FI75168B - Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim eller ett solvat daerav och natriumcefuroximtetrahydrofuransolvat anvaendbart som mellanprodukt vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim eller ett solvat daerav och natriumcefuroximtetrahydrofuransolvat anvaendbart som mellanprodukt vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75168B FI75168B FI800453A FI800453A FI75168B FI 75168 B FI75168 B FI 75168B FI 800453 A FI800453 A FI 800453A FI 800453 A FI800453 A FI 800453A FI 75168 B FI75168 B FI 75168B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- mixture
- cefuroxime
- thf
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
iTSS^Tl KUULUTUSJULKAISU ,, ο ®fSFS! [B1 (11) UTLÄGGN,NGSSKR,FT /o I 00 •ν'-**' (51) Kv.ik.Vlnt.CI* C 07 D 501 /Oi*, 501/3**
S U O M I - F I N L A N D
(Fl) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 800453 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 1**·02.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä -Giltighetsdag 14.02.80
Patent-och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi-Biivit offentug 16.08.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 29.01.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 15*02.79 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 7905**56 (71) Glaxo Group Limited, Clarges House, 6-12 Clarges Street, London,
Iso-Br itann ia-Storbr i tann ien(GB) (72) Eric Thompson, Ulverston, Cumbria,
Christopher John Baalham, Ulverston, Cumbria, Iso-Britannia-Storbr i tann i en(GB) (7**) Oy Kolster Ab (5**) Menetelmä natriumkefuroksi imin tai sen solvaatin valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteena käytettävä natriumkefuroksiimin tetra-hydrofuraanisoivaatti - Förfarande för framställning av natrium-cefuroxim eller ett soivat därav och natriumcefuroximtetrahydro-furansolvat användbart som mel1anprodukt vid förfarandet
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kefuroksiimin natrium-suolan valmistamiseksi, so. kefalosporiini-antibiootin (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-./Z-2- (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetami-do7kef-3-em-4-karboksyylihapon natriumsuolan valmistamiseksi.
Kefuroksiimi, joka on kuvattu GB-patenttijulkaisussa no.
1 453 049, on arvokas laajaspektrinen antibiootti, jolla on korkea aktiivisuus useita erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatii-visia mikro-organismeja vastaan, joka aktiivisuus on korostunut erityisesti johtuen yhdisteen erittäin hyvästä /-^-laktamaasikestävyy-destä, jota laktamaasia tuottavat monet gram-negatiiviset mikro-organismit. Yhdiste on lisäksi pysyvä kehossa, koska se kestää imettäväisten esteraasien vaikutusta, ja sillä saadaan siten parenteraa-lisen lääkeannon jälkeen ihmis- tai eläinpotilaalle korkeat seerumi-tasot; lisäksi se sitoutuu seerumiin vain vähäisessä määrin.
2 751 68
Kefuroksiimia voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä myrkyttömänä johdannaisena, so. sellaisena, joka annettuina annoksina on fysiologisesti hyväksyttävä. Tällaisia myrkyttömiä johdannaisia ovat tavallisesti esimerkiksi alkalimetallien tai maa-alka-limetallien ja orgaanisten emästen suolat, joista sekoitettuina steriiliin, pyrogeenivapaaseen veteen saadaan injektiotarkoituksiin sopivia vesiliuoksia tai -suspensioita. GB-patenttijulkaisussa no.
1 453 049 kefuroksiimin natriumsuolan on ilmoitettu olevan erityisen sopiva injektiokäyttöön. Tätä natriumsuolaa nimitetään tästä lähtien yksinkertaisuuden vuoksi natriumkefuroksiimiksi.
Eräässä GB-patenttijulkaisun no. 1 453 049 kuvaamassa menetelmässä kefuroksiimin valmistus suoritetaan karbamoyloimalla sopiva 3-hydroksimetyyliyhdiste esimerkiksi kaavan RNCO (jossa R on labiili substituentti) mukaisella isosyanaatilla, lohkaisemalla sitten 3-asemassa olevan karbamoyylioksimetyyliryhmän N-suojaryhmä, jolloin saadaan haluttu 3-karbamoyylioksimetyyliyhdiste. Kefurok-siimin happomuotoa voidaan sitten käsitellä esimerkiksi 2-etyyli-heksanoaatilla natriumkefuroksiimin muodostamiseksi. Edellä mainittu N-suojaryhmän lohkaisu voidaan suorittaa esimerkiksi hydrolysoimalla natriumbikarbonaatin vesi-metanoliliuoksella.
