CA1030952A - Process for the preparation and use of 7-monochloracetamido, 3-desacetoxy, cephalosporanic acid derivatives - Google Patents

Abstract

PRECISION OF DISCLOSURE:

The present invention relates to acid derivatives monochloracetamido-7 deacetoxy-3 cephalosporanic, of formula general:
(I) in which R represents a protective group for the function acid. The derivatives according to the invention find their use in the preparation of 7-aminoacetoxy-3-cephalosporanic acid which constitutes a raw material used in the preparation of cephalexin and semi-synthetic derivatives of cephalos-which show remarkable antibiotic activity.

Description

3~9 ~ 2 ~ a présente invention concerne de nou~eaux dérivés de l'acide monochloracétamido-7 désacétoxy-3 céphalosporanique de ~o~mule générale:-- ClCH2--CONH^ ~

~- ~J 3 loo~
leur préparation et leur emploi.
Dans la formule générale (I), R représente un groupe pro-tecteur de la ~onction acide tel qu'un radical méthyle, t.butyle, benzyle ou p méthoxy-be~zyle.
Selon la présente invention~ les proauits de ~ormule générale (I) peuvent 8tre obtenus:
a) par transposition d'un produit de formule générale :
-- o ClCH-CONH-. ~S~ CH3

2 L I i~CII (II) o= N_. -COO~

dans laquelle R est défini comme précédemment.
~ a transposition du sulfoxyde de ~ormule générale (II) en dérivé de llacide désacétoxy-3 céphalosporanique de ~ormule gé~érale (I) peut atre efie¢tuée par chau~age en milieu acide anhydre De pré~érence, le sul~oxyde de formule générale (II) est chauffé dans un solvant organique inerte tel que le diméthyl-acétamide, le dioxanne, le benzane ou leurs mélanges en présence d'un acide organique ou minéral ou un deleurs sels acides te~
que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, llacide phosphorique ou le monophosphate de pyridinium à la température de reflux du milieu réactionnel, tout en éliminant l'eau formée au cours de la réaction.

- . - ................ ..

`l ~o~o9~
b) par action du zinc dans l'acide acétique sur un produit de ~ormule générale:
C13C-CONH_._~S

O= _N~ ..C~13 ~:OOR

dans laquelle R est défini comme précédemment.
Généralement~ on opère à une température comprise entre -5 et ~20PC et éventuellement en présence d'un solvant organique inerte tel que le diméthyl~ormamide.
~ es produits de formule gén~rale (II) peuvent atre pré-parés par action du zinc dans l~acide acétique sur un produit de ~ormule générale :

S c~
Cl C~CONH-._ / ~ 3

3 ~I`c~ ~IV) COO~
, danæ laquelle R est défini comme précédemment, en opérant dans les conditions qui sont décrites précédemment pour le passage d!un produit de formule générale (III) à un produit de ~ormule générale (II).
~es produits de ~ormule générale (IV) peuvent atre pré-parés selon les procédés suivants:
1~ par oxydation d~un produit de ~ormule générale:

S CR
Cl C CONH- ~/ 3 (V) 0'=. N -COOR
dans laquelle R est dé~ini comme précédemment.
30Cette oxydation peut atre effectuée selon les méthodes hàbituelles qui sont utilisées pour oxyder en sulfoxyde les déri-- 2 _ . .

