DE2442663A1 - Neue derivate der 7-monochloracetamido-3-desacetoxy-cephalosporansaeure, deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Neue derivate der 7-monochloracetamido-3-desacetoxy-cephalosporansaeure, deren herstellung und deren verwendung

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DE2442663A1
DE2442663A1 DE2442663A DE2442663A DE2442663A1 DE 2442663 A1 DE2442663 A1 DE 2442663A1 DE 2442663 A DE2442663 A DE 2442663A DE 2442663 A DE2442663 A DE 2442663A DE 2442663 A1 DE2442663 A1 DE 2442663A1
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radical
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DE2442663A
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Jean Bouchaudon
Mayer Naoum Messer
Pierre Le Roy
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description

Neue Derivate der Y-Monochloracetamido-^-desacetoxy-cephalos-
poransäure, deren Herstellung und deren Verwendung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Y-Monochloracetamido-J-desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinen Formel
1 ' (i>
ClGH2-COMH-.-
.L_
COOR
deren Herstellung und deren Verwendung.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R eine Schutzgruppe der Säurefunktion, die einen Methyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder p-Methoxybenzylrest.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I) erhalten werden:
a) durch Umlagerung eines Produktes der allgemeinen Formel
(II)
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in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umlagerung des Sulfoxyds der allgemeinen Formel (II) in ein Derivat der ^-Desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinen Formel (I) kann durch Erwärmen in wasserfreiem sauren Milieu durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das SuIfoxyd der allgemeinen Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol oder deren Gemischen in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure oder eines ihrer sauren Salze, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure oder Pyridiniummonophosphat bei Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus unter Entfernung des im Verlaufe der Reaktion gebildeten Wassers erwärmt.
b) durch Umsetzung von Zink in Essigsäure mit einem Produkt der allgemeinen Formel
Cl0C-CONHr.-
(III)
iOOR
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Im allgemeinen arbeitet man bei einer Temperatur zwischen -5 und +20.0C und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid.
Die Produkte der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung von Zink in Essigsäure mit.einem Produkt der allgemeinen Formel
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Cl3C-CONH-.—
O=*
S.
CIi3 I-COOR
(IV)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden, indem man unter Bedingungen arbeitet, die vorstehend . für die überführung eines Produktes der allgemeinen Formel (ill) in ein Produkt der allgemeinen Formel (II) beschrieben sind.
Die Produkte der allgemeinen Formel (IV) können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden:
1.) durch Oxydation eines Produktes der allgemeinen Formel
Cl3C-CCJiH-.
O=.
CH,
(V)
.N.
.-COOR
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Diese Oxydation kann gemäß den üblicherweise für die Oxydation der Derivate der 6-Aminopenicillansäure in das Sulfoxyd verwendeten Methoden durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man Wasserstoffperoxyd einer organischen Persaure, wie p-Nitroperbenzoesäure oder Natriumperjodat.
2.) durch Substitution des Restes R.CO- eines Derivates des Penicillins der allgemeinen Formel
• R. COHH-
|CH3 N i-C00R
(Vl)
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_4_. 2ΑΛ2663
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R1 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, durch den Trichloracetylrest.
Diese Substitution kann durch Umsetzung mit Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktiven Derivate, wie eines Halogenids oder des Anhydrids,durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man Trichloressigsäurechlorid, wobei man in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -20 und +100C arbeitet.
Die Produkte der allgemeinen Formel (V) können durch Substitution des Restes
gemeinen Formel
tion des Restes R..C0- eines Derivates des Penicillins der all·
R1CONH-
(VII) -COOR
in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch den Trichloracetylrest erhalten werden.
Diese Substitution kann entweder unter den vorstehend für die Umwandlung eines Produktes der allgemeinen Formel (VI) in ein Produkt der allgemeinen Formel (IV) beschriebenen Bedingungen oder durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes, wie des Kaliumsalzes, der Trichloressigsäure mit dem Iminochlorid des Penicillinderivates der allgemeinen Formel (VII) durchgeführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel (VIl) können durch Veresterung eines Penicillins der allgemeinen Formel
S CH-
R4CONH-. S N(^
I CH3 (VIII)
O=
N 1 -COOH
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in der R1 einen Benzylrest (Penicillin G) oder einen Phenoxymethylrest (Penicillin V) bedeutet, erhalten werden.
