KR950005376B1

KR950005376B1 - p-메톡시벤질 2S-락테이트 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR950005376B1
Application number: KR1019910025350A
Authority: KR
Inventors: 최수창; 최훈; 김영관
Original assignee: 주식회사엘지화학; 성재갑
Priority date: 1991-12-30
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1995-05-23
Also published as: KR930012664A

Abstract

내용 없음.

Description

p-메톡시벤질 2S-락테이트 및 그의 제조방법

본 발명은 현재 개발 도중에 있는 제3 혹은 제4세대의 세파로스포린 항생제의 중간체로서 유용한 다음 구조식(1)의 p-메톡시벤질 2S-락테이트 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(1)의 2S-락트산 구조 단위를 포함하는 많은 세파로스포린 항생제들중 현재 개발 도중에 있는 좋은 예로는 다음 구조식(2)와 구조식(3)의 세파계 항생제를 들 수 있다.

구조식(2)와 구조식(3)을 가진 소위 제3 혹은 제 4세대의 세파로스포린 항생제는, 세펨핵의 7위치에 아미노티아졸 아세테이트 유도체를 치환제로 가지고 있는데 그 합성법은 다음과 같다.

다음 반응도식 1에 예시한 바와 같이, 상업적으로 대량 구입가능한 구조식(4)의 세펨 유도체와 구조식(5)의 2-아미노티아졸 아세트산 유도체를 적당한 탈수제의 존재하에 축합시켜 구조식(6)의 7-아미노 세펨 유도체를 합성한다. 그리고 세펨의 3위치에 치환제(주로 친전자 치환제)를 도입하여 구조식(7)의 화합물을 제조하고, 여기에 적당한 산을 작용시켜 세펨의 2위치의 카르복실산 보호기, 티아졸 환 부분의 카르복실산 보호기 및 티아졸환의 2위치의 아미노기 보호기를 한꺼번에 제거함으로써 이루어진[Seiji Shibahare등의 The Journal of Antibiotics, 1990년 65페이지 참조].

제3 혹은 제4세대 세파로스포린 항생제의 합성예

상기 반응도식 1에 표시한 바와 같이, 상업적으로 대량 구입 가능한 구조식(4)의 세펨 유도체의 2위치 카르복실산이 합성의 마지막 단계인 산처리 공정에서 쉽게 제거될 수 있는 기능기(예, p-메톡시 벤질기)로 보호되어 있다. 따라서 합성의 효율을 높이기 위해서는 구조식(5)의 티아졸 유도체중의 락트산의 카르복실산 역시 이 산처리 공정중 함께 떨어져 나갈 수 있는 산에 약한 기능기로 보호되어 있어야 한다. 그런데 지금까지 이런 목적으로 주로 사용되는 기능기는 구조식(5)에서 보는 바와 같이 디페닐메틸기이었다.

구조식(5)의 티아졸 유도체는, 다음 반응식 1에 표시한 바와 같이, 구조식(8)의 티아졸 옥심 유도체와 구조식(9)의 디페닐메틸 2S-락테이트를 반응시킨 후 아세트산의 에르테르를 선택적으로 가수분해함으로서 얻어진다.

반응식 1에서 구조식(9)의 디페닐메틸 2S-락테이트는, 반응식 2에 표시한 바와 같이, 구조식(10)의 디페닐메틸 (2S)-락테이트에 설포닐클로라이드를 작용시켜 얻어진다.

구조식(9) 화합물의 광학 이성체인 구조식(11)의 화합물은, 반응식 3에 표시한 바와 같이, 역시 구조식(10)의 디페닐 (2S)-락테이트에 구조식(12)의 페녹시 아세트산을 미쯔노브(Mitsunobu) 반응 조건하에서 작용시켜 2위치의 configuration이 바뀌어진 구조식(13)의 에스테르를 얻고, 여기에 적당한 염기를 작용시켜 얻은 구조식(14)의 디페닐(2S)-락테이트에 반응식 2에서와 같이 설포닐 클로라이드를 작용시켜 제조한다.

위와 같이 구조식(10)의 화합물은, 구조식(9) 및 (11)의 화합물로 전환시켜 제3 및 제 4세대 세파로스포린 항생제를 제조하는 주요 중간체인 구조식(5)의 티아졸 옥심 유도체에 락트산 구조 단위를 도입시키는 중요한 출발물질이다. 그런데, 구조식(10)의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 값싸게 구입할 수 있는 85% 수용약상의 L-락트산에 구조식(15)의 디페닐디아조메탄을 작용시켜 제조한다[일본 특개소 62-126189참조].