. iO~Qg5Z
vés de l'acide amino-6 pénicillanique~ Généralement, on utilise l'eau oxygénée, un peracide organique, tel que l'acide p.nitro-perbenzo~que, ou le periodate de sodium.
2) par substitution du radical ~1CO- dlun dérivé de la pénicilline de formule générale:

o R CONH- L~ ``' ( VI) o= _ N___ _ -COOR

dans laquelle R est défini comme précédcmment et R1 représente un radical benzyle ou phénoxyméthyle, par le radical trichloro-acétyle.
Cette substitution peut atre effectu&e par action de l'acide trichloracétique sous forme d'un de ses dérivés réactifs, tel qu'un halogénure ou l'anhydride. De préférence, on utilise le chlorure de l'acide trichloracétique en opérant dans un solvant - organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre -20 et +10C.
~ es produits de formule générale (V) peuvent être obte-nus par substitution du radical R1CO- d'un dérivé de la pénicilline de formule générale:

RlCONI~ / S~Cl~3 ~ C~I (VII) 0=~ COOR
dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment, par le ra-dical trichloracétyle.
Cette substitution peut être effectuée soit dans les conditions décrites précédemment pour la transformation d'un pro-duit de formule générale (~I) en produit de formule générale (IV), soit par action du sel d'un métal alcalin tel que le sel de potas-sium, de l'acide trichloracétique sur l'iminochlorure du dérivé

de la péniGilline de ~ormule gén~rale (VII).
~ es produits de formule générale (VII) peuvent ~tre obte-nus par estérification d'une pénicilline de ~o~mule générale:
s cu r~Co~lH . ~ 3 c~l3 . (VIII) . 0=~ I`l. -COOH

dans laguelle R1 représente un radical benzyle (pénicilline G) ou un radical phénoxyméthyle (pénicilline V).
Cette estérification peut atre ef~ectuée selon les mé-: 10 thodes habituelles utilisées en chimie organique pour l'introduc-tion d'un groupe protecteur d'une fonction carboxyle sans toucher : - au re~te de la molécule.
. ~es produits de fo~mule générale (VI) peu~ent etre obtenus:
a) par oxydation d!un dérivé de la pénicilline de iormu-le générale (VII) dans les conditions décrites précédemment pour ~;` . oxyder un produit de formule générale (V) en un produit de ~ormu-le générale ( n ), ou b) par estér~ication d'.un dérivé de la pénicilline de iormule générale :
o RlCONH~ j~S ~'I~ C~ ( I X ) 0~ _ N -cO0l.~
dans laquelle R1 est dé~ini comme précédemment.
Cette estéri~ication peut être e~ectuée dans les condi-tions d~crites précédemment pour la préparation d'un produit de ~or~ule générale (VII) ~ partir d'.une pénicilline de ~ormule générale (VIII).
~ es produits de formule générale (IX) peuvent être ob-tenus par oxydation d'une pénicilline de ~ormule générale (VIII) ,. . . ~. ~.
.. . . ~ .

~0:~0952 dans les conditions décrites précédemment pour oxyder un produit de ~ormule générale (V) en produit de ~ormule générale (IV) mais de préférence en utilisant le métaperiodate de sodium.
~es produits de formule génér~1e.(III) peuvent 8tre obtenus : , a) par transposition d'un produit de formule générale (IV) dans les conditions qui sont décrites précédemment pour le passage d'un produit de formule générale (II) à un prodùit de formule générale (I), ou b) par substitution du radical R1CO- d'un dérivé de la ,~
céphalosporine de formule générale : ; .

RlCONll~
o l \iJ 3 (X) `~;

COOR
dans laquelle R et Rl sont dé~inis comme précéde~ment, par le radical trichloracétyle dans les conditions qui sont décrites précédemment pour le passage d'un produit de ~ormule générale (VI) à un produit dé formùle généraIé (IVj.
~ es produits de formule génér~1e (X) peuvent être ob-tenus par transposition d'u,n produit de formule générale (VI) dan3 lê8 conditions qui sont décrites précédemment p,our le passa6e d'un produit de for~ule générale (II) en un produit de ~onmule générale (I).
~ a pr~sente invention concerne également l'utilisation des produit~ de ~ormule générale (I) pourlapréparation de l'acide amino-7 désacétoxy-3 céphalo~poranique ou "7-A W A" qui répond à la formule:
H2N-t l_ IJ 3 (XI) CoOt~

