CN112174965B - 氘修饰的碳青霉烯衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本发明氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

氘修饰的碳青霉烯衍生物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本发明氘修饰的碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都较短，已经不能满足临床需要，因此，开发具有较好的抗菌活性、良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素具有重要的意义。

虽然现有技术中已知多个碳青霉烯类抗生素，但开发具有良好性质的且副作用小的碳青霉烯类抗生素仍具有挑战性，因此，本领域仍需要开发具有更好的药效学或药代动力学的碳青霉烯类化合物。

发明内容

本发明的技术方案如下：

技术方案1：通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢或氘，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²至少有一个为氘原子。

技术方案2：如技术方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶分别独立地选自氢或氘，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶至少有一个为氘原子。

技术方案3：如技术方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II)所示的结构：

技术方案4：如技术方案3所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰分别独立地选自氢或氘，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶至少有一个为氘原子。

技术方案5：如技术方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立地选自氢或氘，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶至少有两个为氘原子。

技术方案5-1：如技术方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立地选自氢或氘，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶至少有三个为氘原子。

技术方案6：如技术方案5或5-1所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立地选自氢或氘，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶至少有四个为氘原子。

技术方案6-1：如技术方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立地选自氢或氘，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶至少有五个为氘原子。

技术方案7：如技术方案6或6-1所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立地选自氘。

技术方案8：中间体化合物，选自，

技术方案9：如技术方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R⁵、R⁶分别独立的选自氘。

技术方案10：如技术方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴分别独立地选自氘。

技术方案11：下述化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自，

本发明中，

所述的“药学上可接受的盐”包括无机酸盐、有机酸盐、氨基酸盐、有机碱盐或无机碱盐。其中无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等；氨基酸包括精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、N,N-二苄基-1,2-乙二胺等；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂等的碱性化合物。这些酸或碱加成盐可以根据任何通用方法制备。

本发明还要求保护包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，可以制成药学上可接受的任一剂型。优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的式(I)或式(II)所示的化合物0.05g～5g，可以为0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、以及其酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP–K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明进一步要求保护式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物的用途。本发明的碳青霉烯类化合物对临床分离的革兰阳性菌和阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有较强的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染、泌尿道感染、妇科感染等，也可以用于败血症、脑膜炎等。

本发明化合物具有以下特点：

(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；

(2)本发明化合物抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性及其医院临床病原菌均有较好的抗菌活性；

(3)本发明化合物对β-内酰胺酶和DHP-I具有高度稳定性，可用于β-内酰胺酶产生菌，并且不需要与其它药物合用；

(4)本发明化合物具有良好的药代动力学性质，能够产生较长的抗生素后效应，抗菌作用持久，用药方便；

(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下述实验中所用缩写代表的含义如下：

TEA：三乙胺

NMP：N-甲基吡咯烷酮

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

EA：乙酸乙酯

另外，下述合成路线中的—PNZ为

—PNB为

MAP为

实施例1化合物1的制备

1、中间体II的合成

取1L三口瓶，依次加入纯化水180ml，乙胺水溶液(19.2g，300mmol)，TEA 48ml，搅拌均匀；中间体I(86.4g，360mmol)加入二氧六环180ml溶解，滴加入反应瓶，控温25～35℃，滴加完毕，25℃继续搅拌反应6h。反应结束，冰浴下，滴加6M盐酸60g，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，水洗(200ml×2)，无水硫酸钠100g干燥，过滤，滤液减压浓缩，得中间体II 46g，收率：88％。

2、中间体III的合成

5L反应釜中，加入水2.3L，NaIO₄ 255g，搅拌溶解，再加入RuO₂·X H₂O(4.74g)，搅拌20min；中间体II(46g，316.8mmol)溶于950ml乙酸乙酯中，滴加入反应瓶，控温25℃，滴加完毕，密闭反应16h。反应结束，加入乙酸乙酯(1.2L×3)萃取，有机相水洗(600ml×2)，无水硫酸钠200g干燥，20g活性炭脱色搅拌0.5h，过滤，减压浓缩，得中间体III 32g。收率：63.4％。

3、中间体V的合成

1L三口瓶中依次加入CS₂CO₃(62.2g，191mmol)、DMF(500ml)、中间体III(20.2g，127mmol)，搅拌25min后，滴加中间体IV(14.0g，105mmol)加完后，将体系置于34℃的油浴中加热，控温35～40℃，反应3h，反应完全。将反应液加入到2L水和500ml乙酸乙酯中淬灭反应，搅拌10min静置，分液，水相用乙酸乙酯(1.5L×2)萃取，合并有机相，有机相水洗(1.5L×2)，饱和食盐水洗(500ml×1)。减压浓缩，得中间体V 26.0g，收率：96.6％。