Diese Veresterung kann gemäß den in der organischen Chemie für die Einführung einer Schutzgruppe einer Carboxylfunktion ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls üblicherweise verwendeten Methoden durchgeführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel (Vl) können erhalten werden:
a) durch Oxydation eines Penicillinderivates der allgemeinen Formel (VII) unter den vorstehend für die Oxydation eines Produktes der allgemeinen Formel (V) in ein Produkt der allgemeinen Formel (IV) beschriebenen Bedingungen.
b) durch Veresterung eines Penicillinderivates der allgemeinen Formel
./5V"3
R, CONH-. - ~.
1 I I |cv
O=L N J-COOH
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Diese Veresterung kann unter den vorstehend für die Herstellung eines Produktes der allgemeinen Formel (VII), ausgehend von einem Penicillin der allgemeinen Formel (VIII), beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. .
Die Produkte der allgemeinen Formel (IX) können durch Oxydation eines Penicillins der allgemeinen Formel (VIII) unter den vorstehend für die Oxydation eines Produktes der allgemeinen Formel (V) in ein Produkt der allgemeinen Formel (IV) beschriebenen Bedingungen erhalten werden, wobei man jedoch Natriummetaperjodat verwendet.
Die Produkte der allgemeinen Formel (III) können erhalten werden:
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a) durch Umlagerung eines Produktes der allgemeinen Formel (IV) unter den vorstehend für die überführung eines Produktes der allgemeinen Formel (II) in ein Produkt der allgemeinen Formel (I) beschriebenen Bedingungen.
b) durch Substitution des Restes R1CO- eines Cephalosporinderivates der allgemeinen Formel
I, COKII-.
J. I
0=
(X)
COOR
in der R und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch den Trichloracetylrest unter den vorstehend für die Überführung eines Produktes der allgemeinen Formel (VI) in ein Produkt der allgemeinen Formel (IV) beschriebenen Bedingungen.
Die Produkte der allgemeinen Formel (X) können durch Umlagerung eines Produktes der allgemeinen Formel (VI) unter den Bedingungen, die vorstehend für die Überführung eines Produktes der allgemeinen Formel (II) in ein Produkt der allgemeinen Formel (I) beschrieben sind, erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Produkte der allgemeinen Formel (I) für die Herstellung von Y-Amino-jJ-desacetoxy-cephalosporansäure oder "7-ADCA", die der allgemeinen Formel
H2N-.
0=1 H 1-CH3
COOH
entspricht und die eine bei der Herstellung von Cephalexin und der semi-synthetischen Derivate des Cephalosporins, das eine bemerkenswerte antibiotische Aktivität aufweist, verwendete Ausgangssubstanz darstellt.
5098 1.3/ 1 068
Erfindungsgemäß kann die "7-ADCA",ausgehend von Produkten der allgemeinen Formel (I),durch Ersetzen des Monochloracetylrestes und des Restes R durch Wasserstoffatome erhalten werden.
Der Ersatz des Monochloracetylrestes und des Restes R des Produktes der allgemeinen Formel (i) durch Wasserstoffatome kann durchgeführt werden, indem man zunächst den Rest R und dann den Monochloracetylrest ersetzt.
Im allgemeinen ersetzt man die Schutzgruppe R durch ein Wasserstoffatom nach den üblicherweise für die Freisetzung einer
Säure aus seinem Ester ohne Beeinträchtigung des Restes des
Moleküls verwendeten Methoden, wie durch Hydrolyse in saurem
Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, um ein Produkt der Formel
ClCH2CONH-.-.
0=1 N y 1-CH3
COOH
zu erhalten, dessen Monochloracetylrest man durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit Thioharnstoff in-wässrigem Milieu gemäß der Methode von J.D. COCKER et al, J. Chem. Soc, Seite 5015 (1965) ersetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die 7-Amino-j5-desacetoxycephalosporansäure, wenn sie durch Verwendung eines Produktes der allgemeinen Formel (i) erhalten wird.