1~3095Z
et qui constitue une mati~re premibre utili~ée dans la prépara-tion de la céphalexine et de dérivés semi-synthétiques de la céphalosporine qui présentent une activité antibiotique remar-quable, Selon l'invention, le "7-ADCA" peut être obtenu partir des produits de formule générale (I) par remplacement des radicaux monochloracétyle et R par des atomes d'hydrogène.
~ e remplacement du radical monochloracétyle et du radi- :
cal R du produit de formule générale (I) par des atomes d'hydro-gène peut être effectué en remplaçant d'abord le radical R puisle radical monochloracétyle.
Généralement, on remplace le groupement protecteur R par un atome d'hydrogène par les méthodes habituelles utilisées pour libérer un acide de son ester sans toucher au reste de la molécule telles que l'hydrolgse en milieu acide, de préférence en présence d'acide trifluoroacétique, ou l'hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule:

Clc~l2co~
- Oa L ~ ~cH3 (XII) COOH

dônt on remplace le radical mDnochloracétyle par un atome d'hy-drogène par traitement par la thiourée en milieu aqueux selon la m~thode de J.D. COCXER et coll.~ J. Chem. Soc., 5015 (1965).
~ a présente invention concexne également l'acide a~ino-7 désacétoxy-3 céphalosporanique lorsqu!il est obtenu par utilisa-tion d'un produit de formule générale (I).
~ a présente invention permet de preparer le "7-ADCA" à
partir d'une pénicilline peu coûteuse et facilement accessible iO3~952 telle que la pénicilline G. ~e reste ph~nylaoétyle de la pénicil-line G peut atre aisément substitué par le groupement monochloracé-tyle qui favorise la transposition du sulfoxyde de for~ule généra-le (II) en dérivé de la céphalosporine de formule générale (I) dont le remplacement des groupes monochloracétyle et R par des atomes d'hydrogène s'effectue dans des conditions douces et avec de bons rendements;
~ es exemples suivants, illustrent l'invention sans toute~ois la limiter.
Dans ces exemples, les principales bandes d'absorption infra-rouge des produits sont caractérisées par leurs nombres d'on-des exprimés en cm 1 Exemple 1 On chauife à reflux et pendant 12 heures une solution de 428 mg de 1~-oxyde de 6~-chloracétamidopénicillanate de p.mé-thoxybenzyle et de 0,09 cm3 d'acide méthanesulfonique dans un mé-lange de 150 cm3 de benzène et de 30 cm3 de diméthylacétamide ;
l'eau formée au cours de la réaction étant éliminée aufur et ~
mesure de sa formation par passage du condensat sur du chlorure de calcium avant sa réintroduction dans le milieu réactionnel.
On verse le mélange réactionnel refroidi dans 100 cm3 d'eau gla-cée contenant 100 mg de bicarbonate de sodium. On décante~ lave la phase organique par 4 fois 50 cm3 d~eau, sèche sur sulfate de sodium~ iiltre et concentre à sec sous pression réduite (12 mm de mercure) ~ 30C. ~e solide obtenu est trituré dans 50 cm3 dléther diéthylique. On recueille après filtration et séchage 170 mg de chlorac~tamido-7 p.méthoxybenzyloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~ ~2,~ octène-2 dont les caractéristiques sont les suivanteæ:
Ri = 0,45 ~ ilicagel ; chloroforme-ac~tate d'éthyle (80-20 en volumes~

.-- , ,. , ~ . . , ~ .

