KR900006810B1 - 세푸록심 및 그 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세푸록심 및 그 중간체의 제조 방법
본 발명은 하기 일반식 ( I )로 표시되는 (6R,7R) -3-카르바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일) -2-메톡시 -아미노아세트아미도 -3-세펨 -4-카르복실산(Syn. 이성질체)의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 화합물은 세푸록심이란 명칭으로 알려져 있는 넓은 활성 범위를 갖는 항생 물질로서, 매우 많은 종의그람 양성균 및 그람 음성균에 대해서 높은 활성을 갖는 것이 특징이다. 또한 이 화합물은 β-락탐아제 및에스테라제에 대하여 극히 높은 안정성을 가지며, 또한 이들 화합물의 염은 비경구 투여된 후 높은 혈청 농도를 제공한다.
상기 일반식(I)의 항생 물질을 제조하는 공지의 방법들을 간략하게 설명하면 다음과 같다.
(1) 염소화된 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn 이성질체)와 (6R,7R)-7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 디페닐메틸 에스테르와의 축합반응. 오염화인이나 또는 염화옥살릴로 염소화시킴으로써 얻어지는 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn 이성질체)클로라이드를 이용하는 상기 반응과 유사한 반응. 이 두가지방법에 의해서, 상기 화합물(I)의 디페닐메틸에스테르가 얻어진다. 이어서, 보호기를 제거하여, 일반식(I)의 생성물을 얻는다.
(2) HCl 수용체와 같은 염기 존재하에 7-아미노-세팔로스포란산을 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn 이성질체)클로라이드와 아실화 반응시켜서(6R,7R)-7-[2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다. 이 생성물을 적당한 효소의 존재 하에가수분해하여 탈아세틸화된 중간체를 얻는다. 최종적으로,(6R,7R) -7-[2-(푸르-2-일) -2-메톡시이미노아세트아미도]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 트리클로로아세틸이소시아네이트 또는 클로로 술포닐이소시아네이트와 카르바모일화 반응시켜서 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
본 발명의 방법은 하기 일반식(II)로 표시되는 산의 염을 하기 일반식(III)으로 표시되는 술폰산 할로겐화물과 반응시켜서 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn 이성질체)의 반응성 유도체를 제조하는것이다.
Figure kpo00002
상기 각 식에서,X는 알칼리 또는 알칼리 토금속 또는 유기 염기이고, R1은 치환 또는 비치환된 알킬기,아릴기, 아랄킬기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, Y는 할로겐 원자이다.
더 구체적으로, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬기, 또는 -CH3, CL,-OCH3,-NO2,-N(CH3)2기 또는 -COOR기(여기서, R은 메틸기, 에틸기 등과 같은 에스테르화제임)로 치환된 벤젠이거나, 또는C3-C7시클로알킬기를 나타낸다.
하기 일반식(IV)로 표시되는 반응성 유도체들은 syn 배열을 가지며, 신규 화합물이다.
Figure kpo00003
이 반응성 유도체는 아실화제로 작용한다. 본 발명의 방법에 사용되는 다른 반응 시약의 핵은 하기 구조식(V)을 갖는다.
Figure kpo00004
상기 화합물(IV)는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서상기 화합물(II)와 화합물(III)을 화학량론적 양으로 반응시켜 제조하는 것이 편리하다.
적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드이며, 생성된 혼합물은 그 자체로 후속 아실화 반응에 사용된다.
상기 일반식(IV)의 화합물을 제조할 경우에, N,N-디메틸아세트아미드 이외에 공용매(共熔媒)를 첨가시키는 것이 바람직하다. 적당한 공용매로는, 예를 들면 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 등이 있다.
공용매를 선택할 때, 이 공용매의 존재가 후속 아실화 반응에서 얻어진 반응 혼합물의 사용에 어떠한 영향도 미치지 않아야 된다는 것을 고려하지 않으면 안된다.
특정 조건 하에서, 반응성 유도체(IV)는 최고 순도의 syn 이성질체 형태로 얻어지며 이 syn 배열은 후속아실화 반응에 있어서 최소의 영향을 미친다.
