CH650262A5 - 6-alpha- und 6-beta-substituierte penicillansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Penicilline, insbesondere auf neue 6-Perhalogenalkylsulfonyloxy-penicillansäure-Derivate, die wertvolle Zwischenstufen bei der Herstellung biologisch aktiver, 6-substituierter Penicillansäuren sind, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Eine Reihe von 6-ß-substituierten Penicillansäure-Deri-vaten sind als Antibiotika und als ß-Lactamase-Inhibitoren von Interesse. Beispielsweise offenbart die USSN 17 809 (vom 5.3.1979) 6-ß-Halogen-penicillansäuren und deren biolabile Ester als starke ß-Lactamase-Inhibitoren.

Es wurde nun gefunden, dass 6-a-Perhalogenalkylsulfonyl-oxypenicillansäureester eine nukleophile Substitution am C-6 zu dem 6-ß-substituierten Derivat eingehen. Solche Sn2-Verdrängungsreaktionen am C-6 des Penicillins haben sich den Bemühungen von Chemikern für mehr als ein Jahrzehnt entzogen, wobei die engsten Vorläufer die Herstellungen einer sehr begrenzten Gruppe von 6-substituierten Verbindungen über 6-Diazopenicilline waren. Solche Verbindungen sind deshalb wertvolle Zwischenstufen einer Herstellung einer Vielzahl der oben genannten 6-ß-substituierten Penicillinderivate. Die entsprechenden 6-ß-Perhalogenalkylsulfonyl-oxypenicillansäuren können auch dazu verwendet werden, 6-a-substituierte Penicillansäurederivate zu liefern.

So liefert die Erfindung 6-a- und 6-ß-substituierte Penicillansäurederivate der Formel

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worin R H oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und

R1 eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, worin die Halogenatome Fluor oder Chlor sind.

Mit dem Ausdruck «in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest» ist eine nicht toxische Estergruppe gemeint, die nach Verabreichung an ein Tier oder ein menschliches Wesen entweder im Magen, im Blut oder in den Geweben zu der freien Säure rasch gespalten wird. Beispiele für solche Gruppen R sind wohl bekannt und dem Fachmann geläufig, zu ihnen gehören die Niederalkanoyloxymethyl-, l-(Nieder-alkanoyloxy)äthyl-, 1 -Methyl-1 -(niederalkanoyloxy)äthyl-, Niederalkoxycarbonyloxymethyl-, l-(Niederalkoxycarbonyl-oxy)äthyl- und 1-Methyl-l-(niederalkoxy carbonyloxy)äthyl-Gruppen. Besondere Beispiele sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- und y-Butyrolacton-4-yl-Gruppe.

Herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen umfassen solche Gruppen, wie sie als zum Schutz der Carbo-xylgruppe in Penicillinen von Wert bekannt sind und unter milden Bedingungen ohne Beeinträchtigung des Penicillinkerns eingeführt und abgespalten werden können. Typische Carboxyl-Schutzgruppen sind Benzyl und substituiertes Benzyl (z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl), Benzhydryl, Trimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Trichloräthyl, Phe-nacyl und Trimethylsilyläthyl.

Die Perhalogenalkyl-Gruppe R1 kann Fluor- oder Chloratome oder ein Gemisch von Fluor- oder Chloratomen enthalten. Beispiele für Perhalogenalkyl-Gruppen umfassen die Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe; die Trifluormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe werden im allgemeinen bevorzugt.

Der Begriff «nieder», wie er bei einer Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppe hier verwendet wird, bedeutet, dass die Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält. Solche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.

In den Formeln bedeutet eine unerbrochene Linie, dass der Substituent unter der Ebene des bicyclischen Kerns steht. Ein solcher Substituent wird als in der a-Konfiguration stehend bezeichnet. Umgekehrt gibt eine Keilverknüpfung eines Sub-stituenten an, dass dieser über der Ebene des Kerns und damit in der ß-Konfiguration steht.

