC700221
艰难梭菌 G+ ATCC43255
产气荚膜梭菌 G+ ATCC13124
铜绿假单胞菌 G- ATCC27853
大肠杆菌 G- ATCC25922
肺炎克雷伯杆菌 G- ATCC43816
鲍曼不动杆菌 G- ATCC19606
本实施例中的培养基包括如下：胰酶大豆琼脂(Trypticase soy agar，TSA)(BDBBL211043)、TSA+5%绵羊血(TSA II)、离子校正的马一欣二氏肉汤(Cation-adjustedMueller Hinton broth，CAMHB) (BD BBL 212322)、布鲁氏肉汤(Brucellabroth，BB) (BDBBL 211088)、布鲁氏琼脂(Brucella agar，BA) (BD BBL 211086)、绵羊血(Quad Five 630-500)。
本实施例的体外抗菌活性测试测定化合物的最低抑菌浓度(MinimumInhibitoryConcentration，MIC)。方法如下：
按美国临床和实验室标准研究所(Clinical and Laboratory Standards
Institute，CLSI)推荐的标准方法进行。化合物l-44、左奥硝唑最高测试浓度为64ug/ml，2倍倍比稀释。盐酸莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星最高测试浓度16ug/ml，2倍倍比稀释。
加入98ul相应的细菌接种物至试验板中（无菌对照孔除外）。对于艰难梭菌ATCC43255，先加入98ul的50℃的预配制布鲁氏琼脂(含有5ug/ml的氯化血红素和lOug/ml的维生素K1)至试验板中，混合均匀待其冷却凝固后，再加入5ul的艰难梭菌ATCC 43255细菌接种物在琼脂表面。体系加完后用无菌盖盖住试验板，放入离心机800rpm离心30秒，再在振板机上400rpm振1分钟混匀后放入普通培养箱或厌氧罐(艰难梭菌ATCC 43255和产气荚膜梭菌ATCC13124)中35±2℃培养20小时。通过肉眼观察记录不同稀释度细菌接种物在TSA平皿的菌落数。
测试结果下表2所示：
Figure 10000234684
Figure 10000234728
Figure 10000234866
Figure 10000234965
结果表明，化合物l-44对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均有明显的抑菌效果(MIC＜8ug/mL），其中对粪肠球菌ATCC 700221、艰难梭菌ATCC 43255相对敏感；对革兰氏阴性细菌而言，大肠杆菌 ATCC 25922对44个测试化合物最敏感，MIC值在<0.063-0.125ug/mL之间；铜绿假单胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯杆菌ATCC431816、鲍曼不动杆菌ATCC19606相对敏感，其MIC值在0.063-0.25ug/mL 之间。 而对比化合物对革兰氏阳性细菌有一定抑菌性，但对革兰氏阴性细菌而言略有抑菌性，说明本发明的化合物优于对比化合物的抗菌活性，且抗菌谱更广。
实验实施例2：通过将衍生物对小鼠静脉给药的急性毒性测试
为测试本发明化合物和左奥硝唑、盐酸莫西沙星、环丙沙星、左氧氟沙星的急性毒性，进行下述实验。
化合物1-44溶解到水中，水中对5只ICR小鼠给药（5周大，雄性，体重20克±2克的小鼠）。静脉给药以确定半数致死量(LD50，mg/ml)。使用左奥硝唑、盐酸莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星作为对照。结果如表4所示。
表4
化合物 半数致死量（LD<sub>50</sub>，mg/kg）
盐酸莫西沙星 130-150
左氧氟沙星 400
环丙沙星 ＞1000
左奥硝唑 520
奥硝唑 ＞1000
化合物1 ＞1000
化合物2 ＞1000
化合物3 ＞1000
化合物4 ＞1000
化合物5 ＞1000
化合物6 ＞1000
化合物7 ＞1000
化合物8 ＞1000
化合物9 ＞1000
化合物10 ＞1000
化合物11 ＞1000
化合物11 ＞1000
化合物12 ＞1000
化合物13 ＞1000
化合物14 ＞1000
化合物15 ＞1000
化合物16 ＞1000
化合物17 ＞1000
化合物18 ＞1000
化合物19 ＞1000
化合物20 ＞1000
化合物21 ＞1000
化合物22 ＞1000
化合物23 ＞1000
化合物24 ＞1000
化合物25 ＞1000
化合物26 ＞1000
化合物27 ＞1000
化合物28 ＞1000
化合物29 ＞1000
化合物30 ＞1000
化合物31 ＞1000
化合物32 ＞1000
化合物33 ＞1000
化合物34 ＞1000
化合物35 ＞1000
化合物36 ＞1000
化合物37 ＞1000
化合物38 ＞1000
化合物39 ＞1000
化合物40 ＞1000
化合物41 ＞1000
化合物42 ＞1000
化合物43 ＞1000
化合物44 ＞1000
根据表4，本发明的化合物的毒性小于对照药物，表明本发明化合物具有优异的低毒性，安全性更高。
实施例配方：药物组合物的制备
l、粉剂的制备
本发明化合物 2克
乳糖 l克
将上述物料混合，然后将混合物填充到密封包装中，以制备粉剂。
2、片剂的制备
本发明化合物 500毫克
玉米淀粉 100毫克
乳糖 100毫克
硬脂酸镁 2毫克
将上述物料混合，然后将混合物用己知方法压片制成片剂。
3、胶囊的制备
本发明化合物 500毫克
玉米淀粉 100毫克
乳糖 100毫克
硬脂酸镁 2毫克
将上述物料混合并通过己知方法将混合物填充到明胶胶囊中制成胶囊。
4、注射剂的制备
本发明化合物 500毫克
pH调节剂 保持pH为4.0-9.0
甘露醇 赋形剂
将本发明化合物、甘露醇加水溶解，用pH调节剂调节pH至4.0-9.0置冷冻干燥箱冷冻干燥，干燥完加塞，轧盖。
5、注射剂的制备
本发明化合物 500毫克
pH调节剂 保持pH为4.0-9.0
氯化钠 等渗剂
将本发明化合物、氯化钠加水溶解，用pH调节剂调节pH至4.0-9.0加塞，轧盖，灭菌。

Claims (6)

1.一种抗感染药物，其结构为式I所示：
Figure 903964DEST_PATH_IMAGE002
Ⅰ。
2.根据权利要求l所述的抗感染药物，其特征在于，所述的抗感染药物包括立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求l所述的抗感染药物，其特征在于，所述抗感染药物结构式中R1代表磷酸酯、磷酸酯盐、羟基、
