KR20020033624A - β-락탐 유도체의 제조방법 - Google Patents

β-락탐 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20020033624A
KR20020033624A KR1020017014815A KR20017014815A KR20020033624A KR 20020033624 A KR20020033624 A KR 20020033624A KR 1020017014815 A KR1020017014815 A KR 1020017014815A KR 20017014815 A KR20017014815 A KR 20017014815A KR 20020033624 A KR20020033624 A KR 20020033624A
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레타니 로베르토
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Abstract

(1) 탈아세틸 7-글루타릴 ACA(II) 수용액을 산성 pH에서 유기상으로 추출하는 단계 (예를 들면, 미국 특허 제5,801,241호에 개시된 바와 같은 공정에 따름); (2) 중간산물이 락톤화되지 않도록 하면서 생성되는 용액을 건조시키는 단계; (3) 클로로설포닐 이소시아네이트 또는 유사 화합물과의 반응에 의해 3-위치의 히드록실메틸기를 카바모일화하는 단계; (4) 상기 단계 3에서 얻은 카바모일 유도체를 중성 pH에서 물로 추출하는 단계; (5) 세팔로스포란환의 7-위치의 아미드를 글루타릴 아실라제로 효소적 가수분해하는 단계; 및 (6) 아미노기를 2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세트산 클로라이드 또는 혼합 무수물과 축합하여 아실화하는 단계를 포함하는 세푸록심산(I)의 제조방법에 관한 것이다.

Description

β-락탐 유도체의 제조방법{A process for the preparation of β-lactam derivatives}
세푸록심산은 두 종류의 3세대 세팔로스포린인 세푸록심 소듐 (주사 투여용) 및 세푸록심 악세틸 (axetil) (경구 투여용)의 대량 합성시 중요한 중간산물이다. 이들 분자들은 그램 음성 박테리아에 대하여 효과적인 광역 항박테리아 활성을 나타내기 때문에 치료학적으로 유용하며, 특히 면역억제된 환자의 치료에 유용하다. 이러한 약효는 β-락타마제 (β-lactamases)에 대한 탁월한 내성과 결합할 때 유용하다.
미국특허 제3,966,717호 및 미국특허 제3,974,153호에 개시된 세푸록심의 합성방법은 7-ACA (7-아미노세팔로스포란산)을 출발물질로 하여 8단계의 합성 단계를포함한다. 전반적 수율의 감소를 야기시키는 너무 많은 합성 단계들은 두 개의 보호기들이 도입, 즉 아민 관능기 상에 제1 보호기 (예를 들면, 티에닐아세틸) 및 7-ACA산 관능기 상에 제2 보호기 (예를 들면, 벤즈히드릴)가 도입되기 때문이다.
계속해서, 7-ACA를 출발물질로 하지만 보호기를 사용하지 않으며 합성단계들이 많이 단축된 방법들이 개발되었다 (Wilson, E.M.Chemistry and Industry, 1984, 217). 특히, 반응식 1로 나타낸 가장 최상의 방법은 3개의 단계를 포함한다:
1. 7-ACA에서 탈아세틸-7-ACA로의 전환 단계;
2. 아미노기의 아실화 단계; 및
3. C-3 알콜기의 카바모일화 단계 (반응식 1).
반응식 1
놀랍게도, 7-ACA 효소 합성의 중간산물을 출발물질로 하여 반응의 중간산물을 분리하지 않고도 세프록심을 제조할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
7-ACA의 효소 합성은 발효법에 의해 데스-세팔로스포린 C (des-Cephalosporin C) (미국 특허 제4,533,632호)를 수득할 수 있는, 사용된 방법에 따라서는 탈아세틸 7-글루타릴-ACA (II)로 효소적으로 전환될 수 있는 글루타릴-7-ACA (미국 특허 제5,424,196; Bianchi, D., Bortolo, R.,Colini, P.,Cesti, P.La Chimica e l'Industria 1998, 80, 879)이거나 상기 화합물 (1I) 그 자체일 수 있는 중간산물과 관련이 있다.