Die vorliegende . Erfindung gestattet die Herstellung von
"7-ADCA", aasgehend von einem weniger kostspieligen und leicht zugänglichen Penicillin, wie dem Penicillin G. Der Phenylacetylrest des Penicillins G kann leicht durch die Monochloracetylgruppe substituiert werden, die die Umlagerung des Sulfoxyds
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-8- 2U2663
der allgemeinen Formel (II) in ein Derivat des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I),dessen Monochloracetylgruppe und Gruppe R unter milden Bedingungen und mit guten Ausbeuten durch Wasserstoffatome ersetzen werden können, begünstigt.
ä. -v-
Die folgenden Beispiele zeigen wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.
In diesen Beispielen sind die Hauptbanden der Infrarotabsorption der Prodük
terisiert.
der Produkte durch ihre Wellenzahlen ausgedrückt in cm" charak-
Beispiel 1
Man erwärmt unter Rückfluß während 12 Stunden eine Lösung von 428 mg des 1ß-Oxyds des öß-Chloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters und 0,09 cnr MethansulfonsUure in einer Mischung von 150 cnr Benzol und 30 cnr Dirnethylacetamid. Das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser wird nach Maßgabe seiner Bildung durch Leiten des Kondensats vor seiner Zurückführung in das Reaktionsmilieu über Calciumchlorid entfernt. Man gießt das abgekühlte Reaktionsgemisch in 100 cnr Eiswasser, das 100 mg Natriumbicarbonat enthält. Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit viermal 50 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 30 C zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cnr Diäthyläther behandelt. Man erhalt nach Filtration und Trocknen 170 mg 7-Chloracetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octcn-2 mit den folgenden Kenndaten:
Rf = 0,45 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina)] Drehwert: [a]^° = +41,6° (c = 1,44 Chloroform)
NMR-Spektrum (CDCl,)
2,15 (S, 3H)-Ch^ ; 3,30 und 3,40 (AB, J = 18, 2H)-SCH?- ; 3,80 (S, 3H)-OCH^ ; 4,10 (S, 2H) ClCHg- ; 4,95 (D, J - 4,5, 1H)-H in Position 6 ; 5,20 (S, 2H)-COOCH2- ; 5,72 (DD, J = 9 und 4,5, 1?I) -H in Position 7 ; 6,85 und 7,30 (DD, J = 9,
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7,40 (D, J = 9, 1H)-NH-.
Infrarotspektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3402, 1682, 1515 : Amid ; 2840, 1242, 1052, 820 :p-Methoxyphenyl; 1780 : Carbonyl des ß-Lactams; 1720, 1220 : Ester- ;Ί640 J äthylenische Doppelbindung ; 1362 : Methyl.
Das 1ß-0xyd des oß-Chloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters kann auf die folgende Weise erhalten werden:
Man fügt zu einer auf +3°C gekühlten Lösung von 994 mg 1ß-Oxyd des öß-Trichloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters in 25 cnr Dimethylformamid und 1,5 cm. Essigsäure auf einmal unter Rühren 1,16 g Zinkpulver hinzu. Man rührt 5 Minuten bei +3 C und dann 2 Stunden bei einer Temperatur von +20 C. Nach Filtration wird das Reaktionsgemisch in 200 cm Eiswasser gegossen und das Ganze durch Zugabe von η-Salzsäure auf pH 2
■χ
eingestellt und dreimal mit 100 cm A'thyläcetat extrahiert. Die organische Phase wird darauf fünfmal mit '50 cm Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 30°C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 700 mg 1ß-0xyd des 6ß-Chloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters in Form eines weißen Feststoffes mit den folgenden Kenndaten:
Rf = 0,28 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina)] NMR-Spektrum (CDCl-) ·
1,10 (S, 3H)-CH3 j 1,70 (S, 3H)-CH3 ; 3,82 (S, 3H)-OCH3 ;
4.08 (S, 2H) ClCH2- ; 4,68 (S, 1H)-H in Position 3 ;
5,02 (D, J = 5, 1H)-H in Position 5 ; 5,15 und 5,22 (AB, J = 11, 2H)-COOCH2- ; 6,0 (DD, J = 5 und 10, 1H)-H in Position 6 ;
6.9 bis 7,3 (AA'DB1, J = 9, 4H)-C6H1^- ; 8,15 (D, J = 10, LH)-NH-.
