KR840000079B1

KR840000079B1 - 6-β-치환된 페니실란산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840000079B1
Application number: KR1019800001920A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 글라인 켐프 존
Original assignee: 화이자 리미티드; 알란 프랑크 임페이; 죠오지 알란스미
Priority date: 1979-05-19
Filing date: 1980-05-15
Publication date: 1984-02-08
Also published as: DK155180A; IE49804B1; JPS55157588A; PT71253A; DE3018847A1; AU5846880A; CA1140916A; ZA802908B; IT1140946B; ES8105737A1; IT8022104A0; ATA259780A; NL180937B; GR68461B; AT366694B; FR2457293A1; NO801473L; KR830002769A; PL224188A1; LU82458A1

Abstract

내용 없음.

Description

6-β-치환된 페니실란산 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅲ)의 6-β-치환된 페니실란산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, X는 브롬, 염소, 요오드 또는 아지드이며 ; R²는 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르 형성 잔기이다.

본 발명은 또한 생물학적으로 활성인 6-치환된 페니실란산의 제조에 있어 중간체로 유용한 신규 6-퍼할로알킬설포닐옥시-페니실란산유도체의 제조방법에 관한 것이다.

여러 종류의 6-β-치환된 페니실란산 유도체는 항생물질로, 및 β-락타마제 억제제로 유용한 화합물이다. 예를들어, 1979년 3월 5일 출원된 미합중국 특허원 제17809호에는 강력한 β-락타마제 억제제인 6-β-할로-페니실란산 및 그의 생물학적으로 불안정한 에스테르가 기술되어 있다.

본 발명에 따라, 6-α-퍼할로알킬설포닐-옥시페니실란산 에스테르가 C-6위치에서 친핵성 치환되면 6-β-치환된 유도체가 생성됨을 알게 되었다. 이러한, 페니실린상의 C-6위치에서의 SN2치환 반응은 수십년 동안 과학자들의 중요한 연구 대상이 되어 왔으며, 가장 최근의 연구는 6-디아조 페니실린을 경유한 매우 제한된 범위의 6-치환된 화합물의 제조방법에 관한 것이었다. 그러므로 이러한 화합물은 상기 언급한 여러종류의 6-β-치환된 페니실린 유도체의 제조에 있어 유용한 중간체이다. 또한 상응하는 6-β-퍼할로 알킬설포닐옥시-페니실란산을 사용하여 6-α-치환된 페니실란산 유도체를 수득할 수도 있다.

본 발명에 따라 다음 일반식(Ⅰ)의 6-α 및 6-β-치환된 페니실란산 유도체가 제공된다.

상기식에서

R은 H 또는 통상적인 페니실린 카복시 보호그룹 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르 형성잔기이며 ; R¹은 탄소수 1내지 4의 퍼할로알킬그룹(여기에서, 할로겐원자는 불소 또는 염소이다)이다.

"생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르 형성잔기"라는 용어는 동물 또는 인체에 투여하였을때 위, 혈액 또는 조직 중에서 쉽게 분해되어 유리산을 생성하는 비독성 에스테르 그룹을 의미한다. 이러한 R그룹의 예는 잘 알려져 있으며, 본 분야 전문가가 쉽게 선택할 수 있는 것으로, 저급알카노일 옥시메틸, 1-(저급알카노일-옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급알카노일옥시)에틸, 저급알콕시 카보닐옥시메틸, 1-저급알콕시카보닐옥시)-에틸 및 1-메틸-1-(저급알콕시 카보닐옥시)-에틸그룹이 포함된다. 특히 이러한 그룹의 예로는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노-락토닐 및 r-부티로락톤-4-일 그룹이 있다.

통상적인 페니실린 카복시 보호그룹은 본 분야에서 페니실린중의 카복시 그룹을 보호하는데 유용한 것으로 알려진 그룹을 포함하며, 이러한 그룹은 또한 페니실린핵에 영향을 미치지 않으면서 온화한 조건하에서 도입되거나 제거될 수 있는 것이다. 대표적인 카복시 보호그룹은 벤질 및 치환된 벤질(예. p-메톡시 벤질 및 니트로벤질), 벤즈하이드릴, 트리메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리클로로에틸, 펜아실 및 트리메틸실릴에틸이다.

퍼할로알킬 그룹 R¹은 불소 또는 염소 원자 또는 불소 및 염소 원자의 혼합물을 함유할 수 있다. 퍼할로알킬 그룹의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 노나플루오로부틸 그룹이 포함되며, 일반적으로 트리플루오로 메틸 및 노나플루오로부틸 그룹이 바람직하다.

본 명세서에서 알킬, 알콕시 또는 알카노일 그룹에 대해 사용된 "저급"이라는 용어는 이들 그룹이 6개까지의 탄소원자를 함유하는 것을 의미한다. 이러한 그룹들은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

일반식에서 점선은 치환체가 비사이클릭핵의 평면아래에 있는 것을 나타낸다. 치환체가 이렇게 되어 있는 것은 α-배위라 한다. 반대로 치환체가 쐐기 모양으로 결합되어 있는 것은 치환체가 핵의 평면 위에 있는 것으로, β-배위라한다.