Lohkaisun suorittamiseen vesipitoisessa väliaineessa liittyy tiettyjä haittatekijöitä. Sopivan 3-hydroksyylimetyyliyhdisteen kar-bamoylointi suoritetaan edullisesti hydroksyyliryhmiä sisältämättömässä liuottimessa, ja siitä johtuen tuotteen saamiseksi vesipitoiseen väliaineeseen on tarpeen suorittaa uuttaminen. Jollei uutteelle suoriteta lisäkäsittelyjä, niin uutossa saadaan tavallisesti vesiliuos, jonka konsentraatio ei sellaisenaan ole sopiva ke-furoksiimin eristämiseen natriumsuolana, varsinkin, kun ottaa huomioon, että tämä suola on vesiliuokoinen.
Nyt on keksitty, että 3-N-suojattu karbamoyylioksimetyyliryh-mä voidaan pilkkoa sellaisella tavalla, että natriumkefuroksiimi voidaan saada suoraan ilman tarvetta vastaavan hapon eristämiseksi. Natriumkefuroksiimia voidaan siten saada hyvällä saannolla ja kiteisessä muodossa sangen puhtaana. Lisäksi saatu natriumkefuroksiimi voidaan helposti kiteyttää uudelleen steriileissä olosuhteissa.
Esillä olevan keksinnön edullisessa suoritusmuodossa natriumkefuroksiimia, joka haluttaessa on solvaattina, valmistetaan siten, että yhdisteelle, jolla on kaava
II
3 75168 JT\ -H 5 X S-C.CO.NH S \ ° N | I ,
'^0CH3 ^-NNj#j>Xv/OCONHR
° i dl
COOH
jossa R·*· on emäksisissä olosuhteissa labiili ryhmä, suoritetaan al-koholyysi olennaisesti vedettömässä liuotinväliaineessa tähän väliaineeseen liukoisen emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, joka katalysaattori on sellaisen hapon natriumsuola, jonka pK -arvo on vähintään 3,5, minkä jälkeen natriumkefuroksiimi tai sen solvaatti otetaan talteen. Emäksisissä olosuhteissa labiileista ryhmistä , jotka helposti lohkeavat edellä kuvatussa menetelmässä, voidaan mainita esimerkkeinä kloorattu-alempi (esim. C^_4)alkanoyyliryhmät, kuten di- tai triklooriasetyyli. Edellä olevassa menetelmässä emäksisenä katalysaattorina käytetty natriumsuola valitaan sellaisten happojen natriumsuoloista, joiden happojen pK -arvo on vähintään 3,5, a edellytyksellä, että suola on riittävän liukoinen vedettömään liuo-tinväliaineeseen katalyyttisen vaikutuksen saamiseksi. Suola on edullisesti karboksyylihapon suola, varsinkin C2_^Q-alkaanihapon suola, joista esimerkkeinä voidaan mainita natriumasetaatti, natrium-propionaatti ja natrium-2-etyyliheksanoaatti, joista viimeksi mainittu on erityisen edullinen. Emäs voidaan lisätä reaktioväliainee-seen kiinteänä tai liuotettuna alkoholiin, esimerkiksi edellä mainitussa alkoholyysireaktiossa käytettyyn alkoholiin.
Alkoholyysireaktio suoritetaan edullisesti käyttäen alempaa (C^_^)-alkanolia, kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia, joista metanoli on edullinen, glykolia, esimerkiksi alempaa (C2_g)-al-kaaniglykolia, kuten etaani-1,2-diolia tai propaani-1,2-diolia, joista etaani-1,2-dioli on erityisen edullinen, tai glykolia, jossa on useampia 2-4 hiiliatomia sisältäviä yksiköitä, kuten dietyleeni-glykolia, tai alemman alkanolin ja glykolin seosta, joissa erityisen edullisesti on komponenttina metanoli ja/tai etaani-1,2-dioli.