Figure 16146DEST_PATH_IMAGE004
；R4代表1～10的烷基；
R2代表哌嗪基、2-甲基哌嗪基、（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、（R,R）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷基、1-氨基环丙基、3-氨基吡咯烷基、6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、4氨基-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基、2,6-二甲基哌嗪基；
R3代表甲基、甲基氧基、乙氧基、
Figure 771612DEST_PATH_IMAGE006
；X代表卤素、氢、n2代表1～3；
R4代表
Figure 505213DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 320722DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 386112DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 679690DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 861272DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 723049DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 809823DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 907092DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 349705DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 507017DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 549928DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 654151DEST_PATH_IMAGE030
；
n1代表0、1。
4.根据权利要求l所述的抗感染药物，其特征在于：所述抗感染药物包括如下化合物：
Figure 341484DEST_PATH_IMAGE032
化合物1
Figure DEST_PATH_IMAGE033
化合物2
Figure 76222DEST_PATH_IMAGE034
化合物3
Figure DEST_PATH_IMAGE035
化合物4
Figure 872008DEST_PATH_IMAGE036
化合物5
Figure DEST_PATH_IMAGE037
化合物6
Figure 452025DEST_PATH_IMAGE038
化合物7
Figure DEST_PATH_IMAGE039
化合物8
Figure 652587DEST_PATH_IMAGE040
化合物9
Figure DEST_PATH_IMAGE041
化合物10
Figure 558226DEST_PATH_IMAGE042
化合物11
Figure DEST_PATH_IMAGE043
化合物12
Figure 841309DEST_PATH_IMAGE044
化合物13
Figure DEST_PATH_IMAGE045
化合物14
Figure 818492DEST_PATH_IMAGE046
化合物15
Figure DEST_PATH_IMAGE047
化合物16
Figure 886942DEST_PATH_IMAGE048
化合物17
Figure DEST_PATH_IMAGE049
化合物18
Figure 212750DEST_PATH_IMAGE050
化合物19
Figure 796178DEST_PATH_IMAGE052
化合物20
Figure 452419DEST_PATH_IMAGE054
化合物21
Figure DEST_PATH_IMAGE055
化合物22
Figure 624643DEST_PATH_IMAGE056
化合物23
Figure DEST_PATH_IMAGE057
化合物24
Figure 465560DEST_PATH_IMAGE058
化合物25
Figure DEST_PATH_IMAGE059
化合物26
Figure 473967DEST_PATH_IMAGE060
化合物27
Figure DEST_PATH_IMAGE061
化合物28
Figure 191955DEST_PATH_IMAGE062
化合物29
Figure DEST_PATH_IMAGE063
化合物30
Figure DEST_PATH_IMAGE065
化合物31
Figure 969418DEST_PATH_IMAGE066
化合物32
Figure DEST_PATH_IMAGE067
化合物33
Figure 637029DEST_PATH_IMAGE068
化合物34
Figure DEST_PATH_IMAGE069
化合物35
Figure DEST_PATH_IMAGE071
化合物36
Figure 398312DEST_PATH_IMAGE072
化合物37
Figure DEST_PATH_IMAGE073
化合物38
Figure 881508DEST_PATH_IMAGE074
化合物39
Figure DEST_PATH_IMAGE075
化合物40
Figure DEST_PATH_IMAGE077
化合物41
Figure DEST_PATH_IMAGE079
化合物42
Figure 353291DEST_PATH_IMAGE080
化合物43
Figure 536010DEST_PATH_IMAGE082
化合物44。
5.一种抗感染药物组合物，其特征在于：所述组合物包括权利要求l所述的抗感染药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物，药学上可接受的盐或前药。
6.权利要求5所述的药物联用组合物在制备治疗人体感染引起的疾病的药物中的应用。
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