일반식(V)로 표시되는 반응 시약의 핵은 삼급 유기염기(예, 트리에틸아민)을 첨가함으로써 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 용매 중에서 용해된다.
아실화 반응에 적합한 온도는 -40℃ 내지 60℃, 적합하기로는 -15。내지 25℃, 더 적합하기로는 -10。내지 0℃이다.
반응 시간은 30분 내지 48시간, 적합하기로는 1 내지 3시간이다.
구조식(IV) 및 (V)의 시약은 화학량론적 양으로 사용하는 것이 펀리하지만, 다른 방법으로는 아실화제(IV)를 최대로 15%까지 유효하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 비제한 실시예에 의해서 설명한다.
[실시예 1]
2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산의 나트륨염(syn 이성질체) 19.8g(순도 96.5%-0.1몰)을N,N-디메틸아세트아미드 80ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 염화메탄술포닐7.85ml(0.1몰)을 첨가했다. 용액을 -10℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 염화메틸렌(용액 A)80ml를 첨가해서 희석시켰다. 용액 A의 일부로부터, R1이 CH3인 일반식(IV)의 혼합된 에스테르를 황색 오일로서 단리시킬 수 있다. IR 분석 결과 다음과 같은 특성을 지닌 흡수띠를 나타냈다. 즉,1760cm-1(-CO-O-SO2-),1640cm-1(-C = N - ) , 1040cm-1(-O -CH3) .
(6R,7R)-2-카르바모일옥시메틸-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 27.33g(순도 96%-0.1몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 104ml와 아세토니트릴 104ml의 혼합물에 현탁시킨 다음,15℃로 냉각시킨 혼합물에 트리에틸아민 58ml(0.416몰)을 첨가해서 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 -10℃로 냉각하였다(용액 B).
-10℃로 냉각시킨 용액 A에 용액 B를 -10℃에서 20분에 걸쳐서 첨가했다. 첨가 종료 후, 이 혼합물을교반하면서 혼합물의 온도를 0℃로 승온시키고, 이 시점에서 1시간 동안 이 혼합물의 온도를 0°/+2℃의 온도로 유지시켰다. 이어서, 반응 물질을 염화메틸렌 120ml로 희석시킨 후, 물 800ml를 첨가하였다(혼합물의pH 10.2).
혼합물의 온도를 10°/15℃로 유지시키면서,3N HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 2로 조절하였다. 밑에 있는 유기층을 분리시키고, 수용액 층을 염화메틸렌(80ml×2회)로 추출하였다. 염화메틸렌 층을 합쳐 염화나트륨 포화 용액 80ml로 세척하고, 이어서 5% NaHCO3용액 150ml로 각각 2회 추출하였다. 수용액상의pH는 8.2이고, 염 형태의 목적 생성물을 함유했다.
수용액에 n-부틸 알코올 40ml를 첨가한 후,6N HCl을 첨가하여 pH 2.2-2.3으로 산성화시켰다. 이때서서히 산을 첨가해서 약 pH 3.5에서 생성물의 결정화가 개시되도록 한 다음, pH를 2.2로 낮추었다. 혼합물을 5℃에서 15시간 동안 방치시킨 다음, 혼합물을 여과하고, n-부틸알코올 50ml로 세척하고, 최종적으로 냉수 100+50ml로 세척했다. 혼합물을 감압하에 40℃의 온도에서 건조시켰다. 백색의 고상물 39.5g(93%)이 얻어졌으며, 융점은 186-188℃(분해)이고, 순도는 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC)로 측정한 결과 99.4%이었으며,[α]★는 +63.5。(c=1, pH 7에서 0.2% 인산염 완충액)이었다. IR 및 NMR 스펙트럼으로 분석한 결과 지정된 구조와 일치했다.