Vedetön 1iuotinväliaine käsittää tavallisesti yhden tai useampia inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi aromaattisia liuottimia, kuten tolueenin, alifaattisia hiilivetyjä, kuten heksaanin, 4 751 68 kloorattuja hiilivetyjä, kuten dikloorimetaanin, estereitä, kuten etyyliasetaatin ja butyyliasetaatin, ketoneja, kuten asetonin ja metyy1ietyy1iketonin, eettereitä, kuten tetrahydrofuraanin, ja diok-saanin ja nitriilejä, kuten asetonitriilin.
Liuotinväliaineeksi valitaan tavallisesti sellainen, johon edellä mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen natriumsuola on olennaisesti liukoinen, ja josta natriumkefuroksiimi voidaan helposti kiteyttää .
Edullinen liuotin käytettäväksi edellä olevan alkoholyysireak-tioon on tetrahydrofuraani tai sen seos dikloorimetaanin tai heksaa-nin kanssa, koska tällaisesta liuotinsysteemistä natriumkefuroksiimi kiteytyy erityisen hyvässä kidemuodossa, so. värin ja karakterisoinnin kannalta edullisessa kidemuodossa. Tetrahydrofuraania sisältävän liuotinsysteemin käytöllä on lisäksi etuna se, että natrium-kefuroksiimi saadaan siitä yleensä erittäin puhtaana tetrahydrofu-raanisolvaattina. Tällaisen solvaatin sisältämästä tetrahydrofuraa-nista voidaan sitten korvata muulla liuottimena olennainen osa suolan suodatus- ja/tai pesuvaiheissa, esimerkiksi pesemällä suodatettu solvaatti etanolilla tai kuivaamalla solvaatti kosteassa ilmavirrassa, jolloin saadaan lääkeaineena käyttökelpoinen natriumkefu-roksiimi.
Alkoholyysireaktio suoritetaan edullisesti pH-arvossa, joka on aluksi 6,0-8,0, varsinkin noin 7,0, vaikka reaktion aikana pH saattaa nousta arvoon noin 10. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötila-alueella 5-60°C, edullisesti 15-30°C ja edullisimmin noin 25°C:ssa.
Edellä mainittu olennaisesti vedetön liuotinväliaine sisältää edullisesti korkeintaan 1 % ja varsinkin korkeintaan 0,2 % vettä.
Alkoholyysireaktion päätyttyä saostunut natriumkefuroksiimi voidaan erottaa liuotinväliaineesta esimerkiksi suodattamalla ja haluttaessa pestä edellä kuvatun tyyppisellä vedettömällä liuottimena.
Kaavan I mukainen lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaava 3-hydroksimetyyliyhdiste reagoimaan sopivan kaavan R^NCO (jossa merkitsee samaa kuin edellä) mukaisen isosyanaatin kanssa esimerkiksi GB-patenttijulkaisusa no. 1 453 049 kuvatulla tavalla.
Il 5 75168
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. Tetrahydrofuraanista käytetään lyhennettä THF ja kaasu-nestekromatografiästä lyhennettä GLC.
Hyflo Supercel on piihappo-suodatusapuaine.
Esimerkki 1
Natriumkefuroksiimi-THF-solvaatii
Silikageeliputkella ilman kosteudelta suojattuun pulloon lisättiin 60 ml THF, 25 ml dikloorimetaania ja 6,2 ml triklooriasetyy-li-isosyanaattia. Liuos jäähdytettiin -10°:seen. Tehokkaasti sekoittaen lisättiin yhtenä annoksena 10,0 g (6R,7R)-Z.Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-hydroksimetyylikef-3-em-4-karboksyylihap-poa ja sitten 20 ml THF. Suspension lämpötila kohosi nopeasti, ja seosta jäähdytettiin siten, että lopullinen lämpötila oli 5°. Noin 30 sekunnissa saatiin läpikuultava liuos. Sitä sekoitettiin 5°:ssa 10 minuuttia. Jäähdytys lopetettiin ja liuokseen lisättiin yhtenä annoksena 25 ml metanolia. Liuoksen lämpötila kohosi lähes välittömästi 10°:seen. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos suodatettiin. Suodattimen valuttua kuiviin se pestiin THF:llä (10 ml) ja imettiin kuivaksi.