여기에서 사용하는 구조식(15)의 디페닐디아조메탄은, 반응식 5에 표시한 바와 같이, 구조식(16)의 벤조페논에 하이드라진하이드레이트를 작용시켜 얻은 구조식(17)의 벤조페논 하이드로존에, 염기의 존재하에, HgO를 작용시켜 바로 제조하여 사용한다(J.B. Miller, J.Am.Chem.S.C. 1959년, Vol.24, P.560참조).

그러나, 위와 같은 반응식(4) 및 (5)에 의한 구조식(10)의 디페닐(2S)-락테이트의 제조방법은 다음과 같은 문제점을 가지고 있다.

첫째, 반응식 4에서의 구조식(15)의 디페닐디아조메탄은 폭발의 잠재력을 가지고 있는 물질이기 때문에 구조식(10)의 대량 제조는 크나큰 위험이 따른다.

둘째, 반응식 5에 위한 구조식(15)의 디페닐디아조메탄을 제조시에 Hg(수은)이 부반응으로 생성되어 작업자의 건강에 큰 위협이 된다.

셋째, 공정이 상대적으로 길다.

상기한 바와 같이, 구조식(10)의 디페닐(2S)-락테이트는 제3 및 제4세대의 세파로스포린 항생제 제조에 중요한 중간체이지만 구조식(10)화합물의 대량 제조가 위와 같은 문제점을 내포하기 있기 때문에, 이를 해결하기 위해 연구를 수행한 결과 본 발명자들은 구조식(10) 화합물과 기능이 같고 동시에 안전한 대량 제조가 가능한 구조식(1)의 p-메톡시벤질(S)-락테이트를 개발하게 되었다.

[화학식 1]

구조식(1)의 p-메톡시벤질기는, 상술한대로 대량 구입이 가능한 구조식(4)의 세펨핵의 2위치 카르복실산 보호기와 동일하다. 그러므로 이 보호기의 제거시 (반응도식 1의 마지막 단계) 같은 조건에서 동기에 떨어뜨릴 수 있다. 즉 구조식(1)의 화합물은 구조식(10)의 디페닐메탄보호기와 같은 기능을 대신하고 (반응도식 Ⅱ 및 실시예 참조) 다음에 설명하는 바와 같이 값싸고, 안전하고, 대량 제조가 가능하다.

구조식(1)의 p-메톡시벤질 (2S)-락테이트는, 다음 반응식 6으로 나타낸 바와 같이 85% 수용액의 L-락트산에 NaOH 혹은 KOH를 가해 중화시켜 얻은 구조식(18)의 L-락트산염과 p-메톡시벤질 유도체(구조식 19)를 적당한 유기용매[디메틸술폭사이드(DMSO) 혹은 디메틸 포름아미드(DMF)]중에서 가열하여, 안전하게 대량 제조할 수 있다.

구조식(1)의 p-메톡시벤질(2S)-락테이트의 제조방법을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.

첫째, 구조식(18)의 L-락트산염의 제조 공정은 85% 수용액 L-락트산을 적당한 알코올 유기용매(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판을 또는 이소프로핀올)에 용해시켜, 이 용액의 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 L-락트산에 대하여 1.0 내지 1.5당량에 해당하는 수산화나트륨 혹은 칼륨을 약 1시간에 걸쳐 소량씩 가한다. 상기 온도에서 계속 교반하여 가한 수산화나트륨(혹은 칼륨)이 다 녹은 후 물과 용매를 감압 증발시켜 L-락트산염을 제조하는 것으로 구성된다. 이때 사용하는 알콜유기용매는 사용하는 L-락트산에 대해 2배 내지 5배(부피)를 사용한다. 반응 종결후 물 및 용매를 제거하면 끈적끈적한 상태의 L-락트산염이 얻어지는데 이런 상태로는 취급이 어렵기 때문에 1차 증발 후 적당한 유기용매(예 : 에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 등)를 처음 사용한 알콜 용매의 1/5 내지 1/10양을 가해 다시 증발 제거하고 이 과정을 약 5 내지 10회 반복하면 분말형의 다루기 쉬운 목적물이 얻어진다.

둘째, 구조식(1)의 화합물의 제조 공정을 적당한 유기용매(예 : DMSO 또는 DMF)중의 구조식(18)의 L-락트산염과 구조식(19)의 p-메톡시벤질 유도체를 50℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 5시간 동안 가열하므로 이루어진다.