상기 일반식(Ⅰ)의 6-α 및 6-β-퍼할로알킬설포닐옥시-페니실란산 유도체는 다음 일반식(Ⅱ)의 6-하이드록시 페니실란산 또는 그의 에스테르를 퍼할로알킬설포닐할라이드 또는 무수물과 반응시키고, 임의로 카복시 보호그룹은 제거하여 R이 수소인 화합물을 수득하거나, 임의로 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 페니실린 카복시 보호그룹으로 보호하여 제조할 수 있다.

상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.

반응은 일반적으로 설포닐 할라이드 또는 무수물을 클로로포름 또는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 유기 용매중의 일반식(Ⅱ)화합물의 용액에 가하여 수행한다. 설포닐 할라이드 또는 무수물은 일반적으로 약간 과량, 예를들면 10%과량으로 사용하며, 일반식(Ⅱ)화합물에 대해 사용된 용매와 동일한 용매중의 용액으로 가하는 것이 편리하다. 트리플루오로메탄 설포닐클로라이드가 설포닐 할라이드로 바람직하다. 트리에틸 아민과 같은 유기염기를 가하여 반응을 촉진시키고 유리되는 산을 중화시키는 것이 유리하다. 반응은 -20℃내지 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있으나, 부산물의 생성을 피하기 위해 0℃로 냉각시키면서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 조건하에서 반응은 일반적으로 15내지 30분 후에 완결되며, 그후 생성물은 통상적인 방법으로, 예를들면 물로 희석하고 용매로 추출하여 용매를 증발시키는 방법으로 처리한다. 경우에 따라 생성물은 실리카상에서의 칼럼 크로마토그라피 방법과 같은 통상적인 방법으로 더 정제할 수 있다.

생성물로 부터 에스테르 보호그룹을 제거하여 R이 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 생성시키는 반응은 사용된 특정 보호그룹에 대해 적절한 방법을 사용하여 수행하며, 이러한 방법 및 수행 조건은 본 분야 전문가에게 잘 알려져 있다. 사용되는 매질은 무수 또는 수성 매질일 수 있으며 특별한 경우에는 여러 농도의 산성 또는 염기성 매질을 사용할 수도 있다. 그러므로 R이 2,2,2-트리클로로에틸 그룹인 경우에는 아세트산중의 아연으로 처리하여 제거할 수 있으며, R이 4-메톡시벤질인 경우에는 트리-플루오로아세트산과의 반응에 의해 제거할 수 있다. 어떤 경우라도 유리산이 분리되며 이것은 경우에 따라 실리카 상의 칼럼 크로마토그라피 방법과 같은 통상적인 기술을 사용하여 더 정제한다.

유리산은 또한 경우에 따라 더 에스테르화할 수도 있다. 예를들어, 트리메틸실릴 에스테르는 유리산을 비스(트리메틸실릴(아세트아미드와 같은 트리메틸실릴화제와 반응시켜 제조할 수 있으며, 생성물은 분리하거나 또는 이하에 기술되는 바와 같이 반응계 자체내에서 반응시켜 6-치환된 유도체를 생성시킬 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물 중의 몇종은 공지 화합물이며 또는 이들은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어 제이. 시. 쉬한 등은 문헌[J.C. Sheehan et al, J.Org. Chem. 1974, 39, 1944]에 벤즈하이드릴 에스테르(이화합물은 실제로 6-β-하이드록시 에스테르는 아니다)를 포함한 여러종류의 6-α-하이드록시 페닐실란산의 에스테르의 제조방법을 기술하였다.

R이 에스테르 또는 카복시 보호그룹인 일반식(Ⅱ)화합물은 또한 공지의 6-α-하이드록시페니실란산[D. Hauser and H.P. sigg, Helv. Chim. Acta, 1967, 50, 1327]을 사용하여 통상적인 에스테르화 공정에 의해 제조할 수도 있다.

6-β-퍼할로알킬설포닐옥시-페니실란산 유도체는 정확히 동일한 방법으로 제조할 수 있지만 실제로는 상응하는 6-β-하이드록시 페니실란산 또는 에스테르를 출발물질로 한다. 6-β-하이드록시 페니실란산중의 몇종은 또한 공지의 화합물이며 또는 이들을 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를들어, 6-β-하이드록시페니실란산 피발로일-옥시메틸에스테르는 공지의 6-아미노페니실란산에스테르[W.V. Daehne et al, J.Med. Chem, 1970, 13, 607]를 디아조화하고 이어서 트리페닐포스핀 및 아질산과 반응시켜 6-옥소-페니실라네이트를 수득하고, 이를 수소화 붕소 나트륨으로 환원하여 제조할 수 있다. 유사하게, 6-β-하이드록시페니실란산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르는 공지의 6-옥소 에스테르[J.C. Sheehan et al, J. Org. Chem., 1977, 42, 4045]를 수소화 붕소나트륨으로 환원하여 수득할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러종류의 친핵성 화합물과 치환반응하여 C-6위치에서의 배위가 역전된 6-치환된 페니실란산 유도체를 생성한다. 적합한 친핵성 화합물은 할라이드 이온, 아지드 이온 및 황 친핵성 화합물(예. 방향족, 헤테로사이클릭 또는 지방족 티올, 티오산으로 부터 유도된 음이온 또는 티오시아네이트 이온)이다. 페닐셀레나이드와 같은 유사한 셀레늄 친핵성 화합물을 사용할 수도 있다.