[실시예 2]
2-(푸르-2-일) -2-메톡시이미노아세트산의 나트륨염 29.7g(순도 96.5%-0.15몰)을 N, N-디메틸아세트아미드 120ml 및 아세토니트릴 60ml의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에p-톨루엔술포닐 클로라이드 28. 6g(0.15몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 25분 동안 교반하면서 -10℃로 유지했다(용액 A). 이와 41g의 현탁액을 별도로 N,N-디메틸아세트아미드 156ml와 아세토니트릴 156ml의 혼합물중에서 제조하였다. 이 혼합물에 온도를 1°/15℃로 유지하면서 트리에틸아민 87ml(0.625몰)을 첨가했다. 그결과, 맑은 용액이 얻어졌으며, 이 용액을 -10℃로 냉각시켰다(용액 B).
-10℃로 유지시킨 용액 A에 용액 B를 -10℃에서 15분 동안 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하면서 온도를 0℃로 승온시키고, 이 조건 하에서 1시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 염화메틸렌 180ml의 희석시킨 후, 이 혼합물에 물 1200ml을 첨가하였다(혼합물의 pH 10.5).
이 혼합물의 온도를 10°/15℃로 유지시키는 한편, 이 혼합물의 pH를 6N를 HCl(약 100ml)을 첨가하여2.2로 조절했다. 밑에 있는 유기상을 분리하고, 수용액 상을 매회 염화메틸렌 120ml로 2회 추출하였다. 염화메틸렌상을 합쳐 염화나트륨 포화 용액 120ml로 세척한 후, 매회 5% NaHCO3용액 225ml로 2회 추출했다. 이 생성물은 염(鹽)화(pH 8.2)된 후, 수용액상으로 되었으며, 이 수용액에 sec-부틸알콜 60ml를 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 교반시키면서 6N HCl를 첨가하여 pH 2.2로 산성화 시켰다. 이 결정 생성물을 분리하고,5℃에서 약 15시간 동안 방치한 후에, 여과하고 sec·-부틸알코올 75ml로 세척하고, 최종적으로 새로운 물 150ml로 세척했다. 이어서, 생성물을 감압하에서,40℃에서 건조시켰다. 백색 고상물61.75g(97%) 얻어졌으며, 융점은 185。-188℃ (분해) 이고, 순도는 98.86%(HPLC) 이고, [α]★는 +63.2°(c=1, pH7의 0.2M 인산염 완충액)이었다.
[실시예 3]
(나트륨염의 제조)
(6R,7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-[20(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성질체) 42.4g(0.1몰)을 아세톤 980ml 및 물 75ml의 혼합물 중에 용해시키고, 이 용액에 아세톤 250ml 중에 용해시킨 소듐 2-에틸헥사노에이트 20.2g(0.12몰)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 분리된 결정 생성물을 여과하고, 아세톤(100ml×2회)로 세척하고, 감압하에40℃에서 건조시켰다. 이와같이 하여 생성물 40.9g을 얻었으며, 이 생성물은 결정수 0.5몰을 함유하였다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(IV)로 표시되는 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산의 반응성 유도체를 하기 일반식(V)로 표시되는 (6R,7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-아미노,-3-세펨-4-카르복실산과 극성 용매중에서 -40℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 0.5 내지 48시간에 걸쳐서 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I )로 표시되는 (6R,7R) -3-카르바모일옥시메틸-7-[2-(푸르-2-일) -2-메톡시 이미노아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산(syn 이성질체)의 제조 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    상기 식(IV)에서, R1은 치환 또는 비치환 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응 온도가 -15℃ 내지 25℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응 시간이 1 내지 3시간인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 상기 두 반응 화합물을 별도로 극성 용매 중에 용해시켜서 제조한 용액 사이에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 극성 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 및 이들 화합물의 혼합물 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 화합물(V)의 용액이 극성 용매 중에 삼급 유기 염기를 첨가하여 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응이 최대 15% 과량의 아실화제(IV)의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반응성 유도체(IV)가 하기 일반식(II)로 포시되는 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산의 염과 하기 일반식(III)으로 표시되는 술폰산 할로겐화물을 극성 용매 중에서 저온에서반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 각 식에서, X는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 유기 염기이고, R1은 상기 정의한 바와 같으며, Y는 할로겐 원자이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 극성 용매가 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 반응이 공용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 공용매가 아세토니트릴과 염화 탄화 수소중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제2항에 있어서, 반응 온도가 -10℃ 내지 0℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
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