반응식 2로 도시한 바와 같은, 본 발명의 목적에 따른 방법은 하기의 단계,
1. 산성 pH에서 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II)를 유기 용매로 추출하는 단계 (예를 들면, 미국 특허 제5,801,241호에 개시되어 있는 것과 같은 방법으로 실시함);
2. 중간산물이 락톤화되지 않도록 하면서 생성 용액을 건조시키는 단계;
3. 클로로설포닐 이소시아네이트 또는 이와 유사한 생성물과의 반응에 의해 3-위치에서 히드록시메틸기를 카바모일화시키는 단계;
4. 상기 단계 3으로부터 얻은 카바모일 유도체를 중성 pH에서 물로 추출하는 단계;
5. 세팔로스포란환의 7-위치의 아미드를 글루타릴 아실라제로 효소적으로 가수분해하는 단계;
6. 2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세트산 클로라이드 또는 혼합 무수물과 축합시켜서 아미노기를 아실화하는 단계를 포함한다.
반응식 2:
본 발명은 개략적으로는 유기 화학 분야에 관한 것이다.
보다 상세하게, 본 발명은 (6R, 7R)-7-[(4-카르복시-1-옥소부틸)아미노]-3-히드록시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 (탈아세틸 7-글루타릴 ACA)을 출발물질로 하는 세푸록심산 (cefuroxime acid), 즉 (6R,7R)-7-[[2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카르복실)산 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면 세팔로스포란 고리의 4-위치에서의 카르복실 보호나 7-위치에서의 아미노기의 보호가 필요치 않을뿐더러 중간산물을 회수할 필요도 없기 때문에 종래의 세푸록심 제조방법에 비하여 합성 단계 수를 줄일 수 있으며, 이로 인해 효소적 탈아세틸화 이후 출발물질인 데스-세팔로스포린 C 또는 세팔로스포린 C 발효 배지 (fermentation broth)로부터의 전반적인 직접 수율이 현저하게 증가된다.
또한, 본 발명의 방법에 따르면, 7-ACA와는 달리 특히 수용액에서 안정한 중간산물을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법은 상응하는 시판 제품인 세푸록심 소듐 및 세푸록심 악세틸로 전환될 수 있는 세푸록심산 또는 그의 염을 제공한다.
전술한 방법은 지금까지 전혀 개시된 바 없는 중간산물인 하기 화학식 (III)의 (6R,7R)-7-[(4-카르복시-1-옥소부틸)아미노]-3-카바모일옥시-메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 또는 그의 염의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따라서 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II)을 출발물질로 하는 세푸록심산 제조방법의 단계들을 하기에 상술하였다.
1. 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II) 수용액을 유기 용매, 바람직하게는 시클로헥사논으로 추출하는 단계 (미국 특허 제5,801,241호):
0 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 20% 농도의 탈아세틸 7-글루타릴 ACA 수용액의 pH를 1.0 내지 3.0, 바람직하게는 1.5로 조절한다. 이 조건에서 기질의 분해를 방지하여 락톤을 수득한 다음, 4-위치의 카르복실을 3-위치의 메틸에 결합된 히드록실과 축합시킨다. 생성되는 용액에 0.5 내지 2배 부피의 유기 용매, 바람직하게는 시클로헥사논을 가한 다음, 0 내지 5℃ 범위의 온도에서 추출한다. 상을 분리한 다음, 수성상을 0.5 내지 10배 부피의 용매로 역추출하고 유기상을 합한다.
2. 생성되는 유기 용액의 온도가 0 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 5℃가 되도록 하고, 추출용으로 사용된 유기 용매 중의 트리에틸아민 용액을 이용하여 pH를 6 내지 8로, 바람직하게는 7로 조절한다. 생성되는 혼합물을 25℃ 이하의 온도에서 진공 농축시켜서 물 함량이 0.5% 이하인 현탁액을 수득한 다음, 후속 단계에서 반응시킨다.
