AT331982B - Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-Trichlor-acetamido-3- - desacetoxycephalosporansäure der allgemeinen Formel
EMI1.1
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet R eine Schutzgruppe der Säurefunktion, wie z. B. eine Methyl-, tert. Butyl-, 2, 2, 2-Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Phenacylgruppe.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Substitution des Restes R1 CO- eines Derivates des Cephalosproins der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R dieobige Bedeutung hat und R1 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, durch die Trichloracetylgruppe, hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R die obige BedeutunghatundR1 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrestbedeutet, mit Trichloressigsäure in Form eines reaktionsfähigen Derivates behandelt.
Diese Substitution kann durch Einwirkung von Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie z. B. eines Halogenids oder des Anhydrids, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man das Chlorid der Trichloressigsäure, wobei in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -200C und + 10 C gearbeitet wird.
Diese Substitution kann auch durch Einwirkung eines Alkalimetallsalzes, wie z. B. des Kaliumsalzes der Trichloressigsäure, auf das Iminochlorid des Cephalosporinderivatsder allgemeinen Formel (II) erfolgen.
Vorzugsweise lässt man das Kaliumsalz der Trichloressigsäure in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, auf das Iminochlorid der Verbindung der allgemeinen Formel (II) bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können zur Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxy-cepha- losporansäure oder "7-ADCA" verwendet werden, welche der Formel
EMI1.4
entspricht und die einen wichtigen Ausgangsstoff darstellt, der bei der Herstellung von Cephalexin und semisynthetischen Derivaten des Cephalosporins, welche eine bedeutende antibiotische Aktivität besitzen, verwendet wird.
Bis jetzt war es bekannt, insbesondere gemäss der österr. Patentschrift Nr. 306920 und der deutschen Dffenlegungsschrift : 2222953, die 7-Amino-3-desaeetaxy-cephalosporansäureoder"7-ADCA"aus naturlichen
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Penicillinen nach Verfahren herzustellen, welche im wesentlichen darin bestehen, dass man die natürlichen Penicilline zu Sulfoxyden oxydiert und diese in die entsprechenden Cephalosporine umlagert, welche sodann über ein Iminochlorid oder einen Iminoäther in die 7-ADCA überführt werden.
Die "7-ADCA" kann nun aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R durch Wasserstoffatome erhalten werden.
Je nach den Bedeutungen von R kann der Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Wasserstoffatome dadurch erfolgen, dass entweder zuerst der Rest R und dann die Trichloracetylgruppe ersetzt werden oder umgekehrt, zuerst die Trichloracetylgruppe und dann der Rest R ersetzt werden.
Wenn in der allgemeinen Formel (I) der Rest R die 2,2, 2-Trichloräthylgruppe bedeutet, so ersetzt man zuerst diese Gruppe durch Wasserstoff, wobei gleichzeitig die Trichloracetylgruppe in die Monochloracetyl- gruppeübergeführtwird, was durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Zinkin Essigsäure bewirkt wird, so dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
erhält, in welcher dann die Monochloracetylgruppe durch Wasserstoff mittels Behandlung mit Thioharnstoff in wässerigen Medium nach der Methode von J. D. Cocker und Mitarb., J. Chem. Soc., 5015 [1965J ersetzt wird.
Wenn in der allgemeinen Formel (1) der Rest R von der 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe verschieden ist, so ersetzt man zuerst die Schutzgruppe R durch Wasserstoff nach den üblichen Methoden, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, Hydrogeno- lyse oder Einwirkung eines Alkali-thlophenolats, so dass die Verbindung der Formel
EMI2.2
gebildet wird, in welcher dann die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff ersetzt wird, was durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, in äthanolischem Medium nach der Methode von F. Weygand, Chem.
Ber., Band 103 [1970], S. 2437, erfolgt.