Die 6-ct- und 6-ß-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillan-säure-Derivate der Formel (I) können aus einer 6-Hydroxy-penicillansäure oder einem Ester der Formel worin R wie zuvor definiert ist, durch Umsetzen mit einem Perhalogenalkylsulfonylhalogenid oder Anhydrid und gegebenenfalls, wenn gewünscht, Entfernen der Carboxylschutz-gruppe zu solchen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff ist, und gegebenenfalls durch Schützen der Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, mit einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen durch Zugabe des Sulfonylhalogenids oder Anhydrids zu einer Lösung der Verbindung der Formel (II), in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Äthylacetat. Ein geringer, z.B. 10%iger Überschuss des Sulfonylhalogenids

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oder Anhydrids wird im allgemeinen angewandt, und es wird bequemerweise als Lösung im gleichen Lösungsmittel wie für die Verbindung der Formel (II) zugesetzt. Trifluormethansul-fonylchlorid ist ein bevorzugtes Sulfonylhalogenid. Eine 5 organische Base, z.B. Triäthylamin, wird vorteilhaft zugesetzt, um die Reaktion zu unterstützen und die freigesetzte Säure zu neutralisieren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von —20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, erfolgt aber bevorzugt unter io Kühlung bei 0°C, um die Bildung von Nebenprodukten zu verhindern. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15 bis 30 min unter diesen Bedingungen beendet, und das Produkt wird dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, Solvens-Extraktion und Verdampfen ls des Lösungsmittels. Das Produkt kann, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden, z.B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid.

Die Abspaltung der Esterschutzgruppe vom Produkt zu den Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, 20 erfolgt unter Anwendung von Methoden, die sich für die besondere gewählte Schutzgruppe eignen, und solche Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt.

Das verwendete Medium kann wasserfrei oder wässrig und 25 in besonderen Fällen sauer oder basisch in verschiedener Stärke sein. So kann für R in der Bedeutung einer 2,2,2-Tri-chloräthylgruppe diese durch Behandeln mit Zink in Essigsäure oder, wenn R die 4-Methoxybenzylgruppe ist, diese durch Reaktion mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. 30 In jedem Falle wird die freie Säure isoliert und, wenn gewünscht, unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z.B. säulenchromatographisch an Siliciumdioxid, weiter gereinigt.

Die freie Säure kann gewünschtenfalls auch weiter ver-35 estert werden. Beispielsweise kann der Trimethylsilylester durch Umsetzen der freien Säure mit einem Trimethylsilylie-rungsmittel, z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid, hergestellt werden, und das Produkt kann isoliert oder in situ, wie nachfolgend beschrieben, zu 6-substituierten Derivaten umgesetzt 40 werden.

Die Verbindungen der Formel (II) sind in manchen Fällen bekannte Verbindungen oder können nach analogen Verfahren hergestellt werden. So beschreibt J.C. Sheehan et al., J. Org. Chem., 1974,39,1444, die Herstellung einer Reihe von 45 6-a-Hydroxypenicillansäureestern, einschliesslich der Benz-hydryiester (wenngleich diese Verbindung inkorrekt als 6-ß-Hydroxyester bezeichnet wird).

Die Verbindung der Formel (II), bei denen R eine Esteroder Carboxylschutzgruppe ist, können auch nach herkömm-50 liehen Veresterungsmethoden unter Verwendung der bekannten 6-a-Hydroxypenicillansäure hergestellt werden. (D. Hauser und H.P. Sigg, Helv. Chim. Acta, 1967,50,1327).

Die 6-ß-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäure-Deri-vate können in genau analoger Weise hergestellt werden, 55 natürlich aber ausgehend von der entsprechenden 6-ß-Hydroxypenicillansäure oder deren Ester. Ester der 6-ß-Hydroxypenicillansäure sind wiederum in einigen Fällen bekannt oder können nach analogen Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann der 6-ß-Hydroxypenicillansäure-60 pivaloyloxymethylester aus dem bekannten 6-Aminopeni-cillansäureester (W.V. Daehne et al., J. Med. Chem., 1970, 13, 607) durch Diazotierung und anschliessende Umsetzung mit Triphenylphosphin und salpetriger Säure zu dem 6-Oxo-penicillanat, das mit Natriumborhydrid reduziert wird, her-65 gestellt werden. Ähnlich kann der 6-ß-Hydroxypenicillan-säure-2,2,2-trich!oräthylester durch Reduktion des bekannten 6-Oxoesters (J.C. Sheehan et al., J. Org. Chem., 1977,42,4045) mit Natriumborhydrid erhalten werden.

