SU543353A3 - Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-МОНОХЛОРАЦЕТАМИДО-З-ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных цефалоспорановой кислоты , которые  вл ютс  промежуточными продуктами при синтезе антибиотиков.

Известен способ получени  7-бепзил- или фепоксиацетамидо-3 - дезацетоксицефалоспорановых производных нагреванием соответствуюпдих сульофксидов пенициллинов при 70- 150°С в среде инертного органического растворител .

Предлагаемый способ отличаетс  от известного тем, что получают новые производные 7-монохлорацетамидо-З - дезацетоксицефалоспораноБОЙ кислоты формулы I

ClCIloCONll-i-г

COOR

где R - метил, грег-бутил, бензил или п-метоксибензил ,

нагреванием сульфоксида пенициллина формулы И

ClCH CONll

где R - имеют приведенные выше значени , при 70-150°С в среде ипертного органического растворител , например в диметилацетампде , диоксане, бензоле или смеси диметилацетамид-беизол , диметилацетамид-диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метапсульфоновой или бензолсульфоновой , минеральной кислоты, например фосфорной кислоты, или ее соли, например монофосфата пиридина, в количестве 5-30 вес. %, от вводимого количества соединени  формулы II.

Перегруппировка сульфоксида формулы II в производное 3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты формулы I быть осуществлена нутем нагревани  в кислой безводиой среде ири температуре кииени  реакционной среды при посто нном удалении образующейс  в процессе реакции воды. Продукты формулы II могут быть получены действием цинка в уксусной кислоте на продукт формулы III CljCCONll в которой R имеет указанные выше значени . Работают обычно прн температуре от -5 до +20°С, и возможно, в присутствпп инертного органического растворител , например диметплформамида . Продукты формулы III могут быть получены по приведенным ниже способам. 1. Путем окислени  соответствуюш,его производного пенициллина, в котором R имеет указанные выше значени . Это окисление может быть осуп,ествлено по обычным способам, которые используютс  дл  окислеии  в сульфоксиды производных 6-аминопенициллановой кислоты. Обычно используют перекись водорода , органические надкислоты, такие как п-питропербензойна  кислота, или периодат натри . 2. Путем замещени  радикала 6-Ri СО- в производном пенициллина, в котором Ri означает бензильный или феноксиметильный радикал , трихлорацетильньш радикалом. Это замещение может быть осуществлено воздействием трихлоруксусной кислоты в форме одного из ее реакциопноспособных производных, такого, как галоидангидрид или ангидрид. Предпочтительно используют хлорангндрид трихлоруксусной кислоты, работа  в органическом основном растворителе, таком, как пиридпн , при температуре от -20°С до +10°С. Изобретение относитс  к использованию продуктов формулы I дл  получени  7-амино3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты или 7-АДЦК, котора   вл етс  исходным (первичным ) материалом, используемым дл  получени  цефалокеина и полусинтетических производных цефалоспорина, которые обладают значительной антибиотической активностью. 7-АДЦК может быть получена из продуктов формулы I путем замены моиохлорацетильного радикала и R атомами водорода. Замена монохлорацетильного радикала п радрп ала R в продукте формулы I атомами водорода может быть осуществлена путем замены сначала радикала R, затем монохлорацетильного радикала. Обычно защитную группу R замен ют атомом водорода с помощью обычных методов, используемых дл  выделени  (освобождени ) кислоты из ее сложного эфира без затрагивани  остальной части молекулы, таких, как гидролиз в кислой среде , предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, или гпдрогенолиз, дл  получени  продукта, в котором монохлорацетпльный радикал заменен атомом водорода путем обработки тиомочевиной в водной среде. Изобретение позвол ет получать 7-АДЦК из недорогосто щего и легко доступного пенициллина , такого, как бензилпенициллин. Фенилацетильный остаток пенициллина G может быть легко замещен монохлорацетильной группой, котора  благопри тствует перегруппировке сульфоксида формулы II в производное цефалоспорина формулы I, причем замена монохлорацетильной группы и R атомами водорода осуществл етс  в м гких услови х и с хорошими выходами. В ириведенных ниже примерах основные полосы инфракрасной абсорбции продуктов характеризуютс  величинами длин волн, выраженными в . Пример 1. Раствор 428 мг га-метоксибепзил-1- р-оксид-6-|3- хлорацетамидопеиицилалата и 0,09 мл метансульфоновой кислоты в смеси 150 мл бензола и 30 мл диметилацетамида кип т т 12 ч; образующуюс  в процессе реакции воду элюминпруют и измер ют путем пропускани  конденсата над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную массу. Реакционную массу охлаждают и вы-, ливают в 100 мл лед ной воды, содержащей 100 мг бикарбоната натри , декантируют, промывают органическую фазу 4 раза по 50 мл воды, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме (12 мм рт. ст.) прп . Полученный твердый остаток обрабатывают 50 мл диэтилового эфира. Выдел ют после фильтровани  и сушки 170 мг 7-хлорацетамидо-2-«-метоксибензилоксикарбонпл - 3метил-8-оксо-5-тиа-1 - азабицикло 4,2,0 октена-2 , физико-химические характеристики которого следзющие R/ 0,45 (силикагель, хлороформэтилацетат (80-20 по объему) вращающа  способность а +41,6°(,44, хлороформ ). Спектр ПМР (CDClg); 2,15 (синглет. /AR п  ои Г«п lz.o.... .J (сипглет ЗП)-ОСПз; 4,10 (синглет, 2Н) СЮНз-; 4,95 (дублет, 1 4,51Н)-Н в положении 6; 5,20 (синглет 2Н)-СООСП2-; 5,72 (дублет дублетов, 1 9 и 4,51Н)-Н в положении 7; 6,85 и 7,30 (дублет дублетов, 1 9, 4Н)-СбИ4-; 7,40 (дублет 1 9, 1П)-NH- ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3402, 1682, 1515; амид; 2840, 1242, 1032, 820: параметоксифенил; 1780: карбонил (З-лактама; 1720, 1120, эфир; 1640: двйона  этиленова  св зь; 1362 метил. и-Метоксибензил-1-р-окснд - 6-хлорацетамидопеницилланат . К раствору, охлажденному до , 995 мг /г-метоксибензил-Ьр-оксид - 6-(3 - трихлорацетамидопенпцилланата в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты, добавл ют за один прием при перемешивании 1,16 г цинковой пыли. Перемещивают в течение 5 мин при и в течение 2 ч при +20°С. После отфильтровывани  смесь выливают в 200 мл лед ной воды, довод т до рН 2 добавлением нормальной сол ной кислоты и экстрагирзаот 3 раза по 100 мл этилацетатом. Органическую