JPS58167593A - セフロキシムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式ｌ で示される（　６Ｒ，７Ｒ）−，３−カル・々モイルオ
キシメチルー７−４２−（２−フリル）−２−メトキ／
−イミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン
酸（ｅｙｎ異性体）の製造方法に関する。

この化合物はセフロキンムの名称で知られており、非常
に多数のダラム陽性およびダラム陰性の微生物に対する
高い活性を特徴とする広ス４クトル、すなわち広域活性
の抗生物質である。

この化合物はまたβ−ラクタマーゼおよびエステラーゼ
゛に対する極めて高い安定性を有し、さらにまだその塩
の非経口投与後に高い血中濃度を付与する。

抗生物質（１）の既知の製造方法は次のとおりに概略す
ることができる。

１）２−（２−フリル）−２−メトキシイミノ酸ｒ４　
（ｓｙｎ異性体）を（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−
カルパモイルオキンメチルー３−セフェム−４−カルぎ
ン酸のジフェニルメチルエステルと、塩素化された溶剤
中でジシクロへキシルカルがノイミドの存在下に縮合さ
せる。五塩化リンまたは塩化オキザリルのどちらかによ
る塩素比によシ得られるような２−（２−フリル）−２
−メトキンイミノ酢酸（ｅｙｎ異性体）クロリドを使用
する類似反応もある。両方の場合ともに、化合物（１）
のジフェニルメチルエステルが得られる。保護基を後で
除去すると、式（１）の生成物が得られる。

２）７−アミノ−セファロスポラン酸を２−（２−フリ
ル）−２−メトキンイミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）クロリ
ドにより、ＨＣ１受容体のような塩基の存在下にアシル
化反応させて、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−フリ
ル）−２−メトキンイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ヲ生成すセ
ル。

この生成物を適当な酵素の存在下に加水分解して、脱ア
セチル化中間体を生成させる。最後に、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−４２−（２−）　リ　ル　）　−２−メトキンイ
ミノアセトアミド〕−３−ヒドロキノメチル−３−セフ
ェム−４−カル１７ｍをトリクロルアセチルイノシアネ
ートまたはクロルスルホニルイソンアネートによりカル
／Ｊモイル化反応させて式（１）の生成物を導く。

本発明の方法は、式■ （ｔ （Ｕ） １ ８＼。。Ｒ３ （式中Ｘはアルカリまたはアルカリ土類金属まだは有機
塩基である）の酸の塩と弐■ Ｒ１−８Ｏ２Ｙ（■） （式中Ｒ１は置換または非置換のアルキル、アリール、
アラルキル、シクロアルキルまたは複素環式基を表わし
、そしてＹは）・ロケ゛／原子を表わす）のスルホン酸
・・ロケ゛ン化物とから得られるような新規な２−（２
−フリル）−２−メトキンイミノ酢酸（ｓｙｎ異性体）
の反応性誘導体を製造することに特徴を有する。Ｒ１は
さらに詳しくいえば、直鎖状または分枝鎖状のＣ□〜Ｃ
８アルキル１だは置換基として−ＣＨ３、ＣＬ、　−０
ＣＨ３、−Ｎｏ２、Ｎ（ＣＨ３）２基を有するぺ／ゼン
または−ＣＯＯＲ（ここでＲは、たとえばメチル、エチ
ル等のようなエステル化する基を表わす）、またはさら
に０３〜Ｃワシクロアルキル基を表わす。

上記のｅｙｎ配置を有する新規な反応性誘導体は式■で
表わされる。

＼。。Ｒ３ これらの反応剤はアシル化剤であり、これにより、アシ
ル化される化合物は式Ｖを有する。

ＯＯＨ 化合物■はＮ、Ｎ−ノメチルアセトアミドオたはＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような極性溶剤中で化合物■
と■とを化学量論的量で反応させることにより製造する
のが好ましい。好適な溶剤はＮ、Ｎ−ツメチルアセトア
ミドであり、それから生成する混合物は後続のアシル化
反応にそのまま使用する。化合物ＩＶの製造においては
Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミドとともに補助溶剤を使用
することが推奨される。適当な補助溶剤としては、たと
えばアセトニトリル、・および塩素化された炭化水素、
たとえば塩化メチレン、クロロホルムがある。