때로는(특히 황 및 셀레늄 친핵성 화합물의 경우), 과량의 친색성 화합물과 장기간의 반응시간으로 최초에 형성된 β-생성물의 에피머화가 일어나 열역학적으로 더 안정한 α-이성체가 생성될 수 있다. 그러나 순수한 β-이성체는 일반적으로 친핵성 화합물을 화학량론적 양보다 약간 소량으로 사용하면 수득될수 있다.

이러한 본 발명의 관점에 따라, 특히 유용한 공정은 일반식(Ⅰ)의 6-α-퍼할로알킬설포닐옥시 유도체를 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아지드 이온으로 치환시켜 상응하는 6-β-치환된 유도체를 수득하는 것이다.

따라서 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 6-α-치환된 화합물을 금속 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드 또는 아지드와 반응시키고, R이 카복시 보호 그룹인 경우에는 보호 그룹을 제거한 후 일반식(Ⅲ)화합물을 분리함을 특징으로 하는, 일반식(Ⅲ)의 6-β-치환된 페니실란산 유도체의 제조방법을 제공한다.

상기식에서

X는 브롬, 염소, 요오드 또는 아지드이며, R²는 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르 형성잔기이다.

상기 공정은 일반적으로 아세톤, 테트라하이드로푸란, 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 유기 용매에 용해된 일반식(Ⅰ)화합물을 사용하여 수행하며, 요오드화나트륨과 같은 금속 할라이드 또는 아지드는 과량으로 가한다. 반응 혼합물은 편리하게 실온에서 1일 또는 2일 동안 교반하고 반응이 거의 완결되면(박층크로마토그라피로 확인)반응 혼합물을, 물로 희석하고 용매로 추출한 후 용매를 증발시키는 것과 같은 통상적인 방법으로 처리한다. 생성물은 경우에 따라, 특히 R이 생체내에서 가수 분해가 용이한 에스테르 형성 잔기인 일반식(Ⅰ)화합물이 사용되는 경우에는, 더 정제하여 목적 생성물로 R²가 생체내에서 가수 분해가 용이한 동일한 에스테르 형성잔기인 일반식(Ⅲ)화합물을 수득하며, 또한 생성물은 다음 반응단계에 직접 사용할 수도 있다.

R이 통상적인 페니실린 카복시 보호그룹인 일반식(Ⅰ)화합물의 반응으로 부터 생성된 생성물로 부터 에스테르 보호그룹의 제거는 전술한 바와 같이 특정 보호 그룹에 대해 적절한 방법을 사용하여 수행한다. 일반식(Ⅰ)화합물에서 특히 바람직한 보호 그룹은 트리클로로아세트산과 같은 산성조건 하에서 제거될 수 있는, 벤조하이드릴 및 4-메톡시벤질 그룹이다. 그러므로 이러한 경우에, 금속할라이드 또는 아지드와의 반응에 따라 공정의 첫번째 단계에서 생성된 생성물을 디클로로메탄과 같은 반응-불활성 유기 용매에 용해시키고 트리플루오로아세트산을 가한다. 탈보호 반응을 완결시키는데는 일반적으로 실온에서 30분의 기간이면 충분하며 그후 생성물은 일반적으로 용매를 제거하여 분리하고, 경우에 따라 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그라피와 같은 통상적 기술을 사용하여 더 정제할 수 있다.

이 공정에서 또한 바람직한 보호 그룹은, 물과의 접촉에 의해 제거되기 때문에 별도의 탈보호단계를 필요로 하지 않으며 수성 완결처리 중에 일반적으로 제거되는 트리메틸실릴 에스테르 및 나트륨 디티오나이트 처리에 의해 제거되는 4-니트로벤질 에스테르이다.

본 발명의 관점에 따른 특히 유용한 공정은 X가 요오드이고 R이 수소인 일반식(Ⅲ)화합물을 제조하는 공정이다. 이러한 관점에서 R¹이 트리플루오로메틸 설포닐이고 R이 벤즈하이드릴, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질 또는 트리메틸실릴인 일반식(Ⅰ)화합물을 금속 요오다이드와 반응시키는 것이 특히 유용하다.