3. 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II)를 시클로헥사논에서 활성 이소시아네이트, 바람직하게는 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시켜서 상응하는 3-카바모일옥시메틸 유도체 (III)로 전환시키는 단계:
전 단계의 말기에 분리된, 1 내지 10% 농도의 현탁액을 -30 내지 0℃, 바람직하게는 -10℃의 온도로 냉각하고 기질 1몰당 1 내지 5몰의 클로로설포닐 이소시아네이트를 조금씩 가한다. 이어서, 생성되는 불균일한 혼합물의 온도를 반응 종료시까지 상기 온도 범위로 유지시키면서, 이 과정을 HPLC 크로마토그래피로 모니터한다.
4. 상기 단계 3에서 수득한 카바모일 유도체의 추출단계: 상기 단계 3에서 수득한 용액에 0.1 내지 0.3배 부피의 냉수를 가한 다음, 0 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 5℃ 범위의 온도에서, 생성된 불균일한 혼합물의 pH를 6 내지 8, 바람직하게는 7로 조절한다. 두 개의 상을 분리한다; 유기상을 0.2배 부피의 물로 역추출한다; 수성상을 합하고 생성되는 5 내지 30% 농도의 용액을 후속 단계에서 반응시킨다.
5. 세팔로스포란환의 7-위치의 아미드를 글루타릴 아실라제로 효소적 가수분해하여 7-글루타릴 3-카바모일옥시메틸 유도체 (III)를 상응하는 7-β-아미노 유도체 (IV)로 전환하는 단계:
20 내지 30℃, 바람직하게는 25℃에서, 전 단계에서 생성된 용액에, 적절하게는 거대그물상 수지 상에, 구체적으로 폴리아크릴릭 에폭시드 상에 지지되어 있으며 이스케리키아 콜라이 (Escherichia Coli) 균주로부터 분리된 글루타릴 아실라제를 가하고, 생성된 현탁액의 pH를 반응 종료시까지 7.0 - 9.0, 바람직하게는 7.5로 유지한다. 글루타릴 유도체를 상응하는 세팔로스포란환으로 가수분해하는 과정을 HPLC 크로마토그래피로 모니터한다. 반응 수율은 85% 이상이다. 반응 종료후, 효소를 제거하고, 생성물을 세푸록심산으로 전환시킨다.
6. 수용액을 2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세트산 할라이드 또는 혼합 무수물 (바람직하게는 염화물)의 진한 메틸렌클로라이드 용액과 함께 가하면서 (6R,7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카르복실산 (IV)을 세프록심산 (I)으로 직접 전환시킨다.
임의로는, 이전단계에서 얻은 용액의 등전 pH로 산성화시켜서 중간산물 (IV)을 회수한 다음, 예를 들면 미국 특허 3,974,153호의 실시예 2에 개시된 바와 같은 방법으로 세팔로스포란환의 7-위치의 아미노기의 아실화 단계에서 사용된다.
실시예 1
0 내지 5℃로 냉각된 300㎖의 6% 탈아세틸 7-글루타릴 ACA 수용액에 필요량의 황산을 가해서 pH를 1.5로 조절한다. 생성되는 용액을 1배 부피의 시클로헥사논으로 추출한다. 0 내지 5℃로 유지된 유기상에 필요량의 트리에틸아민을 가하여 pH를 6.0으로 조절한다. 이어서, 용액 중의 물 함량이 0.5% 이하가 되도록 용액을 농축시킨다. 반응 말기에, 산성 pH에서 추출하여 얻은 용액에서 98%의 활성을 나타내는 350㎖의 글루타릴 탈아세틸 7-ACA 현탁액을 수득한다. 이어서, 생성되는 용액을후속 단계에서 전환시킨다.