Liuos lämmitettiin 22°:seen ja siihen lisättiin yhtenä annoksena 17,5 g natrium-2-etyyliheksanoaattia. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen kaikki kiinteä aine oli dispergoitunut ja saatiin lievästi samea liuos. Lämpötila kohosi 25°:seen. 2 tunnin kiteytyksen jälkeen ilman jäähdytystä suspensio suodatettiin. Suodatinkakku pestiin korvaavasta THF:dikloorimetääniseoksella 1:1 (2 x 50 ml) ja kuivattiin. Tuotetta kuivattiin 35°:ssa tyhjössä yön yli, jolloin saatiin 12,41 g natriumkefuroksiimi-THF-solvaattia, Zöc/3° +54,6°, E?" % 343. Eriste- — D 1 cm tyssä tuotteessa oli GLC:n mukaan 12,4 % (paino/paino) THF:ää.
Esimerkki 2
Natriumkefuroksiimi-THF-solvaatii
Silikageeliputkella ilman kosteudelta suojattuun pulloon lisättiin 70 ml THFrää, 25 ml dikloorimetaania ja 6,2 ml triklooriasetyy-li-isosyanaattia. Liuos jäähdytettiin -10°:seen. Siihen lisättiin tehokkaasti sekoittaen yhtenä annoksena 10 g (6R,7R)-7-/Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-hydroksimetyylikef-3-em-4-karbok-syylihappoa ja sitten 20 ml THF:ää. Seoksen lämpötilan annettiin 6 75168 kohota 5°:seen. Lievästi läpikuultavaa liuosta sekoitettiin 5°:ssa 10 minuuttia. Jäähdytys lopetettiin ja liuokseen lisättiin 2,5 ml metanolia. Minuutin kuluttua lisättiin yhtenä annoksena etukäteen valmistettu natrium-2-etyyliheksanoaatin (12,5 g) liuos metanolissa (20 ml). Seoksen lämpötila kohotettiin samalla koko ajan sekoittaen 2-3 minuutin aikana 25°:seen. Sekoitus lopetettiin, ja seoksen annettiin seistä 25°:ssa tunnin ajan. Kiteytyminen alkoi noin 10 minuutin kuluttua emäksen lisäämiseksi. Tunnin kuluttua paksua lietettä sekoitettiin, sitten se sai seistä jälleen sekoittamatta tun-„o nin ajan 25 :ssa.
Reaktiopanos suodatettiin, ja suodatinkakku pestiin THFrdi- kloorimetaanilla 1:1 (2 x 50 ml). Märkä kakku kuivattiin 35°:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 12,25 g natriumkefuroksiimi-THF-solvaat- tia. + 53,8°, % 343. Eristetyssä tuotteessa oli GLC:n mu-
u D 1 cm J
kaan 10,7 % (paino/paino) THF:ää.
Esimerkki 3
Natriumkefuroksiimi THF:n (130 ml), dikloorimetaanin (45 ml) ja triklooariase-tyyli-isosyanaatin (9,3 ml) seos jäähdytettiin -10°:seen kosteudelta suojattuna. Seokseen lisättiin sekoittaen yhtenä annoksena 20 g (6R, 7R) (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido7**3-hydroksi- metyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa ja sitten 40 ml THF:ää. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 0- +5°rissa, sitten sen lämpötila kohotettiin 22°:seen ja siihen lisättiin yhtenä anoksena natrium-2-etyy-liheksanoaatin (20 g) liuos metanolissa (40 ml), sekoitusta jatkettiin minuutin ajan ja sitten seos jätettiin 2 tunniksi kiteytymään 25°:ssa. Kiteinen aine suoadatettiin, pestiin etanolilla (2 x 100 ml) ja kuivattiin tyhjössä 35°:ssa, jolloin saatiin 24,1 g natriumke-furoksiimia. Eristetyssä tuotteessa oli GLC:n mukaan 5,3 % (paino/paino) etanolia, 0,6 % (paino/paino) THFrää ja 0,04 % (paino/paino) metanolia.