4、中间体VI的合成

1L三口瓶中，将中间体V(26g，101mmol)溶于150ml的二氯甲烷中，搅拌降温至0℃，滴加三氟乙酸(104ml)，滴加完毕转至室温继续反应1h，反应结束后，反应液减压浓缩，得中间体VI 24g(粗品)。

5、中间体VII的合成

取250ml三口瓶，加入70ml的氯磺酸，冷却至0℃，滴加中间体VI(24g，粗品)到氯磺酸中，加完后将体系置于55℃的油浴中加热反应，0.5h后体系冷却至室温。然后将氯磺酸溶液缓慢的滴加入1000ml的冰水中，滴加完毕，二氯甲烷萃取(500ml×3)，有机相加水洗(1L×1)，饱和食盐水洗(500ml×1)，减压浓缩，得中间体VII 20g，两步收率：78.2％。

6、中间体VIII的合成

取500ml三口瓶，依次加入300ml氨水、中间体VII(20g，79mmol)，室温搅拌16h，停止反应，将反应液旋蒸，有固体析出，过滤，乙酸乙酯50ml洗涤，晾干得中间体VIII 13g。收率：70.9％。

7、中间体IX的合成

取500ml单口瓶，依次加入中间体VIII(13g，56mmol)、130ml乙醇、130ml浓盐酸，体系置于油浴上回流48h，停止反应，蒸干得白色固体。白色固体用乙醇50ml与EA50ml的混合溶液搅拌2h，过滤晾干，得中间体IX 10.5g。收率：82.1％。

8、中间体XIII的合成

取250ml三口瓶，依次加入中间体X(13.5g，43.7mmol)、中间体IX(10.0g，43.7mmol)、70ml DMF，升温至25～35℃，滴入三乙胺(4.42g，43.7mmol)，滴加完毕搅拌反应1h，降温至-10℃，加入中间体XII(26g，437mmol)，滴加三乙胺(4.42g，43.7mmol)。加入完毕，保持-5～0℃反应2h，停止反应，将反应液加入到300ml乙酸乙酯、200ml水的混合溶剂中，搅拌静置分液，水相加入200ml EA萃取，合并有机相，有机相用水洗(100ml×2)，然后直接搅拌，过滤得粗品26.7g，将粗品加入乙腈133g，水66g，加热回流溶解，降温，过滤，晾干得中间体XIII 18g。收率：48.7％。

9、化合物1的合成

取250ml的三口瓶，依次加入中间体XIII(5.0g，5.9mmol)、NaHCO₃(0.85g，10.1mmol)，Pd/C 1.0g，乙腈50g，水25ml，搅拌，置换三次H₂，将反应瓶转移至32℃的油浴反应2h，停止反应。将反应液直接转移至冷肼中降温至0℃左右，过滤，滤饼用少量水淋洗，收集滤液，静置分层，收集水相，31.9g。将水相转移至冷肼中降温至0℃，滴加甲醇32g，温度控制的-5℃～0℃，滴加完毕，滴加1MHCl 9.3g，滴加完毕保温0到5℃16h，过滤。晾干得1.3g粗品。加入2ml NMP溶解，过高压制备液相，收集制备液，冻干得化合物1(307mg，收率:9.8％)。

参考实施例1的制备方法，采用合适的原料及中间体，制备得到以下化合物。

实验例1本发明化合物的体外抗菌活性

供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。

革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)；

革兰阴性菌：产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯氏杆菌、粘质沙雷菌、阴沟肠杆菌、摩根摩根菌、弗氏柠檬酸杆菌、鲁氏不动杆菌、鲍曼不动杆菌。

供试品：

本发明化合物1，自制，其化学名称和结构式如前文所述；

实验方法：琼脂稀释法，参考M100-S23：Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing；Twenty-Third Informational Supplement(Clinical And Laboratory Standards Institute,2013)，计算最小抑菌浓度(MIC，minimum inhibitory concentration,μg/mL)。

表1本发明化合物对临床分离革兰氏阳性菌株的体外抗菌活性(μg/mL)

由表1实验结果可见，本发明化合物1对临床分离的供试革兰阳性菌有很好的抗菌活性。

表2本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性(μg/mL)

由表2实验结果可见，本发明化合物1对临床分离的供试革兰阴性菌，具有很好的抗菌活性。

实验结果和结论：

上述实验结果表明，本发明化合物对革兰阳性菌、阴性菌均具有强效抗菌作用。

Claims (5)

1.通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²分别独立地选自氢；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶分别独立地选自氘。

2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自，

3.中间体化合物，选自，

4.含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。

5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防感染性疾病的药物中的用途。