본 발명은 다음 실시예로 더욱 구체적으로 설명되며, 여기에서 실시예 1내지 7, 15 및 16은 신규 일반식(Ⅰ)화합물의 제조예이며, 실시예 8내지 14는 일반식(Ⅰ)화합물을 사용한 일반식(Ⅲ)화합물의 제조방법의 예이다. 출발물질의 제조방법은 제조실시예 1내지 5로 나타내었다.

[실시예 1]

6-α-트리플루오로메틸설포닐옥시페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르

클로로포름(2ml)중의 트리플루오로메탄 설포닐 클로라이드(190mg)의 용액을 0℃에서 클로로포름(13ml)중의 6-α-하이드록시페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(383mg) 및 트리에틸아민(125mg)의 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 용액을 분쇄된 얼음(10g)상에 붓고 클로로포름으로 반복 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척하여 건조시키고(MgSO₄)용매를 증발시켜 담황색 고무상 물질을 수득하고 이것을 실리카 상에서 에틸 아세테이트와 석유 에테르(비점 60내지 80℃) 1 : 9혼합물로 용출시켜 크로마토그라피한다. 해당 분획을 증발시켜 담황색 고무상 물질로 6-α-트리 플루오로메틸-설포닐옥시 페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(422mg, 82%)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.25(s,3H) ; 1.53(s, 3H), 4.65(s, 1H) 5.53(2H), 7.00(s, 1H), 7.40(s, 10H).

I. R. 1795, 1740cm^-1

T. L. C. : (실리카/에틸아세테이트) : Rf 0.8

[실시예 2]

6-α-4-트리플루오로메틸설포닐옥시페니실란산 4-메톡시벤질 에스테르

클로로포름(2ml)중의 트리플루오로-메탄 설포닐 클로라이드(0.70g)의 용액을 클로로포름(50ml)중의 6-α-하이드록시-페니실란산 4-메톡시벤질 에스테르(0.93g) 및 트리에틸아민(0.55g)의 교반된 빙냉 용액에 적가한다. 15분 후에 용액을 물(50ml)로 세척하고 건조시켜(MgSO₄)증발 건고시킨다. 생성물을 실리카상에서 증가 비율의 디클로로 메탄을 함유하는 펜탄으로 용출시켜 크로마토 그라피한다. 해당 분획을 증발시켜 융점 69내지 71℃의 6-α-트리플루오로메틸설포닐 옥시페니실란산 4-메톡시벤질에스테르(0.70g)를 수득한다.

원소분석 C₁₇H₁₈NO₇S₂F₃

실측치 : C, 43.59% ; H, 3.81% ; N, 2.62%

이론치 : C, 43.50 H, 3.84 N, 2.99

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.36(s, 3H), 1.53(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.52(s, 1H), 5.12(s, 2H), 5.48(2H), 7.08(q, 4H).

T. L. C. : (실리카/디클로로메탄) : Rf 0.3

[실시예 3]

6-β-트리플루오로메틸 설포닐옥시 페니실란산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르

디클로로메탄(10ml)중의 2,2,2-트리-클로로메틸 6-β-하이드록시페니실라네이트(0.24g)를 0℃로 냉각시키고 트리폴루오로메탄설포닐 클로라이드(0.16g)에 이어서 디클로로메탄(1ml)중의 트리에틸아민(0.085g)을 적가하면서 교반한다. 0℃에서 추가로

시간 동안 교반을 계속한 후, 용액을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO₄)용매를 증발시켜 담황색 오일상의 6-β-트리플루오로메틸설포닐옥시페니실란산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르(0.29g)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) : δ : 1.62(s, 3H) ; 1.75(s, 3H) ; 4.74(s, 1H) ; 5.70(d, 1H, J=4.0Hz) ; 5.94(d, 1H, J=4.0Hz).

I. R. (필름) : 1815, 1760cm^-1

[실시예 4]

6-β-트리플루오로메틸설포닐옥시 페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르

피발로일옥시메틸 6-β-하이드록시-페니실라네이트를 출발물질로 하여 실시예 3의 방법에 의해 표제 화합물을 제조한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.22(s, 9H) ; 1.48(s, 3H) ; 1.60(s, 3H) ; 5.65(d, 1H, J=4.0Hz) 및 5.90(d, 1H, J=4.0Hz) ; 5.85(AB시스템, 2H).

I. R. (필름) : 1815, 1770cm^-1

[실시예 5]

6-β-트리플루오로메틸설포닐옥시페니실란산

2,2,2-트리클로로에틸 6-β-트리플루오로메탄설포닐옥시 페니실라네이트(200mg)를 90%수성 아세트산에 용해시키고 활성화 이연(65mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 추가량의 아연(30mg)을 가하고 혼합물을 1시간동안 더 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발 건고시켜 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 용매를 증발시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트 중의 5%아세트산으로 용출시켜 제조용 t. l. c.에 의해 정제하여 6-β-트리플루오로메틸 설포닐옥시 페니실란산(23mg)을 수득한다.