この補助溶剤を選択する場合に、この補助溶剤の存在が
後続のアシル化反応で得られる反応混合物の使用に悪い
作用を及ぼさないように考慮しなければならない。

特定の条件下に、反応性誘導体■は最高純度のｓｙｎ形
異形体性体られ、このθｙｎ配置は後続のアシル化相に
おいて殆んど影響されない。

式Ｖの化合物は３級有機塩基、たとえばトリエチルアミ
ンの添加により、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド、Ｎ、
Ｎ−ツメチルホルムアミド、アセトニトリル、ツメチル
スルホキシドまたはその混合物のような極性溶剤に可溶
になる。

このアシル化反応に適する温度は一４０°〜＋（イ）℃
、好ましくは一１５°〜＋５℃、さらに好ましくは一１
Ｏ°〜０℃の範囲である。

反応時間はＩ分〜４８時間、好ましくは１〜３時間の範
囲で変えることができる。

式■および式Ｖの反応体は化学量論的量で使用すると都
合がよい。あるいは１５％まで過剰のアシル化剤■を使
用すると能率的であることもある。

次側は本発明を制限することなく、説明するものである
。

例　　１ ２−（２−フリル）−２−メトキシイミノ酢Ｑ　（ｓｙ
ｎ異性体）のナトリウム塩１９．８ｆ　（品位９６．５
チ；０．１モル）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド８０
　ｍｌに溶解する。この溶液を−１０’Ｃに冷却シ、メ
タンスルホニルクロリド７．８５ｍ１　（０，１モル）
を加える。この溶液を一１Ｏ℃で１５分間攪拌し、次い
で塩化メチレフ　８０　ｍｌで稀釈する（溶液Ａ）。溶
液Ａの１部分から、式■の混合エステル（Ｒ□＝ＣＨ３
）が黄色油状物として単離できる。

そのＩＲ分析は次の特徴吸収帯を示す：　１７６０ｃｒ
ｎ−１（−Ｃｏ−０−８０２−）　；　１５４Ｑｃｒｎ
−１（−Ｃ＝Ｎ　−）　；１０４０ｃｒｎ−１（−０−
ＣＨ３）。

（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
アミノ−３−セフェム−４−カルボ／酸２７．３３　ｔ
　（品位９６％；０．１モル）を別にＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド１０４１１１１とアセトニトリルＬＯ４ｙ
ｉｌとの混合物中に懸濁し、＋１５℃に冷却したこの混
合物にトリエチルアミン５８　ｍｌ　（０，４１６モル
）を加えると、澄明な溶液が得られる。この溶液を一１
０℃に冷却させる（溶液Ｂ）。

−１０℃に冷却した溶液Ａに、溶液Ｂ（−１０℃）をか
分間にわたって加える。この添加完了後に。

混合物を攪拌しなから０℃まで温度を上昇させ、この時
点でσ〜＋２℃において１時間保持する。

この反応混合物を次いで塩化メチレン１２０ｍ１で稀釈
し、次いで水８００　ｍｌ　（混合物のｌ）Ｈ１０，２
）を加える。

温度を＋１０°〜＋１５℃に維持しながら３　Ｎ　−Ｈ
Ｃｌを添加することによシこの混合物のｐＨを２に調整
する。下層の有機相を分離採取し、この水性相は塩化メ
チレ、ン（２Ｘ８０＋＋ｔＡ’）で抽出する。集めた塩
化メチレン相を飽和塩化ナトリウム溶液８０罰で洗浄し
、５％ＮａＨＣＯ３溶液各１５０ｍ溶液各回５０する。