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Die Verbindungen der Formel (I) erfahren Verdrängungsreaktionen mit einer Vielzahl von Nukleophilen zu 6-substi-tuierten Penicillansäurederivaten mit Konfigurationsumkehr am C-6. Geeignete Nukleophile sind z.B. das Halogenidion, das Azidion und Schwefel-Nukleophile, z.B. aromatische, heterocyclische oder aliphatische Thiole, das von Thiosäuren stammende Anion oder das Thiocyanation. Analoge Selen-Nukleophile können auch verwendet werden, z.B. Phenyl-selenid.

In manchen Fällen (insbesondere mit Schwefel- und Selen-nukleophilen) kann ein Überschuss des Nukleophils und eine längere Reaktionszeit eine Epimerisierung des zunächst gebildeten ß-Produkts zu dem thermodynamisch stabileren a-Isomeren auslösen Im allgemeinen kann jedoch das reine ß-Derivat erhalten werden, wenn etwas weniger als die stö-chiometrische Menge des nukleophilen Reagens verwendet wird.

Ein besonders wertvolles Verfahren gemäss diesem Aspekt der Erfindung ist die Verdrängungsreaktion eines 6-a-Perha-logenalkylsulfonyloxy-Derivats der Formel (I) mit dem Jodid-, Chlorid-, Bromid- oder Azidion zu dem entsprechenden 6-ß-substituierten Derivat.

So führt die Erfindung auch zu einem Verfahren zur Herstellung von 6-ß-substituierten Penicillansäurederivaten der Formel

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worin X Brom, Chlor, Jod oder Azid und R2 Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, bei dem eine 6-a-substituierte Verbindung der Formel (I) mit einem Metallbromid, -chlorid, -jodid oder -azid umgesetzt und für R in der Bedeutung einer Carboxyl-schutzgruppe diese Schutzgruppe abgespalten und die Verbindung der Formel (III) isoliert wird.

Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, dass die Verbindung der Formel (I) in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Tetra-hydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, gelöst und das Metallhalogenid oder -azid, z.B. Natriumjodid, im Überschuss zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird am besten bei Raumtemperatur ein oder zwei Tage gerührt, und wenn die Umsetzung praktisch vollständig ist (wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt), kann das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, durch Solvensextraktion und Verdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann, wenn gewünscht, weiter gereinigt werden, insbesondere, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, verwendet wird, um eine Verbindung der Formel (III) zu liefern, worin R2 der gleiche in vivo leicht hydrolysierbare esterbildende Rest ist, als das gewünschte Produkt; sonst kann das Produkt direkt in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden.

Das Abspalten der Esterschutzgruppe von dem aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine herkömmliche Penicillincarboxyschutzgruppe ist, stammenden Produkt erfolgt unter Anwendung von Methoden, die für die spezielle Schutzgruppe geeignet sind, wie zuvor beschrieben. Besonders bevorzugte Schutzgruppen für die Verbindung der Formel (I) sind die Benzhydryl- und die

4-Methoxybenzylgruppe, die unter sauren Bedingungen, z.B. mit Trifluoressigsäure, abgespalten werden können. So wird in diesen Fällen das Produkt der ersten Verfahrensstufe nach der Umsetzung mit dem Metallhalogenid oder -azid in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, gelöst und Trifluoressigsäure zugesetzt. 30 min bei Raumtemperatur sind gewöhnlich ausreichend, um vollständige Schutzgruppenabspaltungen zu gewährleisten, und das Produkt wird dann im allgemeinen durch Entfernen der Lösungsmittel isoliert und kann, wenn gewünscht, unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z.B. der Säulenchromatographie an Siliciumdioxid, weiter gereinigt werden.

Weitere bevorzugte Schutzgruppen für dieses Verfahren sind der Trimethylsilylester, der bei Berührung mit Wasser beseitigt wird und somit im allgemeinen beim wässrigen Aufarbeiten verlorengeht, ohne dass eine besondere Schutzgrup-penabspaltungsstufe erforderlich ist, und der 4-Nitrobenzyl-ester, der durch Behandeln mit Natriumdithionit beseitigt wird.