실시예 2
이전 단계에서 얻은 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 온도가 -10℃를 넘지 않도록 하면서 상기 혼합물에 13㎖의 클로로설포닐 이소시아네이트를 가한다. 반응물 첨가 완료후, 출발 물질이 사라질 때까지 혼합물을 -10℃로 유지시킨다. 합성 말기에 반응 수율이 약 95%인지를 점검한다. 150㎖의 냉수를 가한다. 불균일한 혼합물을 0 내지 5℃로 유지하고 10% 탄산나트륨 용액을 가해서 pH를 조절한다. 두 개의 상을 분리하고 유기상을 50㎖의 물로 역추출한다. 이어서, 생성되는 용액을 후속 단계에서 반응시킨다.
염화나트륨으로 포화된 최종 수용액을 이용하여 pH를 2로 조절하면서 상기 단계에서 얻은 생성물을 회수한다. 분리 및 회수된 물질을 질량 스펙트럼 및 NMR 분광측정기로 분석한 테이타를 이용하여 이 물질의 특성을 살펴본다.
1H-NMR:
1.82ppm, qui, J=1Hz, 2H, 측쇄 CH2; 2.3ppm, m, 4H, 측쇄 메틸렌; 3.4ppm에서 AB 시스템, 2- 위치에서 메틸렌; 2.3ppm에서 시스템, 산소에 결합된 메틸렌; 5.05ppm, d, J=5Hz, 1H, H-6; 5.55ppm, d, J=5Hz, 1H, H-7.
13C-NMR:
22.81ppm (CH2); 25.92ppm (CH2); 35.61ppm (CH2); 36.99ppm (CH2); 57.98ppm(CH); 58.90ppm (CH); 65.84ppm (CH2-OR); 117.14ppm (C-2); 132.04ppm (C-3); 154.69ppm (-OCON-); 165.78ppm (두개의 아미드 C=O); 169.30ppm (COO-); 177.73ppm (COOH).
전기스프레이 ESI:
m/z 388; m/z 410; m/z 344; m/z 327; m/z 349 ; m/z 309; m/z 299; m/z 281; m/z 253; m/z 185; m/z 172.
탈착 화학 이온화 (Desadsorption Chemical Ionization: DCI):
m/z 233; m/z 214; m/z 216.
실시예 3
생성되는 수용액을 300㎖의 물로 희석하고, 여기에 미국 특허 제5,424,196호의 실시예 12에 개시된 방법대로 제조한 40g의 글루타릴 7-ACA 아실라제를 가한다. 5% 암모니아를 이용하여 pH가 7.5로 자동적으로 조절되도록 하면서 반응이 종료될 때까지 20℃의 온도에서 불균일한 혼합물을 계속 교반한다. 60분 후에 최대로 전환되는데 이때 용액 수율은 약 86%이다. 효소를 제거하고 생성되는 용액을 후속 단계에서 반응시킨다.
실시예 4
적당한 용적의 반응기에, 0℃로 냉각한 오염화인 (10g)과 염화메틸렌 (100㎖)의 혼합물을 넣고, 여기에 N,N-디메틸아세트아미드 18.4㎖을 가한다. 생성되는 용액을 냉각하고, 여기에 8.5g의 2-푸라닐 (신-메톡시이미노)아세트산을 가한 다음 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성되는 불균일한 혼합물을 계속 교반하면서 여기에 22㎖의 냉수를 가하여 적절하게 냉각하고 10% 수산화나트륨을 이용하여 pH를 10으로 자동 조절하면서 두 개의 상으로 분리하고 이중 유기상을 이전 단계 (실시예 3)에서 분리한 기질 용액에 서서히 가한다.