この水性相のｐＨは８．２であり、所望の生成物を塩の
形で含有する。

この水溶液に、ｎ−ブチルアルコール４０　＃！ｔ　ヲ
加え、５　Ｎ　−ＨＣｌの添加によりｐ）（２，２〜２
．３の酸性にする。この酸の添加は生成物の結晶化が約
ｐＨ３，５で開始され、次いでｐＨ２，２に低下するよ
うにゆっくり行なう。

＋５℃で１５時間後に、この混合物をｆ過し、ｎ−ブチ
ルアルコール５０　ａｌで、次いで冷水１００＋５０１
１１１で洗浄する。４０℃で減圧下に乾燥さする。

高速液クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により測定して９
９．４％の純度および＋６３．５°の旋光度（ｃ＝１、
ｐＨ７の０．２％リン酸塩緩衝液）を有する白色生成物
（融点１８６〜１８８°Ｃ；分解＞　３９．５？　（９
３％）が得られる。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは指定構造と一致する。

例　　２ ２−（２−フリル）−２−メトキフイミノ酢酸のナトリ
ウム塩２９．７ｆ　（品位９６．５チｉ０．１５モル）
’！ｒＮ＋Ｎ−ツメチルアセトアミド１２０　ｗｉｇと
アセトニトリル６０　ｔｕｇとの混合物に溶解する。

この溶液を一１Ｏ℃に冷却させ、ｐ−１−ルエンスルホ
ニルクロリド２ｓ、６ｐ　（０，１５モル）ヲ加Ｌ、こ
の混合物を一１Ｏ℃で５分間攪拌する（溶液Ａ）。

同時に、（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキ７メチ
ルー７−アミノー３−セフェム−４−カルボン酸４１ｖ
（品位９６％ｉ０．１５％ル）をＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド１５６−とアセトニトリル１５６＋＋ｙＪとの
混合物中に入れた懸濁液を別に作る。この混合物に温度
を＋１〜＋１５℃に維持しながら、トリエチルアミン８
７ＷＬｇ　（０，６２５モル）を加える。−１０℃に冷
却させると、澄明な溶液が得られる（溶液Ｂ）。

−ｉｏ℃に保持した溶液Ａに溶液Ｂ（−１０℃）を１５
分にわたって加える。この反応混合物を攪拌下に保持し
、温度を０℃に上昇させ、これらの条件下に１時間保持
する。

この反応混合物を塩化メチレン１８０−で稀釈し、次い
で水１２００＃！Ｊを加える（混合物のｐＨ１０，５）
。温度を＋１０°〜＋１５℃に維持しながら、６　Ｎ　
−ＨＣｔ　（約１００ｍ１）の添加によりｐＨを２．２
に調整する。下層の有機相を分離採取し、水性相を塩化
メチレン各回１２０ｍ／で２回抽出する。集めた塩化メ
チレン相を飽和塩化ナトリウム溶液１２０１で洗浄し、
次いで５　％　ＮａＨＣＯ３溶液各回２２５ｒｎｌで２
回抽出する。

この生成物は水性相に移り、塩になる（　ｐＨ８，２）
。この水溶液に第２ブチルアルコール（イ）ｒｕｇを加
え、６　Ｎ　−ＨＣｔの添加により攪拌しながらｐＨ２
，２に酸性化する。

結晶生成物が分離する。＋５℃で約１５時間放置した後
に、１過し、第２ブチルアルコール７５ｔｎｌおよび新
鮮な水１５０＋＋ｔ／で洗浄する。この生成物を次いで
４０℃で減圧下に乾燥させる。

９８．８６％の純度（ＨＰＬＣ）および〔α几０＝　＋
　６３．グ（ｃ＝１．ｐＨ７の０．２　Ｍリン酸塩緩衝
液）を有する白色生成物（融点１８５〜１８８℃；分解
）６１．７５　ｆ　（９７％）が得られる。