Esimerkki 4
Natriumkefuroksiimi THF:n (60 ml), dikloorimetaanin (25 ml) ja triklooriasetyy-li-isosyanaatin (6,1 ml) seos jäähdytettiin -10°:seen kosteudelta suojattuna. Seokseen lisättiin sekoittaen yhtenä annoksena 10 g (6R, 7R) -7-/TT-2- (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetamid67-3-hydroksi-
II
7 751 68 metyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa ja sitten 20 ml THFrää. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 0 - +5°:ssa, jolloin saatiin kirkas liuos. Siihen lisättiin 6,6 ml metanolia ja sitten annoksittain 0,3 g vedetöntä natriumasetaattia pH:n kohottamiseksi arvoon 3,5. Seokseen lisättiin 1 g hiiltä ja 0,5 suodatusapuainetta (Hyflo Supercel) ja seosta sekoitettiin 10°:ssa 20 minuuttia. Sitten lisättiin vielä 5 g vedetöntä natriumasetaattia ja seosta sekoitettiin 10-15°:ssa 5 minuuttia, jolloin pH kohosi arvoon 7,2. Hiili, liukenematon natriumasetaatti ja suodatusapuaine poistettiin suodattamalla ja suodatin pestiin dikloorimetaania (10 ml) sisältävällä metanolilla (3 ml). Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja lämmitettiin 25°:seen, jossa ne saivat seistä sekoittamatta. Kiteytyminen alkoi 12 minuutin kuluttua. Tunnin kuluttua seosta sekoitettiin lyhyesti ja seos jätettiin jälleen seisomaan 1,5 tunniksi. Kiteinen aine koottiin suodattamalla, pestiin THF:llä (2 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä 35°:ssa, jolloin saatiin 78,5 %:n saannolla (korjattu THF:n natriumasetaatin suhteen) natriumkefuroksiimia.
Esimerkki 5
Natriumkefuroksiimi-THF-solvaatti THF:n (60 ml), dikloorimetaanin (25 ml) ja triklooriasetyy-li-isosyanaatin (6,2 ml) seos jäähdytettiin kosteudelta suojattuna -10°:seen. Seokseen lisättiin yhtenä annoksena sekoittaen 10 g (6R, 7R) - 7-/Z-2 - (fur-2-yyli) - 2 -me tok s i -iminoasetamido7 - 3 -hy drok s ime -tyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa ja sitten 20 ml THF:ää. Lämpötila säädettiin alueelle 0 - +5°, ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Siihen lisättiin 15 ml etaani-1,2-diolia ja sitten natrium-2-etyyliheksanoaatin (10 g) liuos THF:ssä (20 ml), jolloin pH kohosi arvoon 7,3. Seos lämmitettiin 25°:seen ja jätettiin seisomaan tunniksi. Sitten seosta sekoitettiin lyhyesti, ja se jätettiin jälleen seisomaan tunnin ajaksi. Seoksesta erottunut kiteinen aine suodatettiin, pestiin THF:llä (2 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä 35°:ssa, jolloin saatiin 10,76 g natriumkefuroksiimi-THF-solvaat-tia. Eristetyssä tuotteessa oli GLC:n mukaan 8,8 % (paino/paino) THF:ää ja 0,56 % (paino/paino) etaani-1,2-diolia.
Esimerkki 6
Natriumkefuroksiimi
Reaktio ja kiteytys suoritettiin samoin kuin esimerkissä 5.
8 75168
Kiteinen aine koottiin suodattamalla/ pestiin etanolilla (2 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin nat-riumkefuroksiimia (10 g). Eristetty tuote sisälsi GLC:n mukaan 5,6 % (paino/paino) etanolia, alle 0,07 % (paino/paino) THFrää ja 0,47 % (paino/paino) etaani-1,2-diolia.