N. MR. (CDCl₃) δ : 1.61(s, 3H) ; 1.70(s, 3H) ; 4.60(s, 1H) ; 5.64(d, J=4.0Hz, 1H) ; 5.91(d, J=4.0Hz, 1H)

I. R. (필름) : 1815cm^-1(β-락탐카보닐).

[실시예 6]

6-α-트리플루오로메틸설포닐옥시페니실란산

4-메톡시벤질 6-α-트리플루오로메틸-설포닐 옥시페니실라네이트(100mg)를 트리플루오로아세트산(1ml)에 용해시키고 15초후에 증발건고시킨다. 잔사를 실리카 상에서 증가량의 에틸 아세테이트를 함유하는 가솔린으로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피하여 불순한 생성물 62mg을 수득하고, 이것을 디이소프로필 에테르로 연마하고 실리카 상에서 에틸 아세테이트 중의 5% 아세트산을 사용하여 예비 t.l.c.로 정제하여 순수한 6-α-트리플루오로메틸 설포닐옥시 페니실옥시 페니실란산(17mg)을 수득한다.

t.l.c. Rf 0.45(sio₂상에서 5% 아세트산/에틸아세테이트를 사용).

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.57(s, 3H) ; 1.61(s, 3H) ; 4.56(s, 1H) ; 5.51(s, 2H) ; 9.07(bs, HO 그룹).

I. R. (필름) : 1815cm^-1(β-락탐 카보닐).

[실시예 7]

6-α-노나플루오로부틸 설포닐 옥시페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르

클로로포름(19ml)중의 벤즈하이드릴 6-α-하이드록시페니실라네이트(1.91g)를 트리에틸아민(505mg)과 노나플루오로부틸설포닐 플루오라이드(1.5g)로 연속적으로 처리한다. 20분후에 반응이 완결되면 용매를 증발시키고 실리카상에서 증가량의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 가솔린으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 융점 74내지 76℃의 6-α-노나플루오로부틸설포닐옥시 페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(1.8g)를 수득한다.

원소 분석 C₂₅H₁₉F₉NO₆S

실측치 : C, 45.04% ; H, 2.82% ; N, 2.20% ;

이론치 : C, 45.11 H, 3.00 N, 2.11

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.36(s, 3H) ; 1.65(s, 3H) ; 4.69(s, 1H) ; 5.58(bs, 2H) ; 6.99(S, 1H) ; 7.37(bs, 10H).

I. R. (kBr) 1793cm^-1(β-락탐카보닐) ; 1738cm^-1(에스테르 카보닐).

[실시예 8]

6-β-요오도 페니실란산

(A) 6-α-트리플루오로설포닐옥시페니실란산 4-메톡시벤질 에스테르(5g), 요오드화나트륨(12.5g) 및 아세톤(100ml)의 혼합물을 실온에서 46시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 10ml로 농축하고 물(200ml)로 희석하여 에테르(200ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜 오일상의 6-β-요오도페니실란산 4-메톡시 벤질 에스테르(4.8g)를 수득한다.

(B) 디클로로메탄(20ml)중의 A에서의 생성물(0.38g)의 용액에 트리플루오로아세트산(2ml)을 가한다. 용액을 실온에서 30분동안 교반한 후, 진공에서 증발시키고 잔사를 실리키 칼럼상에서 에틸 아세테이트와 석유에테르(비점 60내지 80℃)의 1: 3혼합물로 용출시켜 크로마토그라피 한다. 생성물을 함유하는 해당분획을 합하여 증발시켜 용적을 감소시킨다. 결정성 침전을 여과하여 모으고 디클로로메탄과 펜탄의 1 : 1혼합물로 세척하여 건조시켜 융점 120℃(분해)의 6-β-요오도페니실란산(27mg)을 수득한다.

생성물은 분광분석 및 크로마토그라피로 대조 샘플과 동일함을 확인한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.57(s, 3H) ; 1.74(s, 3H) ; 4.57(s, 1H+1H) ; 5.39(d, 1H, J=4.0Hz) ; 5.65(d, 1H, J=4.0Hz) ; 9.0(bs, 1H).

[실시예 9]

(A) 6-α-트리플루오로 설포닐옥시페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르를 사용하여 실시예 8 (A)의 공정을 수행하여 6-β-요오도페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.24(s, 3H) ; 1.65(s, 3H) ; 4.62(s, 1H) ; 5.36(d, 1H) ; 5.56(d, 1H) ; 6.95(S, 1H) ; 7.36(s, 10H).

(B) 6-β-요오도 페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(80mg)를 디클로로메탄(1ml)에 용해시키고 트리플루오로 아세트산(0.5ml)을 가한다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 증발 건고시켜 생성물 76mg을 수득하며 이것은 박층 크로마토그라피, IR 스펙트럼 및 NMR에 의해 약간의 벤즈하이드릴-유도된 부산물로 오염된 6-β-요오도페니실란산인 것으로 확인된다.