1030~5;Z
Pouvoir rotatoire : ~ a~ 20 = ~ 41,6 (c = 1,44, chloro~orme) S~ectre de ~IN (CDC13) 2~15 (S, 3H)-CH~ ; 3,30 et 3,40 (A~, J = 18, 2H)-SCH2- ; 3~80 (S, 3H)-OCH3 ; 4,10 (S, 2H) ClCH2- ; 4,95 (D, J = 4,5, 1H)-H en position 6 ; 5,20 (S, 2H)-COOCH2- ; 5,72 (DD, J = 9 et 4,5, 1H)-H
en po8ition 7 ; 6,85 et 7,30 (DD, J = 9, 4H)-C6H4- ; 7,40 (D, J = 9, 1H)_NH_ S~ectre in~ra-rou~e (détermination en solution dans le bromo~orme) 3402, 1682, 1515 : amide ; 2840, 1242, 10~2, 820 : p.méthoxyphényl;
1780 : carbonyle du ~-lactame ; 1720, 1220 : ester ; 1640 : double liaison éthylénique ; 1362 : méthyl.
~ e 1~-oxyde de 6~-chloracétamidopénicillanate de p.mé-thoxybenzyle peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution refroidie ~ ~3C de 994 mg de 1~-oxyde de 6~-trichloracétamidopénicillanate de p.méthoxybenzyle dans 25 cm3 de diméthyl~ormamide et 1,5 cm3 d'acide acétique, on ajoute en une seule fois et en agitant 1~16 g de zinc en poudrec On agite 5 minutes à +3C puis 2 heures ~ une température de +20C Après ~iltration, le mélange est versé dans 200 cm3 d'eau glacée; l'ensem-ble est ajusté à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique normalet extrait par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. ~a pha~e organi-que est ensuite lavée par 5 fois 50 cm3 d'eau ~lacée, séch~e sur sul~ate de sodium, filtrée et concentrée a sec sous pression rédui-te (12 mm de mercure) à 30C. On obtient ainsi 700 mg de 1~-oxyde de 6~-chloracétamidopénicillanate de p.méthoxybenzyle sous la for-me d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivan-tes:
R~ = 0~28 ~ ilicagel ; chloroforme-acétate d!éthyle (80_20 en volumes~
3 Spectre de ~IN (CDC13) 1,10 (S, 3H)-CH3 ; 1,70 (S, 3H)-CH3 ; 3,82 (S, 3H)-OCH3 ; 4,08 11)3~95;Z:
(S, 2H) ClCH2- ; 4,68 (S, 1H)-H en position 3 ; 5,02 (D, J = 5, lH)-H en posi~ion 5 ; 5,15 e~ 5,22 (AB, J = 11, 2H)-COOCH2- ;
6,0 (DD, J - 5 et 10, 1H)-H en position 6 ; 6,9 à 7,~ (AA'BB', J = 9, 4H)-C6H4- ; 8,15 (D, J = 10, lH)-NH-.
Spectre infra-rou~e (détermination en solution dans le bromoforme) 3375, 1680, 1515 : amide ; 2840, 1250, 1035, 822 : p.méthoxyphé-nyl ; 1800 : carbonyle du ~-lactame ; 1747 , 1200 : ester ; 1~90, 1370 : gem-diméthyl ; 945 : sulfoxyde.
~e 1~-oxyde de 6~-trichloracétamidopénicillanate de p.méthoxybenzyle peut être préparé de la manière suivante:
A une solution refroidie à -10C de 42 g de 1~-oxyde de 6~-phénylacétamidopénicillanate de p.méthoxybenzy~e dans 250 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute goutte ~ goutte en 30 minutes et en agitant ~ortement, 22 cm3 de chlorure de trichloracétyle.
On agite ensuite pendant 1 h 30 ~ une température comprise entre -4C et -2C. On verse le mélange réactionnel brun dans 500 cm3 d'eau additionnée de glace pilée. Uh produit p~teux marron se dépose ; après élimination de la phase liquide par décantation, on triture ce produit dans 200 cm3 d'eau et on le reprend dans 1 litre d'acétate d'ëthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée ~ sec 80US pression réduite (12 mm de mercure) à
30C, Le solide obtenu est dissous dans 100 cm3 de benzène et la solution obtenue est chromatographiée sur une colonne de 500 g de gel de silice (0,05 - 0,20 mm~ pH neutre ; diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 43 cm). On élue successivement par 1 li-tre de benzène,6 litres d'un mélange benzène-acétate d'éthyle (99-1 en volumes), 10 litres d'un mélange benz~ne-acétate d'éthyle (98-2 en volumes) et 10 litres d'un mélange benzène-acétate d'é-thyle (97-3 en volumes) en recueillant des fractions de 300 cm3.
~es fractions 34 ~ 56 sont réunies et concentrées à sec sous pres-sion réduite (12 mm de mercure) à 30C. On obtient 12,5 g , . . . , - ~