Wenn in der allgemeinen Formel (t) der Rest R von der 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe oder der Phenacylgruppe verschieden ist, so ersetzt man zuerst die Trichloracetylgruppe durchwasserstoff mittels Behandlung miteinem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid in äthanolischem Medium, so dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
erhält, worin R die obige Bedeutung hat, in welcher dann der Rest R durch Wasserstoff ersetzt wird, was nach üblichen Methoden, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne dass der Rest des Mole- küls angegriffen wird, angewendet werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure,
oder Hydrogenolyse erfolgt.
Mit Hilfe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird es ermöglicht, die "7-ADCA" aus einem nicht-teuren und leicht zugänglichen Penicillin, wie Penicillin G, herzustellen. Der Phenylacetylrest des Penicillins G kann direkt und leicht durch die Trichloracetylgruppe substituiert werden, der Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R in die Verbindung der Formel (I) durch Wasserstoffatome wird unter
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milden Bedingungen und mit guten Ausbeuten durchgeführt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher er-
EMI3.1
peratur zwischen -30C und -loC. Dann giesst man das Gemisch in 100 cm3 Wasser und zerkleinertes Eis, worauf sich ein pastöses kastanienbraunes Produkt absetzt. Nach dem Entfernen der flüssigen Phase durch Dekantieren behandelt man dieses Produkt mit 50 cm Wasser und nimmt es dann In 200 cm Äthylacetat auf.
Die organische Phase wird dreimal mit 200 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene feste Stoff wird in 20 cm Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 20 g Kieselgel chromatographiert
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> - <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> mm, <SEP> PH <SEP> neutral <SEP> ; <SEP> DurchmesserAnalyse <SEP> : <SEP> ber. <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> 29, <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 05 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 71 <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> Cl <SEP> 43, <SEP> 32 <SEP>
<tb> gef.: <SEP> 29,4 <SEP> 2,2 <SEP> 5,65 <SEP> 6,45 <SEP> 43,3
<tb>
RMN-Spektrum (CDClg)
2,25 (S, 3H)-CH3: 3,35 und 3,55 (AB,J=18, 2H)-SCH2-; 4,80 und 4,95 (AB, J=14, 2H)-COOCH2CCl3 ;
5, 12 (D, J=5, 1H)-H in 6; 5,70 (DD, J=5 und 8, 1H)-H in 7; 7,75 (D, J=8, 1H)-NH-.
Infrarot - Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3400,1720, 1510 : Amid ; 1782 : ss-Lactam-Carbonyl ; 1725,1212, 820 : Ester ; 1635 : Äthylenische Doppelbindung.
Wenn man nach dem gleichen Verfahren arbeitet, jedoch von den entsprechenden Ausgangsmaterialien ausgeht, so erhält man das 2-p-Methoxybenzyl-oxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1- -aza-bicyclo[4,2,0]octen-2, welches die folgenden Charakteristika aufweist :
EMI3.4
EMI3.5
<tb>
<tb> 59 <SEP> [SIllcagel <SEP> ; <SEP> Chloroform-Äthylacetat <SEP> (80-20 <SEP> in <SEP> Vol.)]Analyse: <SEP> ber.%: <SEP> C <SEP> 45,06 <SEP> H <SEP> 3,57 <SEP> N <SEP> 5,84 <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 17 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 70 <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 22, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
EMI3.6
EMI3.7
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0stallisiert als weisse feste Substanz. Man filtriert, wäscht den Feststoff zweimal mit 20 cm3 Petroläther und trocknet ihn.
Man erhält 560mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]- - octen-2, das die folgenden Charakteristika aufweist :
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> ; <SEP> Aceton-Essigsäure <SEP> (95-5 <SEP> m <SEP> Vol.)]Analyse <SEP> : <SEP> ber. <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 79 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 65 <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 40 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 41,45 <SEP> 3,95 <SEP> 9,8 <SEP> 10,0 <SEP> 12,6
<tb>
EMI4.3
=+127 (c=0, 96 ;lenische Doppelbindung. b) Eine Suspension von 290, 5 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- - [4, 2, 0]-octen-2 in 8 cm Wasserwird durch Zugabe von 1 cm3 n-Natronlauge auf pH 7 gebracht.