Esimerkki 7
Natriumkefuroksiimi (6R,7R)-/z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-hyd-roksimetyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa (1,0 g) sekoitettiin asetonin (20 ml) kanssa, ja seos jäähdytettiin 0°:seen. Seokseen lisättiin sekoittaen 0,63 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia, ja lämpötila pidettiin alueella 0 - +5°. 20 minuutin kuluttua lisättiin 1 ml etanolia ja sitten natrium-2-etyyliheksanoaatin (1,2 g) liuos asetonissa (4 ml), jolloin seoksen pH:ksi tuli 6,5. Seosta sekoitettiin 2 1/4 tuntia jäähdyttämättä, sitten seos suodatettiin. Saatu kiinteä aine pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä 35°:ssa, jolloin saatiin 0,9 g natriumkefuroksiimia.
Esimerkki 8
Natriumkefuroksiimi 1,2-dikloorietaanin (140 ml) ja asetonin (10 ml) seokseen lisättiin triklooriasetyyli-isosyanaattia (6,25 ml) ja sitten sekoittaen ja jäähdyttäen 0 - +5°:ssa (6R, 7R) - JJL-2-(fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido7-3-hydroksimetyylikef-3-em-4-karboksyylihap-poa (10,0 g). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten siihen lisättiin 10 ml asetonia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 10 ml metanolia ja sitten seoksen pH:n säätämiseksi arvoon 7 kiinteätä natrium-2-etyyliheksanoaattia (6,2 g). Seoksen lämpötila säädettiin 25°:seen ja sekoitusta jatkettiin 4,5 tuntia. Erottunut kiteinen sakka suodatettiin, pestiin yhdellä suodatintilavuudella 1,2-dikloorietaania ja sitten kahdella suodatintilavuudella asetonia, kuivattiin tyhjössä 35°:ssa, jolloin saatiin 10,24 g natriumkefuroksiimia .
Esimerkki 9
Natriumkefuroksiimi
Etyyliasetaattiin (125 ml) lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen (seoksen lämpötila 0°) triklooriasetyyli-isosyanaattia (6,25 ml)
II
9 751 68 ja sitten (6R,7R)-fZ-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-hydroksimetyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa (10,0 g). Lisättiin 25 ml etyyliasetaattia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin 10 ml metanolia ja 1 g hiiltä ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia, se suodatettiin Hyflo Supercel-kerroksen lävitse. Suodatin pestiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml), ja väritön suodos ja pesunesteet yhdistettiin. Yhdistettyyn etyyliasetaattiliuokseen lisättiin natrium-2-etyyliheksanoaatin (12 g) liuosta etyyliasetaatissa (40 ml) pH:n säätämiseksi arvoon 7,1. Seos lämmitettiin 25°:seen, ja sitä sekoitettiin 25°:ssa 4,5 tuntia. Erottunut kiteinen aine suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja sitten asetonilla ja kuivattiin tyhjössä 35°:ssa, jolloin saatiin 11,49 g natriumkefurok-s iimia.
Esimerkki 10
Natriumkefuroksiimi 1,2-dimetoksietaaniin (125 ml) lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen (0-5°) triklooriasetyyli-isosyanaattia (6,25 ml) ja sitten (6R, 7R) -/Z-2- (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetami<äo7-3-hydroksime-tyylikef-3-em-4-karboksyylihappoa (10,0 g). Lisättiin 1,2-dimetoksi-etaania (25 ml), ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sitten lisättiin triklooriasetyyli-isosyanaattia (3,1 ml), ja seosta sekoitettiin vielä 40 minuuttia. Lisättiin metanolia (10 ml) ja sitten kiinteätä natrium-2-etyyliheksanoaattia (12 g) pH:n säätämiseksi arvoon 6,9. Seos lämmitettiin 25°:seen ja sitä sekoitettiin 25°:ssa 3,5 tuntia. Erottunut kiteinen sakka suodatettiin, pestiin kerran yhdellä suodatintilavuudella 1,2-dimetoksietaania ja sitten kahdella suoda-tintilavuudella asetonia, kuivattiin tyhjössä 35°:ssa, jolloin saatiin natriumkefuroksiimia (10,16 g).
