DE2265641C2 - 7-Iminocephalosporine - Google Patents

7-Iminocephalosporine

Info

Publication number
DE2265641C2
DE2265641C2 DE2265641A DE2265641A DE2265641C2 DE 2265641 C2 DE2265641 C2 DE 2265641C2 DE 2265641 A DE2265641 A DE 2265641A DE 2265641 A DE2265641 A DE 2265641A DE 2265641 C2 DE2265641 C2 DE 2265641C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
amino
methoxy
benzylideneamino
evaporated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2265641A
Other languages
English (en)
Inventor
Burton Grant Scotch Plains N.J. Christensen
Raymond Armond Fanwood N.J. Firestone
David Bruce Randolph Warren N.J. Johnston
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE2265641C2 publication Critical patent/DE2265641C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

in der M einen Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethyl- oder Methoxybenzylrest bedeutet, A ein Wasserstoffatom, einen Ci_6-Alkanoyloxy-, Carbamoyloxy-, Thiocarbamoyloxy-, N-Ci-6-Alkylcarbamoyloxy-, N-Ci _6-Alkyl thiocarbamoyloxy-, N1N-Di-Ci -6-alkylthiocarbamoyloxy-, Pyridinium-, Alkylpyridinium-, Halogenpyridinium- oder Aminopyridiniunirest bedeutet, G, K und J Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Methylsulfonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- oder Cyangruppen und Ri einen niederen Alkoxyrest oder ein Bromatom bedeuten.
IDE-OS 22 21035 näher erläutert, darstellen. Das Fließdiagramm zeigt auch die Weiterverarbeitungsmög-Hchkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu therapeutisch wirksamen Antibiotika.
Fließdiagramm I
1. Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen
CHO
30
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch beschriebenen Cephalosporinderivate.
Bei diesen Derivaten handelt es sich chemisch um 7-Iminodecephalosporansäure mit Substituenten in der 7-Stellung. Diese Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer, wertvoller Antibiotika. So kann beispielsweise der Aminorest regeneriert und weiter zu Endprodukten umgesetzt werden, die gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind.
Der anspruchsgemäßen allgemeinen Formel liegt folgende Grundstruktur der 7-Amino-7-Ri-3-CH2A-decephalosporansäure
H2N
(D
CH2A
COOM
(V)
45
50
zugrunde.
Wenn der Substituent A in der allgemeinen Formel I ein Alkyl- oder Halogenpyridiniumrest ist, so ist er beispielsweise ein 3-Methylpyridinium-, 4-Methylpyridinium-, 3-Chlorpyridinium-, 3-Brompyridinium- oder 3-Jodpyridiniumrest.
Bevorzugt ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen einer der Reste K, G und J eine Nitrogruppe, und die anderen bedeuten Wasserstoffatome. Vorzugsweise ist K eine Nitrogruppe, und G un J bedeuten Wasserstoffatome. In einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind K, G und J Wasserstoffatome.
Vorzugsweise stellt Ri den Methoxyrest dar; A ist bevorzugt der Acetoxyrest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach dem beigefügten Fließdiagramm, wie in der
2. Weiterverarbeitung
der erfindungsgemäßen
Verbindungen
CH2A
COOM
(VID
Das Grundverfahren läßt sich kurz in den folgenden drei Hauptverfahrensstufen zusammenfassen; Die erste Stufe ist die Herstellung des Iminoderivats der 7-Aminogruppe des Cephalosporins. Dieses Iminoderi-
vat wird dann durch den jeweiligen Reaktionsteilnehmer substituiert, der die gewünschte Gruppe Ri einführL Weichen Reaktionsteilnehmer man hierzu verwendet, hängt von der Art der Gruppe Ri ab. Die dritte Verfahrensstufe besteht dann in der Regenerierung der Aminogruppe.
Außer den im Fließschema 1 erläuterten Verfahren gibt es noch Abwandlungen, bei denen Ri einen niederen Alkoxyrest, und zwar insbesondere den Methoxyrest, bedeutet. Diese Abwandlungen werden durch das Fließdiagramm II erläutert
Fließdiagramm Π
1. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
CHO
COOM
(V)
OCH3
I CH2A
COOM
(VIA)
2. Weiterverarbeitung
der erfindungsgemäßen
Verbindungen
OCH3
CH2A
COOM
(VHA)
Das Fließdiagramm Ii ist im wesentlichen das gleiche wie das Fließdiagramm I mit der Ausnahme, daß die Verbindung VIA das Methoxyderivat ist Die Herstellung der Verbindung VIA erfolgt durch direkte Einführung des Methoxysubstituenten an dem dem Iminostrickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom. Dies ist die gleiche Methode, die im Fließdiagramm I erläutert ist, jedoch verwendet man gewisse besondere Reaktionsteilnehmer zur Einführung des Methoxysubstituenten. Die Umsetzung findet in Gegenwart eines der beim Verfahren der DE-OS 22 21 035 verwendeten inerten Lösungsmittel und Aktivierungsmittel statt Zur direkten Methoxylierung lassen sich als Reaktionsteilnehmer Dimethylperoxid, Methyl-tertbutylperoxid, Methylphenylsulfenat, o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat oder N-Methoxypyridiniummethosulfat verwenden.