Infrarotspektrum ( Bestimmung in Bromoformlösung),
3375, 168O, 1515 : Amid ; 2840, 1250, 1035* 822 : p-Methoxyphenyl;
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18OO : Carbonyl des ß-Lactams ; 17^7, 1200 : Ester ; 1390, 137O : gem.-Dimethyl ; 945 : Sulfoxyd.
Das 1ß-0xyd des oß-Trichloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 42 g 1ß-0xyd des eß-Phenylacetamidqpenicillansäure-p-methoxybenzylesters in £50 cnr wasserfreiem Pyridin tropfenweise während 30 Minuten unter kräftigem Rühren 22 cnr Trichloracetylchlorid. Man rührt darauf während 1 Stunde und 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen -40C und -20C. Man gießt die braune Reaktionsmischung in 500 cnr zu zerstoßendem Eis zugefügten Wasser. Es setzt sich ein rotbraunes pastenartiges Produkt ab. Nach Ent>fernen der flüssigen Phase durch Dekantation behandelt man dieses Produkt in 200 cnr Wasser und man nimmt es in 1 Liter Äthylacetat auf. Die organische Phase wird dreimal mit 500 cm-5 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 30°C zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 100 cm Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wird über einer Kolonne von 500 g Siliciumdioxyd-Gel (0,05 bis 0,20 mm, pH neutral ; Durchmesser der Kolonne : 6 cm, Höhe : 43 cm) chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 1 Liter Benzol, 6 Liter einer Benzol-Äthylacetat-Mischung (99-1 in Volumina), 10 Liter einer Benzol-Äthylacetat-Mischung (98-2 in Volumina) und 10 Liter einer Benzol-Äthylacetat-Mischung (97-3 in Volumina), wobei man Fraktionen von 300 crrr erhält. Die Fraktionen 3^ bis 56 werden vereint und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 30°C konzentriert. Man erhält 12,5 g des 1ß-0xyds des oß-Trichloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters in Form eines hellgelben Feststoffes mit den folgenden Kenndaten:
Rf = 0,50 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina)]
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Analyse:
Berechnet % : C 43,4} H 3,85 N 5,6? S 6,44 Cl 21,37 Gefunden : 43,6 3,80 6,0 6,35 21,5
Drehwert : [a]^0= +162° (c = 1,04 ; Chloroform)
NMR-Spektrum (CDCl3)
1,10 (S, 3H)-CH5 ; 1,70 (S, 3H)-CH5 ; 3,80 (S, 3H)-OCH5 ;
4,68 (S, 1H)-H in Position 3 ; 5,12 (D, J = 4,5, 1H)-H in Position 5 ; 5,10 und 5,25 (AB, J = 12, 2H)-COOCH2- ; 5,88 (DD, J = 10
und 4,5, 1H)-H in Position 6 ; 6,90 und 7,30 (AB, J = 9, 4H)-CgH^-;
8,50 (D, J = 10, 1H)-NH-.
Infrarotspektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3350, 1720, 1515 : Amid ; 2838, 1245, 1030, 820 : p-Methoxyphenyl ; 18ΟΟ : Carbonyl des ß-Lactams ; 1745, 1200 : Ester ; 1390, I368 : gem.-Dimethyl ; 1030 : Sulfoxyd ; 820 : Trichlormethyl.
Das 1ß-0xyd des oß-Phenylacetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters kann ausgehend von 69 g p-Methoxybenzylester des Penicillins G in 750 cm Chloroform und 30 g p-Nitroperbenzoesäure in 2 Liter Chloroform bei -5 C erhalten werden. Man erhält nach Umkristallisation in 100 cnr zu 300 cnr Äther zugefügtem Chloroform 5I g 1ß-0xyd des öß-Phenylacetamidopenicillansä.ure-p-methoxybenzylesters in Form eines weißen Feststoffes mit den folgenden Kenndaten:
NMR-Spektrum (CDCl5)
1,05 (S, 3H)-CH5 ; 1,65 (S, 3H)-CH5 ; 3,56 (S, 2H)-CH2CO- ;
3,80 (S, 3H)-OCH5 ; 4,60 (S, 1H)-H in Position 3 j 4,93
(D, J = 5, 1H)-H in Position 5 ; 5,06 und 5,22 (AB, J = 12, 2H)-COOCH2- ; 5,98 (DD, J = 5 und 10, 1H)-H in Position 6 ;
7,1 (D, J = 10, 1H)-NH- ; 6,9 und 7,30 (AB, J = 9, 7,32 (S, 5H) C6H5-.