~ 0 3U 9 S 2 de 1~-oxyde de 6~-trichloracétamidopénicillanate de p.méthoxyben-zyle sous la fo~me d'un solide jaune-clair dont les caractéristi-ques sont les suivantes :
R~ = 0,50 ~ ilicagel ; chloroforme'acétate d~éthyle (80-20 en volumes~
Anal~se : Calc, % : C 43~43 H 3~85 N 5,63 S 6,44 Cl 21,37 ~r. ': 43,6 3,80 6,0 6,35 21~5 Pouvoir rotatoire : C a ~ 20 = +162 (c = 1,04 ; chloroforme) SPectre de ~ (CDCl3) 1,10 (S, 3H)-CH3; 1,70 (S, ~H)-CH3 ; 3,80 (S, ~H)-OCH3 ; 4~68 (S, 1H)-H en 3 ; 5,12 (D, J = 4,5, 1H)-H en 5 ; 5,10 et 5,25 (AB, J = 12, ~)-COOCH2- ; 5,88 (DD, J = 10 et 4,5, 1H)-H en 6 ;
6~90 et 7,30 (AB, J - 9~ 4H)-C6H4- ; 8~50 (D, J = 10, 1H)-~H-Spectre inira-rou~e (détermination en solution dans le bromoiorme) 3350, 1720, 1515 : amide ; 2838, 1245, 1030, 820: p.métho}~phé-nyl; 1800: carbonyle du ~-lactame ; 1745, 1200 : es~er ; 1390, 1368 : ge~-diméthyl ; 1030 : sulfoxyde ; 823 : trichlormétIlyl, Le 1~-oxyde de 6~-phénylacétamidopénicillanate de p,méthoxybenzyle peut être obtenu ~ partir de 69 g dlester p.mé-thoxybenzylique de la pénicilline G dans 750 cm3 de chloroiormeet de 30 g d~acide p.nitroperbenzo~que dans 2 litres de chloroior-me ~ -5C. On obt~ent ap~ès recristallisation dans 100 cm3 de chlo-ro~o~me additionné de 300 cm3 d~éther~ 51 g de 1~-o~;yde de 6,~-phé-nylacétamidopénicillanate de p,méthoxybenzyle sous la iorme d~un ~olide blanc dont les caractéristiqueæ sont les suivantes :
Spectre de ~mN (CDCl3) 1~05 (S, 3H)-CH3; 1,65 (S, 3H)-CH3; 3~56 (S, 2~I)-C~I2CO-; 3,80 (S,. 3H)-OCH3; 4,60 (S, 1H)-H en 3; 4,93 (D, J = 5, 1H)-H en 5;
5,06 et 5,22 (A:B, J = 12, 2H)-COOCH2-; 5,98 (DD, J = 5 et 10, 3o 1H)-H en 6 ; 7~1 (D, J = 10, 1H)-NH-; 6,9 et 7,30 (AB, J = 9, 4H)-C6H4-; 7,3? (S, 5H) C6H5 -., .