[실시예 10]

6-β-브로모페니실란산

(A) N,N-디메틸포름아미드(3ml)중의 6-α-트리플루오로 메틸설포닐 옥시페니실란산벤즈 하이드릴 에스테르(400mg)의 용액에 브롬화리튬(68mg)을 가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 상에서 증가량의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 헥산으로 용출시켜 크로마토그라피하여 벤즈하이드릴 6-β-브로모페니실라네이트(73mg)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.26(s, 3H) ; 1.65(s, 3H) ; 4.61(s, 1H) ; 5.30(d, J=4.0Hz, 1H) ; 5.67(d, J=4.0Hz, 1H) ; 6.95(s, 1H) ; 7.35(bs, 10H).

I. R. (필름) 1795cm^-1(β-락탐카보닐).

(B) 벤즈하이드릴 6-β-브로모페니실라네이트를 실시예 9(B)에 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산으로 처리하여 대조 샘플과 동일한 6-β-브로모페니실란산을 수득한다.

[실시예 11]

6-β-아지도페니실란산

(A) N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 6-α-트리플루오로메틸 설포닐옥시페니실란산 4-니트로벤질에스테르(485mg)의 용액에 리튬아지드(50mg)를 가하고혼합물을 실온에서 2주동안 유지시킨다. 혼합물을 클로로포름과 물사이에 분배시키고 유기상을 분리하여 증발시키고 잔사를 실리카상에서 메틸렌클로라이드를 함유하는 가솔린으로 용출시켜 크로마토그라피하여 4-니트로벤질-6-β-아지도페니실라네이트(160mg)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.43(s, 3H) ; 1.57(s, 3H) ; 4.52(s, 1H) ; 4.96(d, J=4.0Hz, 1H) ; 5.28(s, 2H) ; 5.47(d, J=4.0Hz, 1H) ; 7.57(d, J=8.5Hz, 2H) 8.25(d, J=8.5Hz, 2H).

I. R. (필름) 2130cm^-1(N₃) ; 1790cm^-1(β-락탐 C=O) ; 1760cm^-1(에스테르).

(B) 아세토니트릴(10ml)중의 4-니트로벤질 6-β-아지도페니실라네이트(150mg)의 용액을 물(5ml) 및 나트륨 디티오나이트(150mg)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 수성상을 pH2.5로 산성화하고 유기상을 분리하여 증발시킨다. 잔사를 실리카상에서 일차적으로는 펜탄으로 용출시키고 그 후에는 5% 에탄올을 함유하는 에틸아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피하여, 방치하면 서서히 고화하는 오일상의 6-β-아지도페니실란산(22mg)을 수득한다.

N. M. R. (CD₃COCD₃) δ : 1.56(s, 3H) ; 1.68(s, 3H) ; 4.41(s, 1H) ; 5.26(d, J=4.0Hz, 1H) ; 5.55(d, J=4.0Hz, 1H).

I. R. (필름) 2120cm^-1(N₃) ; 1785cm^-1(β-락탐 C=O).

[실시예 12]

6-β-아지도페니실란산

(A) 6-α-노나플루오로 부틸설포닐옥시 페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(2g)를 실시예 11(A)에 기술한 바와 같이 리튬 아지드로 처리하여 벤즈하이드릴 6-β-아지도페니실라네이트(0.9g)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.25(s, 3H) ; 1.63(s, 3H) ; 4.55(s, 1H) ; 4,86(d, J=4.5Hz, 1H) ; 5.44(d, J=4.5Hz, 1H) ; 6.93(s, 1H) ; 7.32(s, 10H).

I. R. (필름) 2112cm^-1(N₃) ; 1789cm^-1(β-락탐 C=O).

(B) 상기 (A)에서의 생성물을 실시예 9(B)의 공정을 사용하여 탈보호시켜 실시예 11(B)의 생성물과 동일한 6-β-아지도페니실란산을 수득한다.

[실시예 13]

나트륨 6-β-요오도페니실라네이트

(A) 아세톤 (50ml)중의 6-α-트리-플루오로메틸 설포닐옥시페니실란산(5g,143밀리몰)의 용액에 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드(3.19g, 157밀리몰)를 가하고, 용액을 35내지 40℃에서 30분동안 교한한다. 생성된 6-α-트리플루오로-메틸설포닐옥시 페니실란산 트리메틸실릴에스테르의 용액에 요오드화 나트륨(2.35g, 157밀리몰)을 가하고, 혼합물을 60내지 65℃에서 30분동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시켜 농조한 적색 오일로 6-β-요오도페니실란산 트리메틸실릴에스테르를 수득한다.

(B) 상기 (A)에서의 생성물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(50ml)과 함께 교반하여 유기층을 분리시키고 물로 세척하여 (25ml씩 2회), 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 산의 아세톤 용액에 나트륨 2-에틸헥사노에이트(3.57g, 215밀리몰)의 용액을 가하고 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 결정성 침전을 여과하여 모으고 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한 후, 건조시켜 대조 샘플과 동일한 나트륨 6-β-요오도-페니실리네이트(3.3g, 66%)를 수득한다.