例　　３ ナトリウム塩の製造。

（６Ｒ，７Ｒ）　−３−カルパモイルオキンメチル−７
−［２−（２−フリル）−２−メトキシ−イミノアセト
アミドクー３−セフェム−４−カルデン酸（日ｙｎ異性
体）　４２．４ｆ　（０，１モル）をアセトン９８０罰
と水７５　ｔｕｇとの混合物に溶解し、この溶液にアセ
トン２５０　ａｔ中の２−エチルへキサン酸ナトリウム
２ｏ、２ｔ　（０，１２モル）の溶液を加える。３０分
間撹拌した後に、分離した結晶生成物をｒ取し、アセト
ン２　Ｘ　１００　ａｔで洗浄し、４０℃で減圧下に乾
燥させる。

こうして得られた生成物の重量は４０．９ｆであり、結
晶水０．５モルを特徴する 特許出願人　ビオキミカ・オポス・ノシエタ・ア・レス
ボンサビリタ・リミタータ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 で示される（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルパモイルオキンメ
   チル〜７−［：２−（２−フリル）−２−メトキ７−イ
   ミノアセトアミド〕〜３−セフエム−４〜カルボン酸（
   θｙｎ異性体）＋）Ｄ製造方法であって、式 （式中Ｒ１は置換または非置換のアルキル、アリール、
   アラルキル、シクロアルキルまたは複素環式基を表わす
   ）の２−（２−７リル）＝２−メトキシ−イミノ酢酸の
   反応性誘導体を式 ％式％ ボン酸と反応させることを特徴とする、上記式Ｉのセフ
   ロキシムの製造方法。 （２）前記の反応を−４０’Ｃ〜＋（イ）℃、好ましく
   は一１５°Ｃ〜→−５℃、さらに好ましくは一１Ｏ°Ｃ
   〜０℃の温度範囲で行なう特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 （３）　　前記の反応を０．５〜４８時間、好ましくは
   １〜３時間の範囲の時間にわたって行なう特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 （４）前記の反応を極性溶剤中で、好ましくは上記の２
   種の反応剤を別々に極性溶剤中に溶かして調製した溶液
   間で行なわせる特許請求の範囲第１項に記載の方法。 （５）前記の極性溶剤をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
   、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
   ジメチルスルホキシドおよびその混合物の中から選択す
   る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 （６）化合物Ｈの溶液を極性溶剤中で３級有機塩基を添
   加することにより製造する特許請求の範囲第４項に記載
   の方法。 （７）前記の反応を１５％まで過剰のアシル化剤剃の存
   在下に行なう特許請求の範囲第１項に記載の方法。 （８）反応性誘導体−を式 ％式％ （式中Ｘはアルカリまたはアルカリ土類金属または有機
   塩基を表わす）の２−（２−フリル）−２−メトキシイ
   ミノ酢酸の塩と弐Ｒ，−８ｏ２Ｙ　　　　　　　　　　
   　　（ｍ）（式中Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＹは
   ハロケ９）原子ヲ表わす）のスルホン酸ハロゲン化物と
   の間の反応により生成させ、この反応を極性溶剤中、低
   温で行なう特許請求の範囲第１項に記載の方法。 （９）前記の極性溶剤がＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド
   またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである特許請求の
   範囲第８項に記載の方法。 ００）前記の反応を補助溶剤の存在下に行なう特許請求
   の範囲第９項に記載の方法。 （１１）前記の補助溶剤をアセトニトリルおよび塩素化
   された炭化水素から選択する特許請求の範囲第１０項に
   記載の方法。 ０２）式 ％式％ （式中Ｒ１は置換または非置換のアルキル、アリール、
   アラルキル、シクロアルキルまたは複素環式基を表わす
   ）で示される２−（２−フリル）−２−メトキシイミノ
   酢酸の反応性誘導体。 ｆ＋３１　　Ｒ’が直鎖状または分枝鎖状Ｃ□〜Ｃ，−
   アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、置換基として
   −ＣＨ３、ｃｌ、−〇ＣＨ３、Ｎｏ２、　Ｎ（Ｃ１（３
   ）２を有するベンゼン基まだはＣ０ＯＲ基（ここでＲは
   メチル、エチル等のようなエステル化する基を表わす）
   を表わす特許請求の範囲第１２項に記載の誘導体。