CN102503942A - 一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用 - Google Patents
一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102503942A CN102503942A CN201110323981XA CN201110323981A CN102503942A CN 102503942 A CN102503942 A CN 102503942A CN 201110323981X A CN201110323981X A CN 201110323981XA CN 201110323981 A CN201110323981 A CN 201110323981A CN 102503942 A CN102503942 A CN 102503942A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- perhaps
- topoisomerase
- structural formula
- compound
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SSDZVCUPBCRCHS-UHFFFAOYSA-N COc(c(N(C1CC1)C=C1C(O)=O)c(cc2F)C1=O)c2N1CC(CCC2)N2CC1 Chemical compound COc(c(N(C1CC1)C=C1C(O)=O)c(cc2F)C1=O)c2N1CC(CCC2)N2CC1 SSDZVCUPBCRCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTHMTOXUNMPTHX-UHFFFAOYSA-N COc(c(N1CC(CCCC2)N2CC1)c(cc12)F)c1N(C1CC1)C=C(C(O)=O)C2=O Chemical compound COc(c(N1CC(CCCC2)N2CC1)c(cc12)F)c1N(C1CC1)C=C(C(O)=O)C2=O HTHMTOXUNMPTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用如下的式(I)结构式是一种氟喹诺酮改造得来的全新的结构式，这对拓扑异构酶IV抑制活性。具有如下结构式(I)的化合物，或者其药用盐：其中
Description
技术领域
本发明涉及一种新的氟喹诺酮衍生物，能够高效特异性结合拓扑异构酶IV(Topoisomerase IV)，以及这种拓扑异构酶抑制剂在哺乳动物的抗菌治疗中应用。
技术背景
拓扑异构酶(Topoisomerase)是存在于细胞核内的一类酶，他们能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。拓扑异构酶(Topoisomerase)分为拓扑异构酶I，拓扑异构酶II，拓扑异构酶III，拓扑异构酶IV等。James C.Wang等《Topoisomerase：Why so many》Journal Biol.Chem.266(11)：6659-6662对DNA的拓扑异构酶作用机理做了详细阐述。很多的研究显示拓扑异构酶的抑制剂可以作为抗菌素或者抗癌药，J.J.Champoux等《DNAtopoisomerases：structure，function，and mechanism》Annu.Rev.Biochem.(2001)70：369-413做了详细阐述，其中拓扑异构酶II可以作为革兰氏阴性菌的作用靶点，拓扑异构酶IV作为革兰氏阳性菌的作用靶点。
上世纪六十年代发现喹诺酮类似物萘啶酸具有抗菌活性之后，人们发现喹诺酮类物中含有氟的喹诺酮具有更好的抗菌活性，于是大量基于氟喹诺酮的药物被开发出来，例如第一代的氟喹诺酮类药物氟甲喹等，第二代的氟喹诺酮类药物环丙沙星等，第三代的氟喹诺酮类药物(左)氧氟沙星，第四代的氟喹诺酮类药物莫西沙星等。Oliphant C.M.和Green G.M.等《″Quinolones：a comprehensive review》Am Fam Physician 2002，65(3)：455-456对此做了详细阐述。很多研究表明，氟喹诺酮类药物是作为拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV的抑制剂来达到抗菌作用，而拓扑异构酶II作为革兰氏阴性菌靶点，拓扑异构酶IV作为革兰氏阳性菌的作用靶点，徐雨和姚瑜等《喹诺酮类药物致细菌死亡的作用机制》国外医药(抗生素分册)，2008，29(06)：262-267就对此进行详细阐述。类似EP0241206、US4990517列举了不少氟喹诺酮类一些衍生物的机理和活性试验结果。
本发明也属于一种氟喹诺酮衍生物范围，实验显示本发明的化合物的对革兰氏阳性菌活性比现有的第三代氟喹诺酮的衍生物具有更好的抗菌活性。
发明内容
具有如下结构式(I)的化合物，或者其药用盐：
其中 
R2＝F，或者Cl，或者Br
为了测定拓扑异构酶抑制剂的抑菌活性，本发明采用革兰氏阳性菌代表菌种(金黄色葡萄球菌，ATCC 25923)代表拓扑异构酶IV，用微量肉汤稀释法来检测本发明结构式(I)的化合物的最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration，简写为MIC)作为检验指标，MIC数值越小说明药物的抑菌活性能力越强。具体的测定过程是：第一步按照公式制备相应的抗菌药物贮存液，然后配制好的抗菌药物贮存液应贮存于-60℃以下环境，保存期不超过6个月；第二步制备培养基，用美国临床实验室标准化委员会(national committee forclinical laboratory standards，NCCLS)推荐使用的Mueller-Hinton(MH)肉汤，pH7.2～7.4，按照MH肉汤说明书进行操作；第三步在五军操作下制备MIC板，将倍比稀释后不同浓度的抗菌药物溶液分别加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中，第1至第11孔加药液，每孔10μl，第12孔不加药作为生长对照，冰冻干燥后密封，-20℃以下保存备用；第四步接种物制备将用生长法或直接菌悬液法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经MH肉汤1∶1000稀释后，向每孔中加100μl，密封后置35℃普通空气孵箱中，孵育16～20h判断结果；第五步结果判断以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。
通过上述试验活性实验方法，本发明的式(I)化合物的金黄色葡萄球菌MIC值在0.01到0.1微克/毫升的范围，优于氧氟沙星的金黄色葡萄球菌MIC值(对应0.3微克/毫升)。
本发明的化合物可以是盐的形式，优选为药用盐，用适当的酸加成为盐，包括无机酸(例如盐酸，硫酸，磷酸)、有机酸(例如乙酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，乳酸，苯甲酸，琥珀酸)和芳香机磺酸酸(例如对甲苯磺酸)。
本发明的式(I)化合物与适当的药用辅料组成药物，用于预防或者治疗哺乳动物的细菌引起的感染。哺乳动物特指是人类。适当的药物辅料是指本领域的普通技术人员参照(美)舍斯基、(英)韦勒编、郑俊民译的《药用辅料手册(原著第四版)》，化学工业出版社，2005年所列出的药用辅料或者辅料组合：包括载体、辅剂、赋型剂和稀释剂。给药方式，可以是口服方式(例如通过口服片剂、口服胶囊或者口服溶液通过肠道吸收进入血液，最终达到细菌感染部位)或者注射方式(比如静脉注射，肌肉注射方式进入血液或者体液系统从而达到细菌感染部位)。
本领域的普通技术人员参其他氟喹诺酮类药物或者现有临床的氟喹诺酮类似物通过哺乳动物或则人体临床试验所获得的药用组合配方都可以适用本发明的式(I)化合物的药用组合配方。
对于哺乳动物，特别是人的给药剂量应该是足以预防细菌引起的感染，延缓细菌引起感染发作，或者减缓(或者终止)细菌引起的感染的发作。本领域的普通技术人员都知道剂量依赖于多种因素，包括使用规定化合物的强度，以及哺乳动物年龄、物种、病情和体重。药用剂量的大小还取决于给药途径、时间和频率，以及特定化合物可能伴随的副作用、性质和程度，所需要生理效果。
