PL196039B1

PL196039B1 - Sposób wytwarzania związku 3-hydroksymetylocefemowego

Info

Publication number: PL196039B1
Application number: PL329779A
Authority: PL
Inventors: Dariusz Kurzynoga; Jerzy Mikołajczyk; Stefania Krejer
Original assignee: Inst Biotechnologii I Antybiot
Priority date: 1998-11-19
Filing date: 1998-11-19
Publication date: 2007-11-30
Also published as: PL329779A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania związku 3-hydro- ksymetylocefemowego o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, znamienny tym, że kwas 7-amino-3-hydroksymetylocefalospora- nowy o wzorze 2 poddaje się reakcji z aktywnym tioloestrem S-benzotiazolilowym kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminotio octowego o wzorze 3, prowadząc reakcję w środowisku wodno-organicznym w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, w stosunku ilościowym 1:4, w obecności zasady, a otrzymany produkt wyodrębnia się bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnego kwasu.

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy, prosty sposób wytwarzania związku 3-hydroksymetylocefemowego o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.

Związek ten jest między innymi produktem hydrolizy cefalosporyn III generacji, takich jak cefotaksym lub ceftriakson, Wiadomym jest, że hydroliza taka zachodzi także w organizmie ludzkim po podaniu powyższych cefalosporyn, a powstała in vivo pochodna 3-hydroksymetylowa wykazuje aktywność przeciwbakteryjną.

Dotychczasowe metody otrzymywania 3-hydroksymetylowych pochodnych cefalosporyn polegają głównie na hydrolizie alkalicznej 3-acetylowych pochodnych tych antybiotyków (opis zgłoszeniowy nr EP 0204517A3), hydrolizie enzymatycznej (opis patentowy nr US 3 459 746) lub też hydrolizie kwasowej (opis patentowy nr US 4 132 849). W zgłoszeniu nr EP 0204517 opisano sposób otrzymywania kwasów 7-e-acyloamino-3-hydroksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowych polegający na hydrolizie alkalicznej ochronionych cefalosporyn aminotiazolilowych prowadzonej w roztworze wodorotlenków w niższym alkoholu. Powstałe produkty oczyszczano następnie na kolumnie jonitowej i liofilizowano, otrzymując z wydajnością od 49 do 97 % ochronione przy grupie aminowej pochodne 3-hydroksymetylowe. Nie podano w tym patencie czystości otrzymanych pochodnych 3-hydroksymetylowych oraz sposobu usuwania ochrony grupy aminowej jak również całkowitej wydajności procesu po usunięciu tej ochrony.

Reakcje enzymatycznej hydrolizy pochodnych cefalosporyn wymagają stosowania dużych rozcieńczeń roztworów, co się przyczynia do znacznego wzrostu objętości i konieczności pracochłonnego przerobu mieszaniny reakcyjnej.

W przypadku prowadzenia hydrolizy kwasowej zawsze istnieje niebezpieczeństwo zachodzenia praktycznie nieodwracalnej laktonizacji powstającego produktu.

W przypadku hydrolizy alkalicznej cefotaksymu lub ceftriaksonu nie udaje się w prosty sposób otrzymać 3-hydroksymetylowej pochodnej o zadawalającej czystości, bez żmudnego oczyszczania powstałego produktu na kolumnie jonitowej. Konieczne jest przy tym ochranianie grupy aminowej w łańcuchu aminotiazolilowym w pozycji 7 cefalosporyny.

Celem wynalazku jest rozwiązanie problemu otrzymywania 3-hydroksymetylowej pochodnej cefalosporynowej o wysokiej, wymaganym dla celów farmaceutycznych czystości, z pominięciem niedogodnych procedur, takich jak żmudne oczyszczanie powstałego w reakcji produktu na kolumnie jonitowej, zabezpieczanie, a następnie odbezpieczanie grupy aminowej w łańcuchu aminotiazolilowym w pozycji 7 cefalosporyny albo wyodrębnianie produktu z bardzo rozcieńczonych roztworów.

Według wynalazku sposób wytwarzania związku 3-hydroksymetylocefemowego o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru polega na tym, że kwas 7-amino-3-hydroksymetylocefalosporanowy o wzorze 2 poddaje się reakcji z aktywnym tioloestrem S-benzotiazolilowym kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminotiooctowego o wzorze 3, prowadząc reakcję w środowisku wodno-organicznym, w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego w stosunku ilościowym 1:4, w obecności zasady, a otrzymany produkt wyodrębnia się bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnego kwasu.

Mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem może być polarny lub nie polarny rozpuszczalnik organiczny, taki np. jak aceton lub dimetyloformamid, lub dimetyloacetamid, lub acetonitryl, lub dioksan albo mieszanina powyższych rozpuszczalników. Jako zasadę stosuje się trzeciorzędową aminę organiczną, taką jak trialkiloamina, między innymi trietyloamina lub N-etylodiizopropyloamina. W powyższej reakcji otrzymuje się cefalosporynę o wzorze 1 o wysokiej, przekraczającej 95% czystości.