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24A2663
Infrarotspc'ktrum (Bestimmung in Bromoformlösung) 3595, 168O, 1510 : Amid ; I798 : Carbonyl des ß-Lactams ; 1745, 1200 : Ester ; 2838, 1245, I030, 820 : p-Methoxyphenyl ; 1050 : SuIfoxyd ; 1390, 'I368 : gern.-Dimethyl.
Beispiel 2
Man erhalt das "7-ADCA",ausgehend von 7-Chloracetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-5-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bi cyclo-[4,2,0]-octen-2, indem man auf die folgende V/eise arbeitet:
a) Man fügt zu 1 cnr auf 10 C gekühlte Trifluoressigsäure 41 mg 7-Chloracetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2. Man i^ührt bis zur Auflösung und beläßt 30 Minuten bei 410 C. Die Mischung wird darauf unter vermindertem Druck (0,05 nun Quecksilber) ohne Erwärmen zur Trockne konzentriert, und der Rückstand mit 20 cm Äthylacetat aufgenommen. Man konzentriert erneut zur Trockne unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 20 C und nimmt den Rückstand mit 10 cm Diethylether auf. Nach Filtration und Trocknen erhält man 24 mg P-Carboxy^-chloracetamido-J-methyl-8-0x0-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 mit den folgenden Kenndaten:
Rf = 0,64 [Silicagel ; Aceton-Ecsigsäure (95-5 in Volumina)]
Analyse:
Berechnet % : C 41,25 H 3,79 N 9,65 S 11,00 Cl 12,40 Gefunden : 41,45 3,95 9,8 10,0 12,6
Drehwert: [a]^0= +127° (c = 0,96 ; Dimethylformamid)
NM R-Sρe ktru m (DMSO dg)
2,03 (S, 3H)-CH^ ; 3,35 und 3,55 (ΛΒ, 2H)-SCH2- ; 4,13 (S, 2H)
?- ; 5,05 (D, J - 5, 1H)-II in Position 6 ; 5,58 (DD, J und 8,S, 1H)-H in Position 7 ; 9,05 (D, J -- 8,5, 1H)-C0::iI-.
5098 13/1088 BAD ORIGINAL
Infrarotspektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3315, 1675, 1540 : Amid ; 3200 bis 23OO, I710 : Carboxylsäure j 1765 : Carbonyl des ß-Lactams ; 1620 : äthylenische Doppel- ■ bindung.
b) Eine Suspension von 290,5 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-3-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in 8 cnr V/asser wird durch Zugabe von 1 cm η-Natronlauge auf pH 7 gebracht. Zu der erhaltenen Lösung werden 114 mg Thioharnstoff zugefügt und das Ganze wird während 48 Stunden bei 30°C gerührt.
Man beläßt darauf das Reaktionsgemisch während 24 Stunden1bei 4°C, um die Ausfällung der "7-ADCA" zu gegünstigen. Nach Filtration und Trocknen erhält man 150 mg 7-Arnino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in Form eines weißen Feststoffes mit den folgenden Kenndaten:
Rf - 0,40 [Silicagel ; 0,5 M Natriumchloridlösung]
NMR-Spcktrum (D0O - NaIICO^,)
2,02 (S, 3H)-CIU ; 3,33 und 3,70 (AB, J =. 18, 2H)-SCH2- ; 5,16 (D, J = 4,5, 1H)-H in Position 6 ; 5,53 (D, J = 4,5, 1H)-H in Position 7.
Infrarotspektrum (KBr-Pressling)
2850 bis 1880, 1615 : Amin (inneres Salz) ; 1795 : Carbonyl des ß-Lactams j 16^5 : äthylenische Doppelbindung ; 15.30 J Carboxy (inneres Salz). ^
Dieses Produkt besitzt spektrale Eigenschaften (Infrarot NMR), die mit denjenigen einer authentischen Probe der "7-ADCA" identisch sind.