본 발명에 의해 용이하게 제조할 수 있는 구조식(1)의 p-메톡시벤질 락테이트는 구조식(12)의 디페닐락테이트 대신에 세파로스포린 항생제의 제조에 사용할 수 있다. 즉 고도의 항균 효과를 가지고 있는 구조식(2)이 항생제를, 다음 반응도식 Ⅱ에 나타난 바와 같이, 구조식(1)의 p-메톡시벤질(2S)-락테이트로부터 좋은 수율로 제조할 수 있다.

본 발명의 p-구조식 1의 화합물로부터 새로운 항생제(구조식 2)의 합성

본 발명의 의해 다음과 같은 사항이 성취되었다.

첫째, 대량 제조가 어려운 구조식(12)의 디페닐메틸(2S)-락테이트를 대체할 수 있는 신규 화합물인 구조식(1)의 p-메톡시벤질 락테이트를 발굴하였다.

둘째, 구조식(1)의 화합물을 값싼 L-락트산으로부터 안정하게 대량으로 제조할 수 있는 합성법을 개발하였다.

셋째, 구조식(1)의 화합물을, 공지의 화합물인 구조식(12)의 화합물 대신 사용하여 구조식(2)의 기발중의 항생제를 성공적으로 합성할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 설명하는데, 본 발명의 특허청구 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

나트륨-L-락테이트(18)의 합성

500ml 플라스크에 L-락트산(85%) 100g(0.94몰)과 에틸알콜 250ml을 넣어 잘 섞은 뒤 0℃로 낮추었다. 여기에 수산화나트륨 고체 37.7g (1당량)을 1시간에 결쳐 소량씩 가하였다. 같은 온도에서 20분 동안 더 교반하여 수산화나트륨 고체 37.7g (1당량)을 1시간에 걸쳐 소량씩 가하였다. 같은 온도에서 20분 동안 더 교반하여 수산화나트륨 고체가 완전히 녹도록 하였다. 교반을 멈추고 반응물의 에탄올 및 물을 약 35℃에서 감압 제거하였다. 이때 잔여 용매가 쉽게 제거되지 않고 끈적한 오일 상태가 되므로 에틸에테르 20ml를 넣고 증발 제거하고 이 방법을 10회 반복하여 정량적 수율로 흰색 고체(18)를 얻었다.

¹H NMR(D₂O)ppm : 4.11(q, 1H=7.29) 1.33(d, 3H,J=7.29) Mass m/z(FA B) : 135(M+23(Na))

[실시예 2]

p-메톡시벤질-(S)-2-히드록시프로피오네이트(1)의 합성

3개의 가지 달린 500ml 플라스크에 온도계, 환류기, 교반기를 설치하였다. 여기에 나트륨-L-락테이트(18) 43.63g (0.38몰)과 p-메톡시벤질-브로마이드(19) 78.23g (0.38몰), N,N-디메틸포름아므드(DMF) 200ml를 넣고 약 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응은 TLC (헥산 : 에틸아세테이트(10/1 부피비), 출발물 Rf 0.42, 생성물 Rf0.05)로 확인하였다.

반응물중 DMF는 감압(15mmHg)증류하여 150ml를 회수하였다. 반응물을 클로로포름 200ml에 넣어 묽힌 다음 물 500ml로 3회 씻어 주었다. 물층을 다시 클로로포름 100ml로 3회 추출후 모은 뒤 무수 마그네슘술페이트로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 뒤 감압 증류(130 내지 135℃/1.5mmHg)하여 무색 액체(1)을 46.4g(수율 58.7%) 얻었다.

¹H NMR(CDCI₃) ppm : 7.29(d, 2H, J=8.64Hz), 6.89(d, 2H,J=8.64Hz), 5.15(S, 2H,-CH₂), 4.29(q, 1H J=6.75Hz), 3.82(S,3H,-OCH₃), 1.41(d,3H, J=6.75Hz)

IR(neat) : 3481(br), 1732(S), 1614, 1515, 1244cm^-1

Mass m/z(EI) : 210(M+)

[실시예 3]

p-메톡시벤질-(R)-2-클로로프로피오테이트(20)의 합성

가지달린 500ml 플라스크에 온도계, 교반기를 설치하였다. 여기에 p-메톡시벤질-2-(S)-히드록시프로 피오네이트(1) 42.5g(0.20몰)과 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 280ml를 넣고 잘 섞었다. 반응물을 고체 이산화탄소-아세톤 중탕으로 -50℃ 내지 -60℃로 냉각시켰다. 잘 교반시키면서 술포닐클로라이드(SO₂Cl₂) 32.77g=19. 5ml(0.24몰)을 20분간 소량씩 가하였다(무색→연노란색). 중탕을 치우고 1시간 더 교반하였다. 이때 반응 상태는 TLC(헥산 : 에틸아세테이트(5/1부피비), 출발물 Rf 0/17, 생성물 Rf 0.5)로 확인하였다.