Ein besonders wertvolles Verfahren gemäss diesem Aspekt der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), worin X-Jod und R2 Wasserstoff ist. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 Trifluormethylsulfonyl und R Benzhydryl, 4-Methoxy-benzyl, 4-Nitrobenzyl oder Trimethylsilyl ist, mit einem Metalljodid ist in dieser Hinsicht besonders brauchbar.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, von denen die Beispiele 1 bis 7,15 und 16 Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) und die Beispiele 8 bis 14 Beispiele für deren Verwendung in dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) sind. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in den Herstellungsbeispielen 1 bis 5 wiedergegeben.

Beispiel 1

6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydryl-ester

Eine Lösung von 190 mg Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einem Gemisch von 383 mg 6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester und 125 mg Triäthylamin in 13 ml Chloroform bei 0°C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt. Die Lösung wurde auf 10 g Eisbruch gegossen und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSC>4) getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um ein blassgelbes Harz zu liefern, das an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem 1:9-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80°C) chromato-graphiert wurde. Eindampfen der richtigen Fraktionen lieferte 422 mg (82%) 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillan-säure-benzhydrylester als blassgelbes Harz.

NMR (CDCb)8:1,25 (s, 3 H); 1,53 (s, 3 H), 4,65 (s, 1 H), 5,53 (2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 OH).

IR: 1795,1740 cm"1

DC: (Siliciumdioxid/Äthylacetat): RF 0,8.

Beispiel 2

6-a-TrifiuormethyIsulfonyloxypenicillansäure-4-methoxy-benzylester

Eine Lösung von 0,70 g Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml Chloroform wurde zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 0,93 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzyl-ester und 0,55 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform getropft. Nach 15 min wurde die Lösung mit 50 ml Waser gewaschen, (über MgS04) getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das

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Produkt wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan, das zunehmenden Anteil an Methylenchlorid enthielt, chro-matographiert.

Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte 0,70 g 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-methoxy-benzylester, Sdp. 69-71°C.

Analyse für Ci7HisN07SzF3%:

Gef.: C 43,59; H 3,81; N 2,62 Ber.: C 43,50; H 3,84; N 2,99.

NMR(CDCh), 8:1,36 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,52 (s, 1H), 5,12 (s, 2 H), 5,48 (2 H), 7,08 (q, 4 H). DC: (Siliciumdioxid/Methylenchlorid): RF 0,3.

Beispiel 3

6-ß-TrifluormethylsuIfonyloxypenicillansäure-2,2,2-tri-chloräthylester

0,24 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-ß-hydroxypenicillanat in 10 ml Methylenchlorid wurden auf 0°C gekühlt und gerührt, wobei 0,16 g Trifluormethansulfonylchlorid und dann 0,085 g Triäthylamin in 1 ml Dichlormethan zugetropft wurden. Es wurde weitere 1,25 h bei 0°C gerührt und die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, (über MgS04) getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um 0,29 g 6-ß-Trifluormethyl-sulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester als blassgelbes Öl zu ergeben.

NMR (CDCta): 5:1,62 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 4,74 (s, 1 H), 5,70 (d, 1 H) J = 4,0 Hz), 5,94 (d, 1 H, J = 4,0 Hz).

IR (Film): 1815,1760 cm-'.

Beispiel 4

6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-pivaloyl-oxymethy lester

Diese Verbindung wurde nach der allgemeinen Methode des Beispiels 3, aber ausgehend von Pivaloyloxymethyl-6-ß-hydroxypenicillanat, hergestellt.

NMR (CDCh)8:1,22 (s, 9 H), 1,48 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) und 5,90 (d, 1 H), J = 4,0 Hz), 5,85 (AB-System, 2 H).

IR (Film): 1815,1770 cm-1.

Beispiel 5

6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure 200 mg 2,2,2-Trichloräthyl-6-ß-trifluormethansulfonyl-oxypenicillanat wurden in 90%iger wässriger Essigsäure gelöst und 65 mg aktivisiertes Zink wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden weitere 30 mg Zink zugesetzt und das Gemisch 1 h weiter gerührt. Es wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit 5%iger Essigsäure in Äthylacetat zu 23 mg 6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillan-säure gereinigt.

NMR (CDCb)S: 1,61 (s, 3 H), 1,70 (s,3 H), 4,60 (s, 1 H), 5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,91 (d, J = 4,0 Hz, 1 H)

IR (Film): 1815 cm"' (ß-Lactam-Carbonyl).