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Beispiel 3
Man rührt während 2 Stunden bei 2O0C eine Mischung von 9βθ mg 2-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2, 25 cn? Dimethylformamid, 1,5 cnr Essigsäure und 1,16 g Zinkpulver. Nach Filtration wird das Gemisch in 100 cm Siswasser gegossen und der pH durch Zugabe von η-Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Der in Suspension vorliegende Feststoff wird durch Filtration abgetrennt,
-κ -τ.
fünfmal mit 50 cnr Eiswasser gewaschen und in 100 crrr Äthylacetat gelöst. Diese organische Phase wird zweimal mit 100 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 30 C zur Trockne gebracht. Man erhält so 680 mg eines weißen Feststoffes, den man in 10 cm Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung wird über eine Kolonne von 50 g Silicagel (0,06-0,20 mm ; pH neutral ; Durchmesser der Kolonne : 1,4 cm, Höhe : 40 cm) chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 100 cnr Methylenchlorid 250 cnr eines Methylenchlorid-Äthylacetat-Gemisches (98-2 in Volumina) und 750 cnr eines Methylenchlorid-Äthylacetat-Gemisches (96-4 in Volumina), wobei man Fraktionen von 50 cnr erhält. Die Fraktionen 8 bis 20 werden vereint und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei J5O°C konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cnr Diethylether behandelt. Nach Filtration und Trocknen erhält man 420 mg Y-Chloracetamido^-p-methoxybenzyloxycarbonyl-jJ-niethyl-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 mit einem Schmelzpunkt von i66°c.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Derivat der Y-Monochloracetamido-^-desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinen Formel
    H-CONH-,-
    CCOR
    in der R eine Schutzgruppe der Säurefunktion darstellt.
    2.) Derivat der Y-Monochloracetamido-J-desacetoxy-cephalosporansäure gem;.:ß Anspruch 1, in dem R einen Methyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder p-Methoxybenzylrer,t bedeutet.
    3.) Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem sauren Milieu ein Produkt der allgemeinen Formel
    C S
    CICH2-CCNh-
    ClL
    -COOR
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,-erwärmt,
    k.) Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in wars.'- er freiem sauren Milieu ein Produkt der allgemeinen Formel
    ClCH2-CONH-.
    0=
    Π:
    s Λ
    ,-CCOR
    509813/1088
    '■■ - , - 16 -
    in der. R, die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, erwärmt.
    5,.) Verfahren zur. Herstellung eines Produktes gemäß Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
    0=
    -CIi
    CCOR
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit Zink in Essigsäure behandelt.
    6.) Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäß; Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen formel
    Cl0C-CONK-, ., . S :% 3
    C=,
    Ji
    -CH
    COOR
    in der R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, mit Zink in Essigsäure behandelt.
    7.) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-desacetoxy~cephalosporansäure (oder "7-ADCA") durch Verwendung eines Produktes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Monochloracetylrest und den Rest R eines Produktes gemäß Anspruch 1 durch Wasserstoff a tome ersetzt.
    8.) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-j5-desacetoxy-cephalosporansäure (oder "7-ADCA") durch Verwendung eines Produktes gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Monochloracetylrest und den Rest R .eines Produktes gemäß Anspruch 2 durch Wasserstoff atome ersetzt.
    50981 3/.1.0.8,8, . .....
    9.) Verfahren zur Herstellung von 7~Äinino-j5-desäcetoxy-cepha-LOsporansäure (oder "7-ADCA") gemäß den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe R eines Produktes gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 durch saure Hydrolyse· oder Hydro-' genolyse unter Erzielung"eines Produktes der;< allgemeinen Formel
    -COHH-. S
    N ;Lci
    coop
    ersetzt, dessen Monochloracetylrest man durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit Thioharnstoff in wässrigem Milieu ersetzt. \. :, .
    10.) Y-Amino-^-desacetoxy-cephalosporansäure,erhalten durch Verwendung eines Produktes gemäß den Ansprüchen 1 oder 2.
    509813/1088
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