Bei der Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindung VI (Fließdiagramm I) oder VIA (Fließdiagramm II) kann beispielsweise der Iminorest in den Aminorest der Verbindung VII bzw. VIIA übergeführt werden. Bei der weiteren Erörterung dieses Verfahrens wird nur auf die Verbindung VII Bezug genommen.
Die Regenerierung der Verbindung VII aus der Verbindung VI erfolgt durch Umsetzung von VI mit einem Amin in Gegenwart eines sauren Katalysators. Als Amin kann man Anilin, Hydrazin oder Hydrazinderivate, wie Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin verwenden. Als sauren Katalysator kann man alle für diesen Zweck gebräuchlichen starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder p-ToluoIsulfonsäure, verwenden. Nach einer bevorzugten Kombination arbeitet man mit Anilin-hydrochlorid, welches dabei gleichzeitig als Säure und als Amin wirkt.
Eine andere bevorzugte Kombination ist 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktionsbedingungen für die Regenerierung werden so gewählt, daß es zu keiner unerwünschten Hydrolyse oder Ringschädigung kommt; vorzugsweise arbeitet man in einem niederen Alkanol (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wie Methanol oder Äthanol; man kann jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid, verwenden. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Die relativen Mengen an Säure und Amin richten sich nach dem jeweiligen Aldehyd IV und dem Amin, da die Regenerierung eine Gleichgewichtsreaktion ist. Die Auswahl der geeigneten Mengen an Reaktionsteilnehmern liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung von wertvollen antibakteriellen Mitteln verwendet werden, die gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksam sind. Wenn die Aminogruppe der Verbindung VII acyliert wird, haben die entstehenden Produkte eine erhöhte Wirksamkeit gegen gram-negative Mikroorganismen und sind außerdem gegen /S-Lactamasen beständig. Zu dieser Aktivität gehört Wirksamkeit gegen viele Bakterien, wie in vivo-Aktivität gegen Proteus morganii, und außerdem Wirksamkeit gegen die folgenden gram-negativen Bakterien: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis. Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B und Paracolobactrum arizoniae. Die jeweilige bactericide Aktivität richtet sich nach der Struktur des Endprodukts; nicht alle Verbindungen wirken gegen sämtliche Mikroorganismen.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin-
• düngen verwendeten Ausgangsstoffe werden nach bekannten Methoden, z. B. nach in der BE-PS 6 50 444, der US-PS 3117 126 oder der DE-OS 2210 035 beschriebenen Methoden hergestellt
Ferner können die erfindungsgeh.äßen Verbindungen, der allgemeinen Formel VI, bei denen Ri ein Bromatom bedeutet, zur Herstellung der Verbindungen verwendet werden, bei denen Ri die Methoxygruppe ist Mit anderen Worten: Die 7-Brom-Zwischenprodukte können unter Verwendung von Methanol in Gegenwart eines Metallsalzkatalysators als Reaktionsteilnehmer in die 7-Methoxyimino-Zwischenprodukte übergeführt werden.
Im folgenden wird die Herstellung und Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben:
Beispiel 1
7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester
527 mg von aus S-Carbamoyloxymethyl^-amino-decephalosporansäure durch Umsetzen mit Benzaldehyd nach dem Verfahren der DE-OS 22 21 035 hergestelltem 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Bei -78° C setzt man unter Stickstoff 0,435 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium zu. Dann gibt man 62 mg Bis-(methyl)-peroxid zu und läßt das Reaktionsgemisch innerhalb einer Stunde Raumtemperatur annehmen. Nach Zusatz von 150 ml Benzol, die 0,1 ml Essigsäure enthalten, wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt gewinnt. Man trennt die Bestandteile durch Chromatographie an Kieselsäuregel und eluiert mit einem Gemisch aus 25 Teilen Chloroform und 1 Teil Athylacetat. Das gewünschte Produkt, nämlich 7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester, wird identifiziert.
Beispiel 2
7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester
527 mg 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Bei —78° C werden unter Stickstoff 0,435 ml einer 2,3-mola-en Lösung von Phenyllithium zugesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf — 50°C erwärmen und setzt dann eine frisch hergestellte Lösung von o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat
(CHJ)2SOCHjOSO2CH3
in einem Gemisch aus gleichen Teilen Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid zu. Dieses Reagens wird folgendermaßen hergestellt: 252 m; Dimethylsulfat werden in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst, und die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Zu dieser Lösung setzt man 25 ml Hexamethylphosphoramid zu, und dieses Gemisch wird zu dem obigen Reaktionsgemisch zugegeben. Das Methoxylierungsieaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -50°C gerührt, worauf man es Raumtemperatur annehmen läßt. Nach Zusatz von 200 ml Benzol wird die Lösung sechsmal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtrier? und eingedampft Man erhält als Produkt 7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-S-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylcster.