Kwas 7-amino-3-hydroksymetylocefalosporanowy o wzorze 2 otrzymuje się znanymi i opisanymi metodami, na drodze hydrolizy alkalicznej, w obniżonej temperaturze z handlowego kwasu 7-AC. Metoda taka została na przykład opisana w węgierskim zgłoszeniu patentowym HU TO33155. Otrzymany związek 3-hydroksymetylocefemowy o wzorze 1 może służyć jako półprodukt w syntezie różnych półsyntetycznych cefalosporyn. Ponadto związek powyższy może być również wykorzystywany jako wzorzec w badaniach analitycznych niektórych półsyntetycznych cefalosporyn, takich jak ceftriakson i cefotaksym, w których może być obecny jako zanieczyszczenie.

Wynalazek jest ilustrowany poniższymi, nie ograniczającymi przykładami.

Przykład I

Do zawiesiny 10 g kwasu 7-amino-3-hydroksymetylocefalosporanowego (0,037 mola) w mieszaninie 184 ml acetonu i 37 ml wody dodano podczas mieszania 6,3 ml trójetyloaminy. Całość miePL 196 039 B1 szano w ciągu około 30 minut i następnie dodano 16,9 g (0,048 mola) tioloestru S-benzotiazolilowego kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminotiooctowego (MAEM-u).

Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu czterech godzin. Do otrzymanego roztworu dodano 184 ml octanu etylu i podczas mieszania doprowadzono pH do wartości 6,0 za pomocą 6N HCl. Warstwę górną, organiczną odrzucono, a pH dolnej warstwy wodnej doprowadzono za pomocą 6N HCl do wartości 3,0. Całość mieszano w ciągu 30 minut, wytrącony osad odsączono i przemyto wodą i acetonem. Po wysuszeniu w suszarce owiewowej w temperaturze 35°C otrzymano 9,8 g (63,1%) kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowego (związku o wzorze 1) o czystości powyżej 95% (HPLC).

Przykład II g (0,0444 mola) kwasu 7-amino-3-hydroksymetylocefalosporanowego zawieszono w mieszaninie 250 ml acetonu i 50 ml wody i do zawiesiny dodano podczas mieszania 7,75 ml N-etylodiizopropyloaminy. Całość mieszano w ciągu około 30 minut i następnie dodano 20,3g (0,0576 mola) estru S-benzotiazolilowego kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminotiooctowego (MAEM-u).

Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu czterech godzin. Do otrzymanego roztworu dodano 184 ml octanu etylu i podczas mieszania doprowadzono pH do wartości 6,0 za pomocą 6N HCl. Warstwę górną, organiczną odrzucono, a pH dolnej warstwy wodnej doprowadzono za pomocą 6N HCl do wartości 3,0. Całość mieszano w ciągu 30 minut, wytrącony osad odsączono i przemyto wodą i acetonem. Po wysuszeniu w suszarce owiewowej w temperaturze 35°C otrzymano 11,45 g (66,8%) kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowego o czystości powyżej 95% (HPLC).

Przykład III

Do zawiesiny 10 g (0,037 mola) kwasu 7-amino-3-hydroksymetylocefalosporanowego w mieszaninie 185 ml acetonitrylu i 40 ml wody dodano podczas mieszania 6,3 ml trójetyloaminy. Całość mieszano w ciągu około 30 minut i następnie dodano 16,9 g (0,048 mola) estru S-benzotiazolilowego kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminotiooctowego (MAEM-u).

Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch godzin. Do otrzymanego roztworu dodano 184 ml octanu etylu i podczas mieszania doprowadzono pH do wartości 6,0 za pomocą 6N HCl. Warstwę górną, organiczną odrzucono, a pH dolnej warstwy wodnej doprowadzono za pomocą 6N HCl do wartości 3,0. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, wytrącony osad odsączono i przemyto wodą i acetonem. Po wysuszeniu w suszarce owiewowej w temperaturze 35°C otrzymano 10,1 g (63,9%) kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowego o czystości powyżej 95% (HPLC).

P r z y k ł a d IV

Powtórzono postępowanie z przykładu I, ale zamiast acetonu stosowano taką samą ilość dioksanu. Otrzymano 6,4 g (40,5 %) kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksymetylo-3-cefemo-4-karboksylowego o czystości powyżej 95% (HPLC).

Claims

1. Sposób wytwarzania związku 3-hydroksymetylocefemowego o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, znamienny tym, że kwas 7-amino-3-hydroksymetylocefalosporanowy o wzorze 2 poddaje się reakcji z aktywnym tioloestrem S-benzotiazolilowym kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminotiooctowego o wzorze 3, prowadząc reakcję w środowisku wodno-organicznym w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, w stosunku ilościowym 1:4, w obecności zasady, a otrzymany produkt wyodrębnia się bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej wpostaci wolnego kwasu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środowisko wodno-organiczne stosuje się mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny taki jak aceton lub acetonitryl, lub dioksan, lub dimetyloformamid, lub dimetyloacetamid.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się trzeciorzędową zasadę organiczną.

4. Sposób według zastrz. 1lub 3, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się trialkiloaminę, taką np. jak trietyloamina lub N-etylodiizopropyloaminoamina.