Beispiel 6

6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure 100 mg 4-Methoxybenzyl-6-a-trifluormethylsulfonyloxy-penicillanat wurden in 1 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 15 s zur Trockne eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther mit steigenden Mengen Äthylacetat lieferte 62 mg unreines Produkt, das mit Diisopropyläther verrieben und durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid mit 5% Essigsäure in Äthylacetat gereinigt wurde, um 17 mg reine 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure zu ergeben.

DC: RF 0,45 (5% Essigsäure/Äthylacetat in S1O2)

NMR (CDCh)8:1,57 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 4,56 (s, 1 H), 5,51

(s,2 H), 9,07 (bs, HO-Gruppe)

IR. (Film): 1815 mg-1 (ß-Lactam-Carbonyl).

Beispiel 7

6-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benz-hydrylester

1,91 g Benzhydryl-6-a-hydroxypenicillanat in 19 ml Chloroform wurden nacheinander mit 505 mg Triäthylamin und 1,5 g Nonafluorbutylsulfonylfluorid behandelt. Die Umsetzung war nach 20 min beendet, und es wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Siliciumdioxid aufgearbeitet, wozu mit Petroläther mit steigenden Mengen Methylenchlorid eluiert wurde, um 1,8 g 6-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydryl-ester, Schmp. 74-76°C, zu ergeben.

Analyse für C25H19F9NO6S %:

Gef.: C 45,04; H 2,82; N 2,20 Ber.: C 45,11; H 3,00; N 2,11.

NMR (CDCb)S: 1,36 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,69 (s, 1 H), 5,58

(bs, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,37 (bs, 1 OH).

IR(KBr) 1793 cm-1 (ß-Lactam-Carbonyl), 1738 cm-' (Ester-

Carbonyl).

Beispiel 8

6-ß-J odpenicillansäure

(A) Ein Gemisch aus 5 g 6-a-Trifluormethylsulfonyloxy-penicillansäure-4-methoxybenzylester, 12,5 g Natriumjodid und 100 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur 46 h gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 10 ml konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über MgS04 getrocknet und eingeengt, um 4,8 g 6-ß-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzylester als Öl zu ergeben.

(B) 2 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Lösung von 0,38 g des Produkts aus A in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, der Rückstand an einer Silici-umdioxidsäule unter Eluieren mit einem 1:3-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80°C) chromatogra-phiert. Die passenden, produkthaltigen Fraktionen wurden kombiniert und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einem l:l-Gemisch aus Methylenchlorid und Pentan gewaschen und zu 27 mg 6-ß-Jodpenicillansäure, Schmp. 120°C (Zers.) getrocknet.

Das Produkt war spektroskopisch und chromatographisch identisch mit einer Vergleichsprobe.

NMR (CDCLOS: 1,57 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 4,57 (s, 1 H + 1 H), 5,39 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 9,0 (bs, 1H).

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Beispiel 9 :

(A) Die Arbeitsweise des Beispiels 8 (A) wurde unter Verwendung von 6-cc-Trifluormethylsulfonyloxypenicillan-säure-benzhydrylester befolgt, um 6-ß-Jodpenicillansäure-benzhydrylester zu ergeben.

NMR (CDCh)8:1,24 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,62 (s, 1 H), 5,36 (d, 1 H), 5,56 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 OH).

(B) 80 mg 6-ß-Jodpenicillansäure-benzhydrylester wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur von 30 min gerührt und dann zur Trockne eingeengt, um

76 mg Produkt zu ergeben, identifiziert durch Dünnschichtchromatographie, IR-Spektrum und NMR-Spektrum als 6-ß-Jodpenicillansäure, verunreinigt mit etwas Benzhy-dryl-Nebenprodukt.

Beispiel 10

6-ß-Brompenicillansäure

(A) 68 mg Lithiumbromid wurden zu 400 mg 6-a-Trifluor-methylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester in 3 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Eluieren mit Hexan mit steigenden Mengen Methylenchlorid an Siliciumdioxid chro-matographiert, um 73 mg Benzhydryl-6-ß-brompenicillanat zu ergeben.