반응물은 NaHCO₃90.4g이 포함된 얼음물 1ℓ와 에틸아세테이트 400ml의 혼합액을 잘 저어주면서 서서히 부었다(거품주의). 총 분리하여 에틸아세테이트층을 따로 모으고 물층을 다시 에틸아세테이트 100ml로 3회 추출하였다. 유기층을 모두 모아 포화 염화나트륨 용액 500ml 2회 씻어준 뒤 물 50ml로 2회 씻어 주었다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조 후 감압 농축하였다. 농축물을 감압 증류(140℃ 내지 145℃/1mmHg)하여 표제 생성물(20)을 27.8g(수율 60%)의 무색 액체로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) ppm : 7.32(d, 2H), 6.90(d, 2H), 5.13(S, 2H,-CH₂), 4.41(q, 1H), 3.80(S,3H,-OCH₃), 1.68(d,3H, -CH₃)

Mass m/z(EI) : 228(M+)

[실시예 4]

2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(S(-1-(p-메톡시벤질옥시카보닐)-에톡시이미노]아세트산(22)의 합성

잘 건조시킨 500ml 플라스크에 p-메톡시벤질-(R)-2-클로로 프로피오네이트(20) 19.5g (0.085몰)과 알릴 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세테이트(21)40g(0.085몰), 그리고 건조된 디메틸술폭사이드(DMSO) 240ml를 넣어 잘 녹였다. 여기에 포타슘커보네이트(K₂CO₃) 47.1g (4당량)을 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응상태는 TLC(헥산 : 에틸아세테이트(3/1부피비), 출발물 Rf 0.05, 생성물 Rf 0.28)로 확인하였다.

반응물을 에틸아세테이트 1.1l와 얼음물 800ml의 혼합액에 잘 저어 주면서 부었다. 유기층을 분리한 뒤 물층은 2N 연산액 150ml 넣어 pH=4로 하였다. 산성의 물층은 에틸 아세테이트 250ml로 4회 재추출하였다. 유기층을 모두 모아 50% NaHCO₃용액 200ml로 2회 씻어준 뒤 물층을 에틸아세테이트 100ml로 2회 재추출하였다. 유기층을 모두 모아 100ml로 2회 씻어준 뒤 물층을 에틸아세테이트 100 ml로 2회 재추출하였다. 유기층을 모두 모아 100ml로 2회 씻어준 뒤 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 뒤 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 감압(-1mmHg)로 잔여 용매를 완전히 제거하여 연갈색 고체의 알릴2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(S)-1-(p-메톡시벤질옥시카보닐)-에톡시이미노]아세테이트를 55.14g(수율 97.8%)얻었다.

¹H NMR(CDCL₃) ppm : 7.30(S,-ph₃), 6.82(d, 2H), 6.50(S, 1H), 5.90(dd d, 2H), 5.30(dd, 2H), 5.08(AB,2H,-CH₂), 4.94(q, 1H), 4.79(d,2H), 3.78(S, 3H, -OCH₃), 1.49(d, 3H, -CH₃)

Mass m/z(EI): 601(M⁺)

위에서 얻은 생성물 55.14.g(0.083몰)을 1ℓ을 플라스크에 넣고 디클로로메탄 680ml에 잘 녹였다. 여기에 트리페닐포스핀(pph₃) 2.19g(0.008몰)과 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐[Pd(pph₃)₄]촉매 0.38g(0.004당량)을 넣었다. 2-에틸헥사노에이트 18.13g(0.1몰)을 에틸아세테이트 110 ml에 잘 녹인 뒤 반응물에 가하고 상온에서 3시간 교반하였다.

반응물의 용매를 감압 증류 제거하여 77g의 정제하지 않은 생성물을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 170ml로 완전히 용해시키고 이소프로필에테르 1ℓ를 일시에 가하여 갈색 고체로 생성시켰으며 여과한 이소프로필 20ml로 3회 씻어 주었다. 감압(-1mmHg)건조하여 연갈색 고체 포타슘 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(S)-1-(메톡시벤질옥시카보닐)-에톡시이미노]아세테이트를 44.75g (수율 79.6%)얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) ppm : 7.15(m,-Ph_3,-NH), 6.77(d, 2H), 4.80(bs,3H,-CH₂,CH),3.72(S, 3H,-OCH₃), 1.38(d, 3H, -CH₃)

IR(neat):1739,1617,1523,699cm

Mass m/z(FAB): 660(M⁺+1)