通过本领域普通技术人员已知的常识用常规的方法或者常规的发现技术可以确定适当的剂量和剂量方案。通常开始时采用小于最佳药量的小剂量，其后用少量增加剂量方法不断增量，一直找到在该条件下的最佳效果为止。本发明的式(I)化合物的典型药用计量约在每公斤体重：0.01至100毫克的范围间。
制备本发明的式(I)化合物主要是流程是：1-环丙基-6，7-二氟(或者二氯，或者二溴)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(或者六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪，或者八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪，或者六氢咪唑并[1，2-a]吡啶，或者六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，或带氨基保护基的六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪)在二甲基亚砜溶液回流24小时，冷却后加入30％的液碱搅拌，水浴在90～95℃体系中水解1～3小时，反应体系冷却到60℃时往反应液中滴加盐酸水溶液直到体系PH值在7.0到7.2，冷却到室温静置24小时，之后旋转干燥，得到油层物，用热异丙醇重结晶，得到精品7-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟(或者氯，或者溴)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(或者7-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟(或者氯，或者溴)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，或者7-(八氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟(或者氯，或者溴)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，或者7-(六氢咪唑并[1，2-a]吡啶基)-1-环丙基-6-氟(或者氯，或者溴)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，或者7-(六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟(或者氯，或者溴)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸)。
具体实施例子
下列化合物进一步举例说明本发明，当然这些举例并不是为了限制本发明。
例子1：7-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸制备与MIC值测定
用0.500克1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(1.55毫摩尔)和0.260克八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪溶解于10毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入1毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时，之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加盐酸溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于4微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.276克(收率43％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M，d-CDCl3)δ(ppm)：0.85(4H，m)，1.61(6H，m)，1.85(2H)，2.76(5H，m)，3.12(4H，m)，3.75(3H，s)，3.84(1H，m)，7.84(1H，s)，8.59(1H，s)
MS(ESI)：m/z＝416.4(M+H)
用金黄色葡萄球菌测定的MIC值小于0.3微克/毫升。
例子2：7-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸制备与MIC值测定
用0.500克1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(1.55毫摩尔)和0.234克六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪溶解于10毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入1毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时，之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加盐酸溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于4微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.242克(收率39％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M，d-CDCl3)δ(ppm)：0.85(4H，m)，1.78(4H，m)，2.85(2H，m)，2.93(2H，m)，3.10(3H，m)，3.45(2H)，3.74(3H，s)，3.83(1H，m)，7.83(1H，s)，8.60(1H，s)
MS(ESI)：m/z＝402.4(M+H)
用金黄色葡萄球菌测定的MIC值小于0.1微克/毫升。
例子3：7-(八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸制备与MIC值测定
用0.500克1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(1.55毫摩尔)和0.267克八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪溶解于10毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入1毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时，之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加盐酸溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于4微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.276克(收率45％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M，d-CDCl3)δ(ppm)：0.86(4H，m)，2.74(6H，m)，2.98(3H，m)，3.15(2H，m)，3.24(2H，m)，3.76(3H，s)，3.83(1H，m)，7.83(1H，s)，8.60(1H，s)
MS(ESI)：m/z＝417.4(M+H)
用金黄色葡萄球菌测定的MIC值小于0.3微克/毫升。
例子4：7-(六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸制备与MIC值测定