Die erhaltene Lösung wird mit 114 mg Thioharnstoff versetzt und 48 h lang bei 300C gerührt.
Man lässt das Reaktionsgemisch dann 24 h lang bei 4 C stehen, um die Ausfällung von "7-ADCA" zu begünstigen. Nach dem Filtrieren und Trocknen sammelt man 150 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5- -thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in Form eines weissen Feststoffs, dessen Charakteristika die folgenden sind :
EMI4.4
40 [Silicagel ; 0, 5 M-Lösung1H) -H in 7.
Infrarot-Spektrum (KBr-Pressling)
EMI4.5
:
Amin (inneres Salz) ; 1795 : ss-Lactam-Carbonyl ; 1645 : äthylenische Doppelbin-- [4, 2, 0]-octen-2 kann die 7-ADCA wie folgt erhalten werden : a) Zu 5 cm Trifluoressigsäure, welche auf + 100C gekühlt ist, gibt man auf einmal und unter Rühren 150mg 2-p-Methoxybenzyl-oxycarbonyl-3-methyl-8-axo-7-trichloracetamido-5-thia-1-aza-bicyclo- [4, 2, 0]- - octen-2. Man rührt 30 min bei einer Temperatur zwischen + 100C und + 15 C, dann engt man unter vermindertem Druck (0, 05 mm Hg) ohne zu erwärmen zur Trockne ein. Der rosafarbene Rückstand wird in 100 cm Äthylacetat aufgenommen und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm Diäthyläther gelöst.
Man gibt 100 cm Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) zu, lässt 2 h bei + 30C stehen und filtriert. Man erhält so 105 mg 2-Carboxy-3-methyl-8-
EMI4.6
Dieses Produkt weist Spektral-Charakteristika (Infrarot, RMN) auf, welche mit denjenigen einer authentischen Probe, die aus "7-ADCA" erhalten wurde, Identisch sind. b) Zu einer auf + 50C gekühlten Lösung von 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1- - aza-bicyclo- [4, 2, 0]-octen-2 (360 mg) in 25 cm absolutem Äthanol gibt man in kleinen Portionen innerhalb von 30 min 78 mg Natriumborhydrid. Man rührt dann eine Stunde bei + 5 C.
Man giesst das Gemisch in 20 cm Wasser, dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist und 4 cm n-Salzsäure.
Man extrahiert dreimal mit 50 cm Athylacetatund stellt den pH-Wert der wässerigen Phase durch Zugabe von n-Natronlauge auf 3, 7 ein. Nach 24 h bei einer Temperatur von etwa + 20C kristallisiert ein Produkt. Nach dem Filtrieren und Trocknen der Kristalle erhält man 120 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia- -1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 oder "7-ADCA" in Form einer weissen festen Substanz.
Rf=0,40 [Silicagel;0,4m-Natriumchloridlösung].
Dieses Produktweist Spektral-Charakteristika (Infrarot, RMN) auf, welche mit denjenigen einer authentischen Probe von "7-ADCA" identisch sind.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates der 7-Trichlor-acetamido-3-desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinen Formel EMI5.1 EMI5.2 Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 in welcher R die obige Bedeutung hat und R1 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, mit Trichloressigsäure in Form eines reaktionsfähigen Derivates behandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine Methyl-, tert. Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Phenacylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (n) einsetzt, in welcher R die hier angegebene Bedeutung und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT713375A AT331982B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-17 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7332150A FR2243199A1 (en) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy cephalosporanic acids - inters. for 7-ADCA e.g. by reducing off 7-acyl residue |
| AT721074A AT331976B (de) | 1973-09-06 | 1974-09-06 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
| AT713375A AT331982B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-17 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA713375A ATA713375A (de) | 1975-12-15 |
| AT331982B true AT331982B (de) | 1976-09-10 |
Family
ID=27150770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT713375A AT331982B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-17 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT331982B (de) |
-
1975
- 1975-09-17 AT AT713375A patent/AT331982B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA713375A (de) | 1975-12-15 |
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