[실시예 14]

6-β-클로로페니실란산

(A) N,N-디메틸포름아미드(2ml)중의 6-α-트리플루오로메틸 설포닐페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(550mg)의 용액에 염화리튬(50mg)을 가하고 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 상에서 증가량의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 펜탄으로 용출시켜 크로마토그라피하여 R_f0.35 (CH₂Cl₂/SiO₂)인 백색 포움상의 벤즈 하이드릴 6-β-클로로페닐실라네이트(162mg)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.25(s, 3H) ; 1.61(s, 13H) ; 4.56(s, 1H) ; 5.16(d, J=4.0Hz, 1H) ; 5.66(d, J=4.0Hz, 1H) ; 6.92(s, 1H) ; 7.33(bs, 10H).

I. R. (필름) 1795 (β-락탐 카보닐).

(B) 벤즈하이드릴 6-β-클로로페니실라 네이트를 실시예 9B에 기술한 바와 같이 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 6-β-클로로페니실란산을 수득한다.

[실시예 15]

6-α-트리플루오로 메틸설포닐옥시 페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르

0℃에서 클로로포름(100ml)중의 6-α-하이드록시페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(10.0g)의 용액에 트리에틸아민 (2.63g) 및 트리플루오로 메탄설폰산 무수물 (8.0g)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 물(100ml)씩 2회)로 세척하여 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 흑색 고무상 물질을 수득한다. 실리카 상에서 헥산과 디클로로메탄의 혼합물로 용출시켜 크로마토그라피하여 실시예 2의 생성물과 동일한 생성물(4g)을 수득한다.

[실시예 16]

6-α-트리플루오로 메틸설포닐 옥시페니실란산 4-니트로벤질 에스테로

6-α-하이드록시페니실란산 4-니트로벤질 에스테르 (1.9g)를 실시예 2에 기술한 바와 같이 트리플루오로메탄 설포닐 클로라이드로 처리한다. 생성물을 실시예 2에 기술한 바와 같이 크로마토 그라피하여 적색오일로 6-α-트리플루오로 메틸설포닐 옥시페니실란산 4-니트로벤질 에스테르(1.3g)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.38(s, 3H) ; 1.53(s, 3H) ; 4.58(s, 1H) ; 5.20(s, 2H) ; 5.48(s, 2H) ; 7.45(d, J=8Hz, 2H) ; 8.16(d, J=8Hz, 2H).

[제조 실시예 1]

6-α-하이드록시페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르

메틸렌 클로라이드(13ml) 및 메탄올(4ml)의 혼합물중의 6-α-하이드록시-페니실란산(1g)의 용액에 디페닐디아조메탄(1g)을 가한다. 추가로 디페닐디아조메탄을 4시간째 (0.5g) 및 6시간째에 (0.25g)가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후, 진공에서 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 상에서 에틸 아세테이트와 석유 에테르(비점 60내지 80℃)의 1 : 3 혼합물로 용출시켜 크로마토그라피 한다. 생성물 함유 분획을 합하여 증발시켜 황색 포움상의 6-α-하이드록시-페니실란산 벤즈하이드릴 에스테르(0.6g)를 수득한다. NMR 및 IR는데이타는 문헌 [J.C. sheehan, Y.S.Lo, J. Loliger and C. Podewell. J. Org. chem., 39, 1444(1974)]에서의 값과 일치한다.

[제조 실시예 2]

6-α-하이드록시 페니실란산 4-메톡시벤질에스 테르트리에틸아민(57g)을 할유하는 N,N-디메틸포름아미드(540ml)중의 6-α-하이드록시페니실란산(71g)의 교반용액에 아니실 클로라이드(50.6g)를 가한다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반한 후, 물(1ℓ)과 에틸아세테이트(1ℓ)사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하여 물(500ml씩 2회), 포화 중탄산 나트륨(500ml) 및 염수 (500ml)로 차례대로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고 이것을 실리카 상에서 석유 에테르(비점 60내지 80℃)로 용출시켜 크로마토그라피하여 오일상의 6-α-하이드록시페니실란산 4-메톡시벤질에스테르(15g, 13%)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.35(s, 3H) ; 1.50(s, 3H) ; 3.78(s, 3H) ; 4,42(s, 1H) ; 477(d, 1H) ; 5.10(s, 2H) ; 5.22(d, 1H) ; 7.05(q, 4H).