위에서 합성한 화합물중 0.5g (7.58×10몰)을 에틸아세테이트 10ml에 용해시켰다. 50ml 분액 깔대기에 옮긴 뒤 2N 염산용액 0.6ml로 2회 씻어 주었다. 이것을 물 5ml로 2회 씻어준 뒤 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고 감압으로 용매 제거하여 목적물질(22)을 0.47g을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) ppm : 7.31(S,-Ph₃), 6.87(m, 3H), 5.10(m,3H,-CH₂, CH), 3.80(S,3H,-OCH₃), 1.54(d, 3H, -CH₃)

IR(neat) : 1739,1511,1247,695cm

Mass m/z(EI) : 622(M⁺+1)

[실시예 5]

p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[2-트리틸아미노티아졸-4-일]-2-[(S)-1-(p-메톡시벤질옥시카보닐)-에톡시이미노]아세트아미노-3-클로로메탈세펨-4-카르복실레이트(23)의 합성

잘 건조한 10ml 플라스크에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(S)-1-(p-메톡시벤질옥시카보닐)-에톡시이미노]아세트산(22) 0.47g(7.57×10^-4몰)과 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(14) 0.31g(7.57×10-4몰)을 넣은 뒤 건조한 디클로메탄 5ml로 녹였다. 반응물은 얼음-소금 중탕으로 -10℃로 냉각시키고 피리딘 0.31ml(5당량)을 넣어 완전 용해시켰다. 온도를 다시 -10℃로 낮추고, 교반시키면서 포스포릴클로라이드(POCL₃, 0.085ml(1.2당량)을 조심스럽게 가한 뒤 20분간 교반하였다.

반응물은 에틸아세테이트 30ml와 얼음물 20ml 혼합액에 조심스럽게 붓고 NaCL로 포화시켰다. 층 분리후 물층을 에틸아세테이트 10ml로 3회 추출하고 유기층을 모두 모아 물 1ml로 2회 씻어 주었다.

무수 마그네슘술페이트로 건조시키고 감압으로 용매 제거하여 갈색 고체의 목적물(23)을 0.64g(수율87%)얻었다.

¹H NMR(CDCL₃) ppm : 8.43(d,J=8.1Hz,1H), 7.30(S, 19H), 6.77-7.01(m, 6H), 5.94(dd, 1H), 5.30-4.98(m, 6H), 4.50(ABq,2H), 3.80(S,3H,-OCH₃), 3.78(S,3H,-OCH₃), 3.50(ABq,2H), 1.56(d, J=7.29,3H)

[실시예 6]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복실레이트-1-옥시이미노)아세트아미노]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디움-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(2)의 합성

5ml플라스크에 p-메톡시벤질(6R,7R)-7-[2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(S)-1-(p-메톡시벤질옥시카보닐)에톡시이미노]아세트아미노]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(23) 16.7mg(1.72×10몰)과 1,4,6-트리아미노-2(1H)-피라미딘티온 2.7mg(1.72×20몰)을 넣고 디메틸술폭사이드(DMSO)0.5ml로 용해시켜 상온에서 1시간 30분간 교반하였다.

반응물에 에틸아세테이트 20ml를 넣어 묽힌 뒤 분액 깔대기로 옮겨 물 3ml로 5회 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘술페이트로 건조후 용매 제거하여 10ml의 생성물을 얻었다. 이것에 바로 트리플로로 아세틱산(CF₃COOH) 0.13ml를 넣고 상온에서 40분간 교반시켰다.

반응물중 과량의 CF₃COOH를 감압 제거한 뒤 에틸에테르 5ml를 넣고 고체화시키고 여과하였다. 고체를 아세톤 5ml로 씻어 깨끗한 목적물(2)을 3ml(수율 29.9%) 얻었다(융점:167℃ 이상에서 분해).

¹H NMR(D₃+아세톤 d-6) ppm : 1.44(d,3H), 3.55(ABq,2H), 4.21(ABq, 2H), 5.17(d, 1H), 5.54(S, 1H), 5.76(d, 1H), 6.97(S, 1H)

IR(KBr) : 1765(β-락탐),1660,1590,1540cm^-1

Mass m/z(FAB) : 611(M⁺+1)

Claims

하기 구조식(1)의 화합물.
하기 구조식(18)의 화합물과 하기 구조식(19)의 p-메톡시벤질 유도체를 유기용매중에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(1) 화합물의 제조방법.

상기 식에서, M은 Na 또는 K를 나타내고, X는 -CI, -Br, -I, -O₃SCH₃또는 -O3SC₆H₄CH₃-P를 나타낸다.
제2항에 있어서, 유기용매가 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드인 제조방법.
세파로스포린계 항생제의 중간제로서 제1항의 화합물의 용도.