기질이 사라질 때까지 생성되는 혼합물을 0℃로 유지한다. 최종 혼합물에 50㎖의 N,N-디메틸아세트아미드, 50㎖의 아세토니트릴 및 300㎖의 물을 가하고, 2N 염산을 이용하여 pH를 2로 조절하고 생성되는 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반, 여과, 물로 수세 및 30 내지 35℃에서 8시간 동안 감압 건조시킨다. 15g의 세푸록심산이 수득된다 (수율: 85%).
실시예 5
실시예 3의 단계에서 얻어진 생성물을 상기 단계의 말기에 얻은 수용액의 등전 pH로 조절하여 분리한다.
상기 생성물, 즉 (6R,7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카르복실산 (IV) 8.4g, 37㎖의 N,N-디메틸아세트아미드, 37㎖의 아세토니트릴, 21㎖의 트리에틸아민 및 5㎖의 물의 혼합물을 0 내지 2℃에서 교반하여 반응물이 모두 용해되도록 한다. 이와는 별도로, 0 내지 2℃에서, 75㎖의 염화메틸렌 중에 7.7g의 오염화인을 현탁시켜 얻은 현탁액에 14.2㎖의 N,N-디메틸아세트아미드를 가한다. 이어서, -10℃에서, 상기 생성되는 용액에 6.5g의 2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세트산을 가한다; 생성된 용액에 17㎖의 냉수를 가하고 이 혼합물의 온도를 약 15분간 0 내지 2℃에서 유지한다. 이후, 두 개의 상을 분리하고 유기상을 상기에서 제조된, -5℃로 적절하게 냉각된 기질 용액에 가한다. 기질이 모두 사라질 때까지 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 유지한다. 5 내지 10℃에서 최종 혼합물을 570㎖의 물과 50㎖의 2N 염산의 혼합물에 가하고, 2N 염산을 이용하여 pH를 2로 조절한 다음, 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 약 1시간 동안 교반, 여과 및 수세하고, 30 내지 35℃에서 8시간 동안 건조시킨다. 11g의 세푸록심산이 수득된다 (수율: 86%).

Claims (9)

  1. (a) 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II) 수용액을 1-3의 pH 및 0-15℃의 온도에서 유기 용매로 추출하여 탈아세틸 7-글루타릴 ACA(II)을 포함하는 유기상을 수득하는 단계;
    (b) 상기 유기상의 pH를 6-8로 조절한 다음 25℃ 이하의 온도에서 감압하에 증류하여 상기 상을 건조시키는 단계;
    (c) 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II)를 -30℃ 내지 0℃의 온도에서 활성 이소시아네이트와 반응시켜서 (6R,7R)-7-[(4-카르복시-1-옥소부틸)아미노]-3-카바모일옥시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 (III)을 수득하는 단계;
    (d) 6-8의 pH 및 0-15℃의 온도에서 물을 이용하여 반응 혼합물로부터 상기 화합물 (III)을 추출하는 단계;
    (e) 상기 화합물 (III)을 7-9의 pH 및 20-30℃의 온도에서 글루타릴 아실라제로 효소적 가수분해하여 (6R,7R)-7-아미노-3-카바모일옥시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 (IV)으로 전환시키는 단계;
    (f) 상기 화합물 (IV)를 2-푸라닐 (신-메톡시이미노)아세트산 할라이드 또는 무수물과 축합하여 소망하는 세푸록심산 (I)을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II)를 출발물질로 하여 하기 세푸록심산 (I)을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매가 시클로헥사논인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 탈아세틸 7-글루타릴 ACA (II) 수용액의 농도가 1-20%인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 상기 단계 b)에서 유기상의 물 함량이 0.5% 이하가 되도록 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 4항중 어느 한항에 있어서, 상기 활성 이소시아네이트가 클로로설포닐 이소시아네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 5항중 어느 한항에 있어서, 상기 글루타릴 아실라제가 거대그물상 수지 상에 지지된 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수지가 폴리아크릴릭 에폭시드 수지인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 글루타릴 아실라제가 에스케리키아 콜라이 (Escherichia Coli) 균주로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 그의 염.
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