NMR (CDCl3)5:1,26 (s,3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,61 (s, 1 H), 5,30 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,35 (bs, 1 OH).

IR (Film): 1795 cm-1 (ß-Lactam-Carbonyl)

(B) Behandeln von Benzhydryl-6-ß-brompenicillanat mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, lieferte 6-ß-Brompenicillansäure, identisch mit einer Vergleichsprobe.

Beispiel 11

6-ß-AzidonpenicilIansäure

(A) 50 mg Lithiumazid wurden zu einer Lösung von 485 mg 6-cc-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-nitrobenzylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 2 Wochen bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltendem Benzin chromatographiert, um 160 mg 4-Nitrobenzyl-6-ß-azidopenicillanat zu ergeben.

NMR (CDCls)ô: 1,43 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,52 (s, 1 H), 4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,47 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).

IR (Film): 2130 cm"1 (Ns): 1790 cm"' (ß-Lactam-C = O) 1760 cm-1 (Ester).

(B) Eine Lösung von 150 mg 4-Nitrobenzyl-6-ß-azidope-nicillanat in 10 ml Acetonitril wurde mit 5 ml Wasser und 150 mg Natriumdithionit behandelt. Das Gemisch wurde

15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde auf pH 2,5 angesäuert und die organische Phase abgetrennt und verdampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren zuerst mit Pentan und dann mit Äthylacetat mit 5% Äthanol chromatographiert, um 22 mg 6-ß-Azidope-nicillansäure als Öl zu ergeben, das beim Stehen langsam fest wurde.

NMR(CD3COCT>3)8:1,56 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 4,41 (s, 1 H), 5,26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 1 H).

IR (Film): 2120 cm"1 (Ns), 1785 cm"1 (ß-Lactam-C = O).

Beispiel 12

6-ß-Azidopenicillansäure

(A) 2 g 6-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester wurden mit Lithiumazid behandelt, wie in Beispiel 11 (A) beschrieben, um 0,9 g Benzhydryl-6-ß-azido-penicillanat zu ergeben.

NMR (CDCh)8:1,25 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 4,55 (s, 1 H), 4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,93 (s, I H), 7,32 (s, 1 OH).

IR (Film): 2112 cm"1 (N3), 1789 cm"1 (ß-Lactam-C = O).

(B) Aus dem Produkt aus (A) wird unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 (B) die Schutzgruppe abgespalten, um die mit dem Produkt des Beispiels 11 (B) identische 6-ß-Azidopenicillansäure zu ergeben.

Beispiel 13

Natrium-6-ß-jodpenicillanat

(A) 3,19 g (157 mMol) Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer Lösung von 5 g (143 mMol) 6-a-Trifluormethylsulfo-nyloxypenicillansäure in 50 ml Aceton gegeben und die Lösung 30 min bei 35 bis 40°C gerührt. 2,35 g (157 mMol) Natriumjodod wurden zu der erhaltenen Lösung des 6-ct-Tri-fluormethylsulfonyloxypenicillansäure-trimethylsilylesters gegeben und das Gemisch 30 min bei 60 bis 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, was 6-ß-Jod-penicillansäuretrimethylsilylester als dickes rotes Öl ergab.

(B) Das Produkt aus (A) wurde mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gerührt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit (2 x 25 ml) Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von 3,57 g (215 mMol) Natrium-2-äthylhexanoat wurde zu der Aceton-lösung der Säure gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und zu 3,3 g (66%) Natrium-6-ß-jodpenicillanat getrocknet, das mit einer Vergleichsprobe identisch war.

Beispiel 14 6-ß-Chlorpenicillansäure

(A) 50 mg Lithiumchlorid wurden zu einer Lösung von 550 mg 6-a-Trifluormethylsulfonylpenicillansäure-benzhy-drylester in 2 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan mit steigenden Mengen Methylenchlorid chromatographiert, um 162 mg Benzhydryl-6-ß-chlorpenicillanat, Rf 0,35 (CH2CI2/SÌO2) als weissen Schaum zu ergeben.

NMR (CDC13)S: 1,25 (s, 3 H), 1,61 (s, 13 H), 4,56 (s, 1 H), 5,16 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,33 (bs, 1 OH).

IR (Film): 1795 cm-1 (ß-Lactam-Carbonyl).