用0.500克1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(1.55毫摩尔)和0.422克N-叔丁氧羰基-六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪溶解于10毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入1毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时，之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加1∶1盐酸和二氧六环混合溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于4微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.155克(收率25％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M，d-CDCl3)δ(ppm)：0.86(4H，m)，2.95(2H，m)，3.04(2H，m)，3.12(3H，m)，3.44(2H)，3.75(3H，s)，3.84(1H，m)，3.96(2H，m)，7.84(1H，s)，8.59(1H，s)
MS(ESI)：m/z＝403.4(M+H)
用金黄色葡萄球菌测定的MIC值小于0.1微克/毫升。
Claims (4)
1.具有如下结构式(I)的化合物，或者其药用盐：
其中
R2＝F，或者Cl，或者Br
2.按照权利要求1的化合物或者其药用盐用于哺乳动物的抗菌治疗。
3.按照权利要求2的用途，其中哺乳动物为人。
4.一种含有按照权利要求1的化合物以及合适的药物辅料组成的药物制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110323981XA CN102503942A (zh) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | 一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110323981XA CN102503942A (zh) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | 一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102503942A true CN102503942A (zh) | 2012-06-20 |
Family
ID=46216087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110323981XA Pending CN102503942A (zh) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | 一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102503942A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831795A (zh) * | 2017-01-16 | 2017-06-13 | 石家庄学院 | 喹诺酮异土木香内酯衍生物及其制备和应用 |
-
2011
- 2011-10-20 CN CN201110323981XA patent/CN102503942A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831795A (zh) * | 2017-01-16 | 2017-06-13 | 石家庄学院 | 喹诺酮异土木香内酯衍生物及其制备和应用 |
| CN106831795B (zh) * | 2017-01-16 | 2018-12-21 | 石家庄学院 | 喹诺酮异土木香内酯衍生物及其制备和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4017622A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
| US9862737B2 (en) | Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors | |
| DK170774B1 (da) | 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser | |
| EP1710236B1 (en) | Derivatives of pyridine and quinoline | |
| EP2663562B1 (en) | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]urea | |
| WO1998057952A1 (en) | Isoquinoline-indole compounds as antimicrobial agents | |
| NO871727L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolinderivater. | |
| CN101070322A (zh) | 7－(4－肟基－3－氨基－1－哌啶基)新喹啉羧酸衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN105682655A (zh) | 抗微生物化合物 | |
| WO2008094507A2 (en) | Novel fusion compounds | |
| SG191924A1 (en) | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[5-[2-{1-hydroxy-1-methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl}-1h-benzimidazol-2-yl]urea | |
| CN100497331C (zh) | 7-(4-肟基-3-氨基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
| ZA200401114B (en) | Novel imidazoipyridine compounds with therapeutic effect. | |
| CN101679416B (zh) | 1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2,6-二氮杂-螺环[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐、其制备方法、以及包含其的抗微生物药物组合物 | |
| CN102964350A (zh) | 一种7-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基喹诺酮羧酸衍生物及其在治疗幽门螺杆菌感染应用 | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| CN102503942A (zh) | 一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用 | |
| JPH0348680A (ja) | 抗菌剤 | |
| EP0312085A2 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| CN101450938B (zh) | 7-(4-肟基-3-氨基-3-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN104098588A (zh) | 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP0364943A2 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| CN102898425B (zh) | 4,5-二氢咪唑[1,2-a]喹啉衍生物及其应用 | |
| CN106866539A (zh) | 1‑取代苯基‑2‑烷基咪唑衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wang Wenyi Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wang Wenyi Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
|
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120620 |