, . . ~ . .

iu3v~sz Spectr~ infra-rou~e (détermination en solution dans le bromoforme) 3395, ~680, 1510 : amide ; 1798 : carbonyle du ~-lactame ;
1745, 1200 : ester ; 2838, 1245, 1030, 820 : p.méthoxyphényl ;
1030 : sulfoxyde ; 1390, 1368 : gem-diméthyl~
Exem~le 2 On obtient le "7-ADCA" à partir du chloracétamido-7 p.méthoxybenzyloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ,2~ ~ octène-2 en opérant de la maniare suivante:
a) A 1 cm3 d'acide trifluoroacétique re~roidi à 10C, on ajoute 41 mg de chloracétamido-7 p.méthoxybenzyloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~ ,2~ octène-2. On agite jusqu'~ dissolution et laisse 30 minutes à +10C. ~je mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) sans chauf~er et le résidu est repris par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. On concentre à nouveau à æec sous pression réduite (1~2 mm de mercure) à 20C et reprend le résidu par 10 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient .
24 mg de carboxy-2 chloracétamido-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicgclo a ,2,~ octène-2 qui présente les caractéristiques suivan-tes:
Rf = 0,64 ~ ilicagel ; acétone-acide ac~tique (95-5 en volumes~
Anal~se : Calc % : C 41~25 H 3~79 N 9,65 S 11,00 Cl 12,40 ~r. : 41,45 3~95 9~8 10,0 12,6 Poùvoir rotatoire : ~ a ~20 = +127 (c = 0~96 ; diméthyIformamide) S~ectre de ~,~N (D~SO d6) 2,03 (S, 3H)-CH3 ; 3~35 et 3,55 (A~, 2H)-SCH2- ; 4,13 (S, 2H) ClCH2- ; 5,05 (D, J = 5, lH)-H en 6 ; 5,58 (DD, J = 5 et 8,5 1H)-H en 7 ; 9,05 (D, J = 8,5, 1H)-CONH-SPectre infra-rou~e (détermination en ~olution dans le bromoforme) 3315, 1675~ 1540 : amide ; 3200 à 2300~ 1710 : acide carboxylique;
1765 : carbonyle du ~-lactame ; 1620 : double liaison éthylénique S~
b) Une suspension de 290,5 mg de carboxy-2 chloracéta-mido-7 méth~ 3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~,2,~7 octène-2 dans 8 cm3 d~eau est amenée àpH7par addition de 1 cm3 de soude normale.
~a solution obtenue est additionnée de 114 mg de thiourée et l~en-semble est agité à 30C pendant 48 heures~
On laisse ensuite le mélan~e réac-tionnel à 4C pendant 24 heùres pour ia~roriser la précipitation du "7-ADCA". A~rès filtration et séchage, on recueille 150 mg d~amino-7 carboxy-2 méthgl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~,2,~7 octène-2 sous la 10 fo~me d~un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivan-tes:
Re = 0,40 ~ilicagel; solution 0,5 M de chlorure de sodiu~7 Spectre de ~ (D20 - ~aHC03) 2~02 (S, 3rI)-CH3; ~,33 et 3,70 (AB, ~- = 18, 2H)_SCH2_;
5~16 (D, J = 4~5, 1H)-H en 6;
5j53 (D, J - 4,5, 1H)-H en 7.
Spectre infra-rol~e (comprimé K3r) 2850 à 1880, 1615: amine (sel interne); 1795: carbongle du ~-lactame; 1645: double liaison éthylénique; 1530: carbo~r 20 (sel interne).
Ce produit présente des caractéristiques spectrales (in~ra-rouge, ~N) identiques à celles d~un échantillo~ authen-tique de "7-ADCA"
Exemple 3 On agite à 20C pendant 2 heures un mélange de 960 mg de p.métho~gbenzglo~rcarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trichloracétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo ~2,~ octène-2, 25 cm3 de diméthgl~o~namide,~, 1,5 cm3 d~acide acetique et 1,16 g de poudre de zinc. Après filtration, le mélange est versé dans 100 cm3 d~eau glacée et le 3o p~I est ajusté à 2 par addition d~acide chlorhydrique no~al sous agitation; le solide en suspension est s~paré par ~iltration, - . . ;