Claims (7)
1. Menetelmä natriumkefuroksiimin tai sen solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteelle, jolla on kaava OH H - C.CO.NH-T-rr > "'-OCHj COOH jossa on emäslabiili ryhmä kuten kloorattu alempialkanoyyli-ryhmä, suoritetaan alkoholyvsi olennaisesti vedettömässä liuotin-väliaineessa tähän väliaineeseen liukenevan emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, joka emäksinen katalysaattori on sellaisen hapon natriumsuola, jonka pK -arvo on vähintään 3,5, minkä jälkeen natriumkefuroksiimi tai sen solvaatti otetaan talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä R^ on trikloori-asetyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksinen katalysaattori on C2_^g-alkaani-hapon natriumsuola.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että emäksinen katalysaattori on natrium-2-etyylihek-sanoatti.
5- Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholyysi suoritetaan käyttäen meta-nolia ja/tai etaani-1,2-diolia.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotinväliaine on tetrahydrofuraani tai sen ja dikloorimetaanin tai heksaanin seos.
7. Natriumkefuroksiimin valmistuksessa välituotteena käytettävä natriumkefuroksiimitetrahydrofuraanisolvaatti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7905456 | 1979-02-15 | ||
| GB7905456 | 1979-02-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800453A FI800453A (fi) | 1980-08-16 |
| FI75168B true FI75168B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75168C FI75168C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=10503234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800453A FI75168C (fi) | 1979-02-15 | 1980-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim eller ett solvat daerav och natriumcefuroximtetrahydrofuransolvat anvaendbart som mellanprodukt vid foerfarandet. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4277601A (fi) |
| JP (1) | JPS55111490A (fi) |
| KR (1) | KR830001905B1 (fi) |
| AT (1) | AT366051B (fi) |
| AU (1) | AU542084B2 (fi) |
| CH (1) | CH646706A5 (fi) |
| DE (1) | DE3005564A1 (fi) |
| DK (1) | DK159449C (fi) |
| ES (1) | ES8101607A1 (fi) |
| FI (1) | FI75168C (fi) |
| FR (1) | FR2482104A1 (fi) |
| GB (1) | GB2043070B (fi) |
| HU (1) | HU182068B (fi) |
| IT (1) | IT1144037B (fi) |
| NL (1) | NL191844C (fi) |
| SE (1) | SE451724B (fi) |
| YU (1) | YU42325B (fi) |
| ZA (1) | ZA80844B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588086A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | セフアロスポリン溶媒和物およびその製造法 |
| GB8320520D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| AT411996B (de) * | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
| WO2004050663A2 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefuroxime sodium |
| ITMI20050871A1 (it) * | 2005-05-13 | 2006-11-14 | Acs Dobfar Spa | Solvato cristallino di cefuroxima acido |
| CN102617604A (zh) * | 2012-02-24 | 2012-08-01 | 天津大学 | 一种耦合反应结晶制备头孢呋辛钠的方法 |
| CN104774211A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-07-15 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用头孢呋辛钠的制备工艺 |
| WO2017191620A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A crystalline form of a salt of sacubitril and a process of its preparation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3974153A (en) * | 1971-05-14 | 1976-08-10 | Glaxo Laboratories Limited | 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids |
| US3905963A (en) * | 1972-01-25 | 1975-09-16 | Lilly Co Eli | Process for preparing primary 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins |
| GB1575905A (en) * | 1976-04-28 | 1980-10-01 | Glaxo Lab Ltd | Salt of cefuroxime |
-
1980
- 1980-02-14 FI FI800453A patent/FI75168C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 HU HU80332A patent/HU182068B/hu unknown
- 1980-02-14 NL NL8000925A patent/NL191844C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 DK DK063280A patent/DK159449C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 FR FR8003269A patent/FR2482104A1/fr active Granted