6

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

650262

(B) Behandeln von Benzhydryl-6-ß-chlorpenicillanat mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, liefert 6-ß-ChlorpenicilIansäure.

Beispiel 15

6-a-TrifluormethylsulfonyIpenicillansäure-benzhydryI-ester

2,63 g Triäthylamin und 8,0 g Trifluormethansulfonsäure-anhydrid wurden zu einer Lösung von 10,0 g 6-a-Hydroxype-nicillansäure-benzhydrylester in 100 ml Chloroform bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit (2 x 100 ml) Wasser gewaschen, über MgSCh getrocknet und zu einem dunklen Harz eingeengt. Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Methylenchlorid lieferte 4 g Produkt, das mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch war.

Beispiel 16

6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-nitro-benzylester

1,9 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-nitrobenzylester wurden mit Trifluormethansulfonylchlorid behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt wurde wie in Beispiel 2 beschrieben chromatographiert und lieferte 1,3 g 6-oc-Triflu-ormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-nitrobenzylester als rotes Öl.

NMR (CDCb)S: 1,38 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,58 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 2 H).

Herstellungsbeispiel 1

6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester

1 g Diphenyldiazomethan wurde zu einer Lösung von 1 g 6-a-Hydroxypenicillansäure in einem Gemisch aus 13 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol gegeben. Weitere Anteile Diphenyldiazomethan wurden nach 4 h (0,5 g) und nach 6 h (0,25 g) zugesetzt. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem 1:3-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 80°C) chromatographiert. Pro-dukthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu 0,6 g 6-a-Hydroxy-penicillansäure-benzhydrylester als gelber Schaum eingeengt. NMR- und IR-Daten stimmten mit der Literatur überein [J.C. Sheehan, Y.S. Lo, J. Loliger und C. Podewell, J. Org. Chem. 39,1444 (1974)].

Herstellungsbeispiel 2

6-a-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzylester

50,6 g Anisylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 71 g 6-a-Hydroxypenicillansäure in 540 ml N,N-Di-methylformamid mit 57 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 h gerührt und dann zwischen 11 Wasser und 11 Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, wiederholt mit Wasser (2 x 500 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther (Sdp. 60-80°C) chromatographiert wurde, um 15 g (13%) 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzylester als Öl zu ergeben.

NMR (CDCb)ô: 1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,42 (s, 1 H), 4,77 (d, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 5,22 (d, 1 H), 7,05 (q, 4 H).

Herstellungsbeispiel 3

6-ß-Hydroxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester

Eine Lösung von 0,23 g Natriumborhydrid in 350 ml 50%igem wässrigem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,8 g 6-Oxopenicillansäure-2,2,2-trichloräthyl-ester in 250 ml 50%igem wässrigem Äthanol bei 0°C gegeben. Nach 2 min wurde das Reaktionsgemisch mit 20%iger Phosphorsäure (90 ml) auf pH 2 angesäuert und mit (2 x 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen, (über Na2SÛ4) getrocknet und zu einem orange-farbenen Öl eingeengt. Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diäthyl-äther ergab 0,54 g 6-ß-Hydroxypenicillansäure-2,2,2-trichIo-räthylester.

NMR (CDCh)5:1,59 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 4,61 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 5,21 (bs, veränderte sich zu d, J = 4 Hz durch d20,1 H), 5,58 (d, J = 4 Hz, 1 H), auch OH bei 3,53 (bd, 1 H). IR (Film): 1760-1780 cm"'.

Herstellungsbeispiel 4

6-ß-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Eine Lösung von 4,0 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes des 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylesters in 40 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 2,0 g p-Tuluolsulfonsäure und 8,8 g Natriumnitrit in einem Gemisch aus 360 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser getropft. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C und eine weitere h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über Na2SÜ4) getrocknet und auf ein Volumen von 150 ml konzentriert.

Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und gerührt, wobei 2,17 g Triphenylphosphin zugesetzt und dann eine Lösung von 2,71 g Natriumnitrit in 3,25 ml Trifluoressigsäure und 110 ml Dimethylsulfoxid zugetropft wurden. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 0°C gerührt und wiederum mit Wasser, 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde (über Na2S04) getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Das 6-Oxo-Rohprodukt wurde unmittelbar in ein Gemisch aus 62,5 ml Methanol und 62,5 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während eine Lösung von 0,17 g Natriumborhydrid in einem Gemisch aus 62,5 ml Wasser und 62,5 ml Äthanol zugesetzt wurde. Nach 2,5 min wurde das Gemisch mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert und mit (2 x 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über (Na2S04) getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu ergeben, das chromatographisch an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diäthyläther gereinigt wurde, um 0,95 g 6-ß-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylesterzu ergeben.

NMR (CDCb)5:1,20 (s, 9 H), 1,52 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 4,46 (s, 1 H), 5,22 (m, oder nach EhO-Austausch d, J = 4 Hz, 1 H), 5,69 (d, J = 4 Hz, 2 H), 5,83 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 6 Hz, 1 H).

IR (Film): 1800 cm-1 (ß-Lactam-Carbonyl).

Herstellungsbeispiel 5

6-a-Hydroxypenicillansäure-4-nitrobenzylester

5,0 g 4-Nitrobenzylbromid wurden zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 6-a-Hydroxypenicillansäure und 2,3 g s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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65

650262

8

Triäthylamin in 50 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Das mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methylenchlorid lie-

Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur ferte 2,52 g Produkt.

gerührt und 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugesetzt.

Die organische Schicht wurde abgetrennt, abwechselnd mit

Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlö- s NMR (CDCh)5:1,41 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 4,52 (s, 1 H), 4,80

sung gewaschen, über MgSCU getrocknet und zu einem roten (bs, 1 H), 5,20-5,32 (m, 3 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,19 (d,

Harz eingeengt. Kieselgelchromatographie unter Eluieren J = 8,5 Hz, 2 H)

B

Claims (10)

1. 650 262
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die unter milden Bedingungen abspaltbare Carboxygruppe eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitro-benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Trichloräthyl-, Phenacyl- oder Trimethylsilyläthyl-Gruppe ist.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. 6a- und 6ß-substituierte Penicillansäure-Derivate der Formel I

   co2r worin

   R Wasserstoff, eine unter milden Bedingungen abspaltbare Carboxyschutzgruppe oder eine in vivo leicht hydrolysier-bare Estergruppe; und

   R1 eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Halogenatome Fluor- oder Chloratome sind, bedeuten.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in vivo leicht hydrolysierbare Estergruppe ein Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Äthoxycarbony-loxyäthyl-, 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- oder y-Butyro-laceton-4-yI-Gruppe ist.
4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Trifluormethyl- oder Nonafluorbutylgruppe bedeutet.
5. 5. 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benz-hydrylester,
6. 6. Verfahren zur Herstellung eines 6a- oder 6ß-substitu-ierten Penicillansäure-Derivates der Formel I, worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   co 2r worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Perhalogenalkylsulfonylhalogenid oder -anhydrid umsetzt.

   6-a-Nonafluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhy-drylester als Verbindung gemäss Anspruch 1.

   6-cc-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure, 6-ß-TrifluormethylsulfonyloxypeniciIlansäure, 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-trimethylsily-lester oder

   6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-trichlor-äthylester,

   6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-methoxy-benzylester,
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Perhalogenalkylsulfonylhalogenid Trifluor-methylsulfonylchlorid verwendet.
8. 8. Verwendung eines 6a-substituierten Penicillansäure-Derivates der Formel I, worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung eines 6ß-substituierten Penicillansäure-Derivates der Formel III

   ch worin

   X Brom, Chlor, Jod oder Azid; und

   R2 Wasserstoff oder eine in vivo leicht hydrolysierbare Estergruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Metallbromid, -jodid, -chlorid oder -azid umsetzt, falls man von einer Verbindung der Formel I ausgegangen ist, worin R eine unter milden Bedingungen abspaltbare Carboxyschutzgruppe bedeutet, letztere abspaltet und die Verbindung der Formel III isoliert.
9. 9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung von 6ß-J odpenicillansäure.
10. 10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9 zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, worin X Jod und R2 Wasserstoffbedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R1 Trifluormethyl und R eine Benzhydryl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl- oder Trimethylsilylgruppe bedeuten, verwendet, mit einem Metalljodid umsetzt und die Gruppe R abspaltet.