lavé par 5 fois 50 cm3 dleau glacée et dissous dans 100 cm3 d'a-c~tate d~éthyle. Cette phase organique est lavée par 2 fois 100 cm3 d~eau, séchée sur sul~ate de sodium, ~iltrée et amenée a sec sous pression réduite (12 mm de mercure) à 30C. On obtient ainsi 680 mg d'un solide blanc que l~on dissout dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. ~a æolut~on obtenue est chro-matographiée sur une colonne de 50 g de gel de silice (0,06-0~20 mm ; pH neutre ; diam~tre de la colonne : 1j4 cm, hauteur : 40 cm). On élue succes~ivement par 100 cm3 de chlorure de méthyl~ne, 250 cm3 dlun mélange chlorure de méthylène-acétate d~éthyle 98_2 (en volumes) et 750 cm3 d~un mélange chlorure de méthylène-acétate d~éthyle 96-4 (en volumes) en recueillant des ~ractions - de 50 cm3. ~es fractions 8 ~ 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (12 mm de mercure~ ~ 30C. ~e résidu est trituré dans 10 cm3 d~éther diéthylique. Après filtration et sécha~e~ on obtient ~20 mg de chloracétamido-7 p.méthoxy-benzyloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~ ~2, octène-2 fondant à 166C.

.,. \

Claims (12)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des dérivés de l'acide mo-nochloracétamido-7 désacétoxy-3 céphalosporanique de formule gé-nérale:
(I) dans laquelle R représente un groupe protecteur de la fonction acide, caractérisé en ce que:
a) l'on chauffe en milieu acide anhydre un produit de formule générale:
(II) dans laquelle R a la signification précitée, ou b) traite par le zinc dans l'acide acétique un produit de formule générale:
(III) dans laquelle R a la signification précitée.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe en milieu acide anhydre un produit de formule gé-nérale II définie précédemment.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on chauffe en milieu acide anhydre un produit de formule gé-nérale II dans laquelle R représente un radical méthyle, t-butyle, benzyle ou p-méthoxybenzyle.

4. Procédé selon les revendications 2 ou 3, caractéri-sé en ce que le produit de formule générale II est chauffé dans un solvant organique inerte en présence d'un acide organique ou miné-ral ou un de leurs sels acides, à la température de;reflux du mi-lieu réactionnel, tout en éliminant l'eau formée au cours de la réaction.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite par le zinc dans l'acide acétique un produit de formule générale III définie précédemment.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on traite par le zinc dans l'acide acétique un produit de formule générale III dans laquelle R représente un radical méthy-le, t-butyle, benzyle ou p-méthoxybenzyle.

7, Procédé selon les revendications 5 ou 6, caractérisé
en ce que la réaction est effectuée à une température comprise en-tre -5 et +20°C en présence d'un solvant organique inerte.

8. Les dérivés de l'acide monochloracétamido-7 désacé-toxy-3 céphalosporanique, répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle R représente un groupe protecteur de la fonction acide, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

9. Dérivés selon la revendication 8, caractérisé en ce que R représente un radical méthyle, t-butyle, benzyle ou p-méthoxybenzyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon les revendications 3 ou 6, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

10. Procédé de préparation de l'acide amino-7 désacé-toxy-3 céphalosporanique de formule:
(XI) caractérisé en ce que l'on remplace dans un produit préparé par un procédé selon la revendication 1 et de formule générale:
(I) dans laquelle R représente un groupe protecteur de la fonction acide, les radicaux monochloracétyle et R par des atomes d'hydro-gène.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale:

(I) dans laquelle R représente un groupe protecteur de la fonction acide, à une hydrolyse acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule:
que l'on traite ensuite par la thiourée en milieux aqueux.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée en présence d'acide trifluoroacé-tique.