[제조 실시예 3]

6-β-하이드록시페니실란산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르

50% 수성에탄올(350ml)중의 수소화 붕소 나트륨(0.23g)의 용액을 0℃에서 교반하면서 50%수성 에탄올(250ml)중의 6-옥소-페니실란산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르(2.8g)의 용액에 가한다. 2분후에, 반응 혼합물을 20% 수성인산(90ml)을 가해 ph2로 산성화하고 디클로로 메탄(100ml씩으로 2회)으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 5% 수성 중탄산 나트륨(100ml) 및 물(100ml)로 세척하고, 건조시킨 후(Na₂SO₄), 증발시켜 오렌지색 오일을 얻는다. 생성된 오일을 실리카 상에서 증가 비율의 디에틸 에테르를 함유하는 구배 디클로로 메탄으로 용출시켜 크로 마토그라피하여 6-β-하이드록시페니실란산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르(0.54g)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.59(s, 3H) ; 1.70(s, 3H) ; 4.61(s, 1H) ; 4.81(s, 2H) ; 5.21(bs, d로 변화, J=D₂O에 의해 4Hz 1H) ; 5.58(d, J=4Hz, 1H) ; 또한 3˙53에서 OH(bd, 1H).

J. R. (필름) : 1760-1780cm^-1.

[제조 실시예 4]

6-β-하이드록시페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르

디클로로메탄(40ml)중의 6-아미노페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르 P-톨루엔 설폰산 염(4.0g)의 용액을 디클로로메탄(360ml)과 물(400ml)의 혼합물 중의 P-톨루엔 설폰산(2.0g)과 아질산 나트륨(8.8g)의 냉각 용액에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음 추가로 실온에서 1시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na₂SO₄) 용적이 150ml가 되도록 농축시킨다. 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리페닐 포스핀(2.17g)을 가한 후 이어서 트리플루오로 아세트산(3.25ml)및 디메틸설폭사이드(110ml)중의 아질산 나트륨(2.71g)의 용액을 적가하면서 교반한다.

혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 물, 5% 수성 중탄산 나트륨 및 물로 차례대로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄)용매를 진공하에서 증발시킨다. 조 6-옥소 생성물을 즉시 메탄올(62.5ml)과 에탄올(62.5ml)의 혼합물에 녹이고 용액을 빙욕중에서 냉각시켜 물(62.5ml)과 에탄올(62.5ml)의 혼합물중의 수소화 붕소 나트륨(0.17g)의 용액을 가하면서 교반한다.

분후에 혼합물을 20%인산을 가해 pH2로 산성화 하고 디클로로메탄(100ml씩으로 2회)으로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 5%수성 중탄산 나트륨 및 물로 세척하여 건조시키고(Na₂SO₄)용매를 진공하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카상에서 증가 비율의 디에틸 에테르를 함유하는 구배 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그라피 함으로써 정제하여 6-β-하이드록시페니실란산 피발로일옥시메틸 에스테르(0.95g)를 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.20(s, 9H) ; 1.52(s, 3H) ; 1.63(s, 3H) ; 4,46(s, 1H) ; 5.22(m, 또는 D₂O치환후에 d, J=4Hz, 1H) ; 5.69(d, J=4Hz, 2H) ; 5.83(d, J=6Hz, 1H) ; 5.78(d, J=6Hz, 1H).

J. R. (필름) 1800cm^-1(β-락탐카보닐).

[제조 실시예 5]

6-α-하이드록시페니실란산 4-니트로벤질에스테르

N,N-디메틸포름아미드(50ml)중의 6-α-하이드록시페니실란산(5.0g)과 트리에틸아민(2.3g)의 교반 용액에 4-니트로 벤질 브로마이드(5.0g)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(100ml)과 에틸아세테이트(100ml)를 가한다. 유기층을 분리하여 물, 묽은 중탄산 나트륨 및 염수로 차례대로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨 후 증발시켜 적색 고무상 물질을 수득한다. 실리카 상에서 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물로 용출시켜 크로마토그라피하여 생성물(2.52g)을 수득한다.

N. M. R. (CDCl₃) δ : 1.41(s, 3H) ; 1.55(s, 3H) ; 4.52(s, 1H) ; 4.80(bs, 1H) ; 5.20-5.32(m, 3H) ; 7.54(d, J=8.5Hz, 2H) ; 8.19(d, J=8.5Hz, 2H).

Claims

일반식(Ⅱ)의 6-α-하이드록시-페니실란산 또는 그의 에스테르를 피할로알킬 설포닐 할라이드 또는 무수물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 6-α-치환된 화합물을 생성시키고 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 금속 브로마이드, 요오다이드 또는 아지드와 반응시키거나, 이렇게 하여 수득한 일반식(Ⅲ)화합물에서 카복시 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 6-β-치환된 페니실란산 유도체를 제조하는 방법.

상기식에서,

X는 브롬, 염소, 요오드 또는 아지드이며 ;

R²는 수소 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르 형성 잔기이고 ;

R은 수소 또는 통상적인 페니실린 카복시-보호그룹 또는 생체내에서 가수분해가 용이한 에스테르 형성잔기이며 ;

R¹은 탄소수 1내지 4의 퍼할로알킬 그룹(여기에서, 할로겐 원자는 불소 또는 염소이다)이다.