- 1980-02-14 JP JP1611880A patent/JPS55111490A/ja active Granted
- 1980-02-14 ZA ZA00800844A patent/ZA80844B/xx unknown
- 1980-02-14 US US06/121,531 patent/US4277601A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-14 IT IT47899/80A patent/IT1144037B/it active
- 1980-02-14 KR KR1019800000589A patent/KR830001905B1/ko active
- 1980-02-14 DE DE19803005564 patent/DE3005564A1/de active Granted
- 1980-02-14 ES ES488607A patent/ES8101607A1/es not_active Expired
- 1980-02-14 SE SE8001177A patent/SE451724B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 CH CH123480A patent/CH646706A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 AU AU55561/80A patent/AU542084B2/en not_active Ceased
- 1980-02-14 YU YU395/80A patent/YU42325B/xx unknown
- 1980-02-14 AT AT0081380A patent/AT366051B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 GB GB8005088A patent/GB2043070B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU39580A (en) | 1983-04-30 |
| KR830001905B1 (ko) | 1983-09-19 |
| ATA81380A (de) | 1981-07-15 |
| JPH0240676B2 (fi) | 1990-09-12 |
| GB2043070B (en) | 1983-03-23 |
| DE3005564A1 (de) | 1980-09-11 |
| ES488607A0 (es) | 1980-12-16 |
| SE8001177L (sv) | 1980-08-16 |
| DK159449B (da) | 1990-10-15 |
| NL191844B (nl) | 1996-05-01 |
| CH646706A5 (de) | 1984-12-14 |
| ZA80844B (en) | 1981-08-26 |
| JPS55111490A (en) | 1980-08-28 |
| IT8047899A0 (it) | 1980-02-14 |
| AU542084B2 (en) | 1985-02-07 |
| KR830001952A (ko) | 1983-05-21 |
| DK159449C (da) | 1991-03-04 |
| GB2043070A (en) | 1980-10-01 |
| IT1144037B (it) | 1986-10-29 |
| FI75168C (fi) | 1988-05-09 |
| FR2482104B1 (fi) | 1983-11-18 |
| HU182068B (en) | 1983-12-28 |
| SE451724B (sv) | 1987-10-26 |
| ES8101607A1 (es) | 1980-12-16 |
| FR2482104A1 (fr) | 1981-11-13 |
| DE3005564C2 (fi) | 1989-05-24 |
| FI800453A (fi) | 1980-08-16 |
| US4277601A (en) | 1981-07-07 |
| NL191844C (nl) | 1996-09-03 |
| NL8000925A (nl) | 1980-08-19 |
| DK63280A (da) | 1980-08-16 |
| AU5556180A (en) | 1980-08-21 |
| YU42325B (en) | 1988-08-31 |
| AT366051B (de) | 1982-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| US4775750A (en) | Process for preparing sodium cefuroxime | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| FI76808C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefuroxim-1-acetoxietylester. | |
| FI75168B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim eller ett solvat daerav och natriumcefuroximtetrahydrofuransolvat anvaendbart som mellanprodukt vid foerfarandet. | |
| CS195262B2 (en) | Method of producing novel penicillin and cephalosporin derivatives | |
| SU541438A3 (ru) | Способ получени ацилуреидоцефалоспоринов или их солей или эфиров | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| US4260607A (en) | Cephalosporin esters | |
| KR100342944B1 (ko) | 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법 | |
| US4935508A (en) | Process for cephem prodrug esters | |
| US4064241A (en) | 7[(Carboxyoxiran-3-carboxamido)phenylacetamido]cephalosporin derivatives | |
| US4071531A (en) | Oxathiino- and dithiino-aminoacetic acids | |
| KR20020033624A (ko) | β-락탐 유도체의 제조방법 | |
| KR100423890B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 | |
| GB2028305A (en) | Cephem derivatives and processes for their manufacture | |
| EP0068403B1 (en) | Cephalosporin compound | |
| SU608477A3 (ru) | Способ получени производных 3-карбамоилоксиметилцефалоспорина | |
| SU543353A3 (ru) | Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
| US4137312A (en) | Epoxy substituted cephalosporin derivatives | |
| DK164225B (da) | Cephalosporinforbindelser til anvendelse som ernaeringsmaessige tilskud i dyrefoder | |
| US4216215A (en) | 7[(Furanyl-2-acetamido)-2-acetamido]cephalosporin derivatives | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| DK143603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkylestere af penicilliner | |
| PL196039B1 (pl) | Sposób wytwarzania związku 3-hydroksymetylocefemowego |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |