Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 7-mo;nochloroace- tamido-3-dezacetoksycefalosporanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R stanowi grupe ochronna funkcji kwasowej taka jak rodnik metylowy, III- -rzed.butylowy, benzylowy lub p-metoksybenzylo¬ wy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez przegrupowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Przegrupowanie sulfotlen- ku o wzorze ogólnym 2 w pochodna kwasu 3-de- zacetoksycefalosporanowego o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie przez ogrzewanie w bezwodnym srodowisku kwasnym. Korzystnie ogrzewa sie sul- fotlenek o wzorze ogólnym 2 w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym takim jak dwumetylo- acetamid, dwuoksan, benzen lub ich mieszaniny w obecnosci kwasu organicznego lub nieorganicz¬ nego lub jednej z ich soli kwasnych jak na przy¬ klad kwasu metanosulfonowego, kwasu benzeno- siulfonowegOi, kwasu fosforowego lub jednofosfo- iranu pirydyniowego w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej usuwajac przy tym wode, two¬ rzaca sie w czasie reakcji.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac dzialajac cynkiem w kwasie octowym na zwiazek o wzcirze ogólnym 3, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie.Reakcje przeprowadza sie przewaznie w tempe- raturze pomiedzy —5 i +20°C i ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego jak na przyklad dwumetyloformaimidu. Zwiazki o wzorze o/gólnym 3 mozna otrzymac nastepujacymi metodami: 1) przez utlenienie zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przy czym te reakcje utleniania przeprowadza sie zna¬ nymi sposobami, stosowanymi przy utlenianiu po¬ chodnych kwasu 6-aminopenicylanoiwego do sul- fotlenku, a na ogól stosuje sie nadtlenek wodoru lub organiczny kwas nadtlenowy taki jak na przy¬ klad kwas p-nitronadbenzoesowy lub nadjodan so¬ dowy. 2) przez podstawienie rodnikiem trójchioroaoety- lowym rodnika RfCO— pochodnej penicyliny o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ri stanowi rodnik benzylowy lub fenoksyimetylowy. Podstawienie to mozna prze¬ prowadzic dzialaniem kwasu trójchlorooctowego w postaci jednej z jego reaktywnych pochodnych, na przyklad chlorku lub bezwodnika. Korzystnie sto¬ suje sie chlorek kwasu trój chlorooctowego przy czym reakcje przeprowadza sie w zasadowym roz¬ puszczalniku organicznym takim jak pirydyna i w temperaturze pomiedzy —20 i +10°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac przez podstawienie rodnikiem trójchloroacetyló*- wym rodnika RjCO— pochodnej penicyliny o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym R i Rj imaja wyzej po- 92658¦.'- i dane znaczenie. Podstawienie ta mozna przepro¬ wadzic albo w warunkach opisanych powyzej dla przeksztalcenia zwiazku o wzorze ogólnym 5 w zwiazek o wzorze ogólnym 3 lub przez dzialanie *odi metalu alkalicznego, na przyklad soli potasowej, kwasu trójchlorooctowego na imi- nochlorek pochodnej penicyliny o wzorze ogólnym 6. Zwiazki o wzorze ogólnym 6 mozna otrzymac przez estryfikacje pe¬ nicyliny o wzorze ogólnym 7, w którym Ri sta¬ nowi rodnik benzylowy (penicylina G) lub rodnik fenoksymetyIowy (penicylina V).Estryfikacje te mozna przeprowadzic zwyklymi metodami stosowanymi w chemii organicznej do wprotoy&dzaoiiar JSnijpy, chroniacej funkcje karbo¬ ksylowa bez liaarusAnia' reszty czasteczki. Zwiazki o wzorze ogólnym 5 mozna otrzymac albo przez \^ema^ja^^fiyc^i penicyliny o wzorze ogólnym 6 w| w«ru«k*c*i*»e!P^anych uprzednio dla utlenia¬ nia z1wiaztku~ wzorze ogólnym 4 do zwiazku o wzorze ogólnym 3 albo przez estryfikacje pochod¬ nej penicyliny o wzorze ogólnym 3, w którym R± ima znaczenie uprzednio podane. Estryfikacje te mozna przeprowadzic w warunkach opisanych uprzednio dla otrzymywania zwiazku o wzorze ogólnym 6; z penicyliny o wzorze ogólnym 7.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 mozna otrzymac przez utlenianie penicyliny o wzorze ogólnym 7 w warunkach opisanych uprzednio dla utleniania zwiazku o wzorze ogólnym 4 do zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 3 ale korzystnie stosujac metanodjo- dan sodowy, zwiazek o wzorze ogólnym 1 otrzy¬ mywany sposobem wedlug wynalazku znajduje za¬ stosowanie w otrzymywaniu kwasu 7-amino-3-de- zacetoksycefalosporanowego lub „7-ADCA", odpo¬ wiadajacego wzorowi 9 i stanowiacego surowiec uzywany dp otrzymywania eefaleksyny oraz pól- syntetycznych pochodnych cefalosporyny, wykazu¬ jacych znakomita aktywnosc antybiotyczna. „7-ADCA" mozna otrzymac, wychodzac ze zwiaz¬ ków o, wzorze ogólnym 1 i zastepujac atomami wodoru rodniki: monochloroacetylowy oraz R.Zastapienie rodnika monochloracetylowego i rod¬ nika R w zwiazku o wzorze ogólnym 1 atomami wodoru mozna przeprowadzic zastepujac najpierw rodnik R a potem rodnik monochloiroacetylowy.Grupe ochronna R zastepuje sie atomem wodoru za pomoca zwyklych metod stosowanych dla uwol¬ nienia kwasu z jego estru bez naruszenia reszty " czasteczki, (takich jak hydroliza w srodowisku kwasnym, korzystnie w obecnosci kwasu trójflu- orooctowe$Q lub hydrcgenoliza) aby uzyskac zwia¬ zek .o wzorze 10, w którym rodnik monochloro¬ acetylowy zastepuje sie atomem wodoru traktujac tkomocznikiem w srodowisku wodnym wedlug me¬ tody I. D. Oockera, i wspólpracowników, J. Chem.Soc., 5015 (1965).Wynalazek umozliwia otrzymywanie „7-ADCA" z penicyliny taniej i latwo dostepnej jak na przy¬ klad z penicyliny G. Rodnik fenyloacetylowy peni¬ cyliny G mozna latwo podstawic rodnikiem mo- nochloroacetylowym ulatwiajacym przegrupowanie sulfbtlenku o wzorze ogólnym 2 w pochodna ce¬ falosporyny o wzorze ogólnym 1, w której zaste- &2Ó5S 4 puje sie atomami wodoru rodnik monochloroacej tylowy oraz R w warunkach, lagodnych i z dobra wydajnoscia. Nastepujace przyklady, nie ogranicza¬ jac zakresu wynalazku, przedstawiaja, jak mozna go praktycznie wykonac. W przykladach poniz^ szych glówne pasma absorpcji w podczerwieni tych zwiazków sa scharakteryzowane liczbami falowy¬ mi wyrazonymi w cm-1.Przyklad I. Roztwór 428 mg 1 /?-tlenku 6 /?-chloroacetamidofpenicylanu™p^metoksybenzylu i 0,09 ml kwasu metanosulfonowego w mieszaninie 150 ml benzenu i 30 ml dwumetyloacetamidu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w Ciagu 12 godzin. Wode tworzaca sie w czasie re¬ akcji usuwa sie w miare jej powstawania przez przepuszczanie kondensatu nad chlorkiem wapnia przed jego powtórnym wprowadzeniem do srodo¬ wiska reakcji.Ochlodzona mieszanine reakcyjna wylewa sie do 100 ml lodowatej wody zawierajacej 100 mg wo¬ doroweglanu sodowego, a nastepnie dekantuje, przemywa faze organiczna 4 razy porcjami po 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym, prze-, sacza i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem (12 mm Hg) w temperaturze 30°C. ¦ Otrzymana pozostalosc rozciera sie z 50 ml eteru dwuetylowego. Po przesaczeniu i osuszeniu otrzy¬ muje sie 170 mg 7-chloroacetamido-2^p-metoksy- benzyloksykarbonylo-3-.metylo-8Hketo-5-tia-l-aza- dwucykia(4,2,0)oktenu-2 o nastepujacych wlasciwo¬ sciach: Rf = 0,45 zel krzemionkowy; chloroform- -octan etylu (objetosciowo 80:20).Skrecalnosc optyczna: [a] ^ = +41,6° (C = 1,44, chloroform). Widmo MRN (CDC13). 2,15 (S, 3H) — CH3; 3,30 i 3,40 (AB, J = 18,2H) — SCH2—; 3,80 (S, 3H)^OCH3; 4,10 (S, 2H) C1CH2—; 4,95 (D, J = 4,5 1H) —H w pozycji 6; 5,20 (S, &H — COOCH2—; 5,72 (DD, J = 9 i 4,5, 1H)—H w pozycji 7; 6,85 i 7,30 !(DD, J = 9,4H) — C6H4—; (oznaczenie z roztworu w bromcformie). 3402, 1682, 1515: amid; 2840, 1242, 1032, 820: po- -metyloksyfenyl; 1780: karbonyl ^-laktamu; 1720, 1220: ester; 1640: podwójne wiazanie etylenowe; 1363: metyl. 1 ^-tlenek 6 ^-chloroacetamidopenicylanu p-meto- ksybenzylu mozna otrzymac metoda nastepujaca: Do oziebionego do temperatury +3°C roztworu 994 mg 1 ^-tlenku 6 /?-trójchloroacetamidopenicy- lanu p-metoksybanzylu w 25 ml dwumetyloforma- midu i 1,5 ml kwasu octowego dodaje sie miesza¬ jac, jednorazowo 1,16 g sproszkowanego cynku.Miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze + 3°C a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze + 20°C. Po przesaczeniu wylewa sie mieszanine, do 200 ml lodowatej wody i calosc doprowadza do pH 2 dodaniem normalnego kwasu solnego a na¬ stepnie ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylu. Faze organiczna, przemywa sie na¬ stepnie 5 razy porcjami po 50 ml lodicwiatej wody, suszy^ nad siarczanem sodowym, przesacza i. od¬ parowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem (12 mm Hg) w temperaturze 30°C.Otrzymuje sie 700 mg 1 /?-tlenku 6 /?-chloroace- 40 45 50 55 60 65&2Ó5S 6 tamidopenicylanu p-metoksybenzylu w postaci bia¬ lego ciala stalego o nastepujacych wlasciwosciach: Rf = 0,28 [zel krzemionkowy; chloroform-octan etylu (objetosciowo 80:20)].Widmo MRN (CDC13) 1,10 (S, 3H)^CH3; 1,70 (s, 3H)^CH3; 3,i82 (S^ 3H)— OCH3; 4,08 (S, 2H)C1CH2—; 4,68 (S, 1H)—H w po¬ zycji 3; 5,02 (D, J = 5, 1H)—H w pozycji 5; 5y15 i 5,22 (AB, J = 11, 2H)^COOCH2—; 6,0 (DD, J = = 5 i 10, 1H)^H w pozycji 6; 6,9 do 7,3 AA'BB', J = 9, 4H)—C6H4—; 8,15 Widmo w podczerwieni (oznaczanie z roztworu w bromoformie) 3375, 1680, 15,15: amid; 2840, 1,250, 1035, 822: p-metoksyfenyl; 1800: karbonyl ^-lak¬ tamu; 1747, 1200: ester; 1390, 1370: gemdwiumetyl; 945: sulfotlenek, 1 ^-tlenek 6 /^trójchloroacetamidopenicylanu p- -metoksybenzylu mozna otrzymac metoda nastepu¬ jaca: Do oziebionego do temperatury —10°C roztworu 42 g 1 /?-tlenku 6 /?-fenyloacetamidopenicyla;nu p- -metoksybenzylu w 250 ml bezwodnej pirydyny wkrapla sie, silnie mieszajac, w ciagu 30 minut 22 ml chlorku trójchloroacetylu, a nastepnie mie¬ sza dalej w ciagu 1 1/2 godziny w temperaturze pomiedzy —4°C i —2°C Brunatna mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie do 500 ml wody z dodatkiem mialko potluczonego lodu. Osadza sie ciastowaty produkt o barwie kasztanowej* Po usunieciu fazy cieklej za pomoca dekantacji produkt ten rozciera sie z 200 ml wody i rozpuszcza go w 1 litrze octa¬ nu etylu. Faze organiczna przemywa sie trzykrot¬ nie porcjami po 500 ml wody, suszy nad siarcza¬ nem sodowym, przesacza i odparowuje do sucho¬ sci ipod zmniejszonym cisnieniem (12 mm slupa rteci) w temperatiurze 30°C.Otrzymane cialo stale rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i uzyskany roztwór chromatografuje na kolumnie, zawierajacej 500 g zelu krzemionkowego^ (0,05—0,20 mm, pH obojetne; srednica kolumny: 6 cm, wysokosc: 43 cm). Eluuje sie kolejno za po¬ moca 1 litra benzenu 6 litrów mieszaniny benze¬ nu i octanu etylu (objetosciowo 99 :1), 10 litrów mieszaniny benzenu i octanu etylu (objetosciowo 98:2) oraz 10 litrów mieszaniny benzenu i octanu etylu (objetosciowo 97:3) zbierajac friaikcje po 300 ml. Enakcje 34 do 56 laczy sie i odparowuje do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem (12 mm itteci) w temperaturze 30°C. Otrzymuje sie 12,5 g 1 fi- -tlenku 6 /?-trójchloroacetamidopenicylanu p-meto¬ ksybenzylu w postaci jasno-zóltego ciala stalego o nastepujacych wlasciwosciach: Rf = 0,50 [zel krzemionkowy; chloroform-octan etylu (objetoscio¬ wo 80 :20)].Analiza: °/o obliczony: C 43,43 H 3,85 N 5,63 S 6,44 Cl 21,37 znaleziony: 43,6 3,80 6,0 6,35 21,5 Skrecalnosc optyczna: [a] ™ =+ 162 (C = 1,04; chloroform). Widmo MRN (CDCI3) 1,10 (S, 3H) —CH3; 1,70 (S, 3H) —CH3; 3,80 (S, 3H) —OCH3; 4,68 (S, 1H) —H w 3; 5,12 (D, J = 4,5, 1H) —H w 5; 5,10 i 5,25 (AB, J = 12, 2H) 40 45 50 55 6,90 i 7,30 (AB, J = 9, 4H) —C6H4—; 8,50 (D, J = 1Ó, 1H) -^STH—.Widmo w podczerwieni (oznaczanie z roztworu w bromoformie) 3350, 1720, 1515: amid; 2838, 1245, 1030, 820: p-metoksyfenyl; 1800: karbonyl ^-lakta¬ mu; 1745, .1200: ester; 1390, 1368: gem-dwumetyl; 1030: sulfotlenek; 820: trójchlorometyl. 1 ^-tlenek 6 ^-fenyloacetamidopenicylanu p-metoksybenzylu mozna otrzymac wychodzac z 69 g estru p^meto- ksybenzylowego penicyliny G w 750 ml chloro¬ formu i z 30 g kwasu p-nitronadbenzoesowego w 2 litrach chloroformu w temperaturze —5°C. Po przekrystalizowaniu ze 100 ml chloroformu z do¬ mieszka 300 ml eteru otrzymuje sie 51 g 1 jff^tlen- ku 6 .^-fenyloacetamidopenicylanu p-metoksyben¬ zylu w postaci bialego ciala stalego o nastepuja¬ cych wlasciwosciach: Widmo MRN (CDCI3) 1,05 (S, 3H) —CH3; 1,65 (S, 3H) —CH3; 3,56 (S, 2H) —CH2CO—; 3,80 (S, 3H) -^OOH3; 4,60 (S, 1H) —H w 3; 4,93 (D, J = 5, 1H) —H w 5; 5,06 i 5,22 (AB, J=12, 2H) — COOCH2—; 5,98 (DD, J = 5 i , 1H) —H w 6; 7,1 (D, J = 10, 1H) -^NH—; 6,9 i 7,30 (AB, J = 9, 4H) —C6H4—; 7,32 (S, 5H) C6H5—.Widmo w podczerwieni (oznaczenie z roztworu w bromoformie) 3395, 1680, 1510 : amid; 1798 : kar¬ bonyl ^-laktamu. 1745, 1200 : ester; 2838, 1245, 1030, 820 : p-metoksyfenyl; 1030 : sulfotlenek; 1390, 1368: gem-dwumetyl.Przyklad II. „7-ADCA" otrzymuje sie z 7- ^chloToacetamido-2-p-metoksybenzyloiksykarbany- lo-3-metylo-8Hketo-5Htia-l-azadwucyklo(4,2,0) okte- nu-2 nastepujaca metoda: a) Do 1 ml kwasu tirójfluorooctowego, ochlodzone¬ go do temperatury 10°C dodaje sie 41 mg 7-chlo- roacetamido-2-p-metoksybenzyloksykarbonylo-3- -imetylo-8-keto-5-tiia-l-azadwucyklo(4,2,0) oktenu-2.Nastepnie miesza sie az do rozpuszczenia i pozo¬ stawia na przeciag 30 minut w temperaturze +10°C.Mieszianine odparowuje sie nastepnie do suchos- cli pod zmniejszonym cisnieniem (0,05 mm iteci) bez ogrzewania a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml octanu etyli, po czyni odparowuje ponownie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem (12 mm rte¬ ci) w temperaturze 20°C i pozostalosc rozpuszcza w 10 ml eteru dwuetylowego. Po przesaczeniu i osuszeniu otrzymuje sie 24 mg 2-karboksy-7-ichlo- roaicetamido-3Hmetylo-8-keto-5-ti'a-lnazadwucy- klo(4,2,0) okfteou-2 o niastepujajcyich wlascalwosciach: Rf = 0,64 [zel krzemionkowy; acetonnkwas octo¬ wy (objetosciowo 95 :5)].Analiza: °/o obliczony: C 41,25 H 3,79 N 9,65 S 11,00 Cl 12,40 znaleziony: 41,45 3,95 9,8 10,0 12,6 Skrecalnosc optyczna: [a] $ = +127 (C = 0,96; dwumetyloforcmamid).Widmo MRN (DMSO d6) 2,03 (S, 3H) —CH3; 3,35 i 3,55 (AB, 2H) -HSCH2—; 4,13 (S, 2H) C1CH2—; 5,05 (D, J = 5, 1H) -^H w 6; 5,58 (DD, J = 5 i 8,5, 1H) —H w 7; 9,05 (D, J = 8,5, 1H) -^CONH—.Widmo w podczerwieni (oznaczenie z roztworu —COOCH2—; 5,88 (DD, J = 10 i 4,5, 1H) —H w 6; 65 w bromoformie) 3315, 1675, 1540: amid; 3200 do*£fós * J&Oti, 1710: kwas tearboksylowy; 1765: karbonyl 0- -laktamu; 1620 : podwójne wiazanie etylenowe. b) Zaftridsiinc 290,5 mg 2-ikiaaibokBy-7HchlO(rioaceta- fisidfo-3-^^ylo-«-keto^-tia-l-azadwiicylldo<4A0 teaitt-2 w 6 md wcdy doprowadza sie do pH 7 przez dodanie 1 ml normalnego roztworu' wodorotlenku *od<*ttego. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 114 mg tiomocznika i miesza calosc w temperaturze °C w ciagu 48 godzin. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie nastepnie w temperaturze 4°C na praecftag 24 godzan co sprzyja wyitracaniu sie „7- -ADGA". Bo przesaczeniu i osuszeniu uzyskuje sie 418 mg 7-aimino-2^tearboksy-3-metylo-8-ke(to-5-tla- -i-4tt«diwucykloK4,2,0)oktenu-2 iw postacfi bialego Ri **101,40 [zel krawnionkowy; roztwór 0,5 M chlor¬ ku sodowego], Wtoao MRN (D2Q—NaHCOs) 2,02 (S, 3H) —OJ*; 3,33 i 3,70 (AB, J=18, 2H) —SCHr-S M6 (Dj, J = 4,5, 1H) —H w 6; 5,53 (D, •J*=4,l 1H)-Hwl Widmo w podczerwieni (tabletka KBr) 2850 do 1888, 1615 : amina (sól wewnetrzna): 1795: fcarbonyl ^-laktamu; 1645 : podwójne wiazanie ety¬ lenowe; 1530: kaboksyl (sól wewnetrzna). Produkt ten wykazuje charakterystyki widmowe (podczer¬ wien, MEN) identyczne z cechami prawcfeiwej pró¬ bka „7-ADCA". PL PL PL PL