Beispiel 3
7-(Benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxy-
methyldecephalosporansäurebenzhydrylester
(auf dem Wege über das 7-Brom-Zwischenprodukt)
A. S-Carbamoyloxymethyl^-amino-
decephalosporansäure
7-Aminocephalosporansäure wird auf bekannte Weise mit tertButoxycarbonylazid zu dem 7/?-(tertButoxycarbonyl)-derivat umgesetzt. Dieses Derivat v/ird dann 15 Stunden in enge Berührung mit Citrus-Acetylesterase in wäßriger Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7 gebracht, und aus diesem Reaktionsgemisch gewinnt man 3-Hydroxymethyl-7j3-(tertbuto>:ycarbonylj-aminodecephalosporansäure.
Eine auf 0°C gekühlte Suspension von 0,2 g 3-Hydroxymethyl-7j8-(tertbutoxycarbonyI)-aminodecephalosporansäure in 5 ml Acetonitril wird unter Stickstoff mit 0,15 ml Chlorsulfonylisocyanat versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 10 ml Athylacetat und 10 ml O1In Phosphatpufferlösung aufgenommen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf 1,6 eingestellt und das Gemisch 2'/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann stellt man den pH-Wert mit wäßriger Trikaliumphosphatlösung auf 8 ein und trennt die wäßrige Phase ab. Die organische Phase wird wiederum mit 10 ml Phosphatpufferlösung (pH 8) extrahiert. Die vereinigte wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,1 angesäuert und zweimal mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Man erhält 0,055 g Rückstand.
Dieser Rückstand wird mit Äther gewaschen, und man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7jS-(tert.butoxycarbonyl)-aminodecephalosporansäure, die als gelber fesler Stoff gewonnen wird.
0,5 g 3Carbamoyloxymethyl-7i3-(tertbutoxycarbonyl)-aminodecephalosporansäure in 3,5 ml Anisol werden 5 Minuten bei O0C mit 2 ml Trifluoressigsäure gerührt Dieses Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure, die
durch Umkristallisieren aus Athylacetat weiter gereinigt wird.
B. 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester
272 mg 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecepha]osporans.äure werden 5 Minuten bei 25° C in 7 ml Dioxan mit 170 mg p-ToluoIsulfonsäure-monohydrat aufgeschlämmt. Nach Zusatz von 2 ml Methanol werden die Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben, worauf man zweimal Dioxan zusetzt und im Vakuum eindampft. Nach weiterem Zusatz von 8 ml Dioxan gibt man 290 mg Diphenyldiazomethan zu. Wenn die Stickstoffentwicklung beendet ist, destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verrührt den Rückstand mit 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser, die mit K2HPO4 auf einen pH-Wert von 8 eingestellt worden sind. Die Schichten werden getrennt, und der wäßrige Teil wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die
55
vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ölige Kristalle hinterbleiben. Durch Waschen mit Äther erhält man einen trockenen festen Stoff, der das Produkt, nämlich J-Amino-S-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester, darstellt.
C. 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyl-
decephalosporansäurebenhydrylester
439 mg des in Stufe B hergestellten 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylesters werden eine Stunde in 50 ml Benzol mit 106 mg Benzaldehyd in einer azeotropen Trockenvorrichtung auf Rüickflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei 527 mg Produkt hinterbieiben, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Proben dieses Produkts werden als 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester identifiziert.
D. J-Carbamoyloxymethyl^-brom^-benzylidenaminodecephalosporansäurebenzhydrylester
527 mg 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäurebenzhydrylester werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Bei —78° C setzt man unter Stickstoff 0,435 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei -78°C gerührt und dann mit 0,2 g N-Bromsuccinimid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt Man entfernt das Kühlbad und läßt das Reaktionsgemisch sich auf 0°C anwärmen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Phosphatpufferlösung (pH 7) und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 12 ml eingedampft. Diese Lösung von 3-Carbamoyloxymethyl^-brom^-benzylidenaminodecephalosporansäurebenzhydrylester wird nicht weiter analysiert, sondern sofort in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt. In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung der gleichen Verbindung N-Bromacetamid oder Brom verwenden.
E. l-Carbamoyloxymethyl^-benzylidenamino-7-methoxydecepha!osporansäurebenzhydrylester
45
0,200 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert Die in Stufe A erhaltene Lösung des 7-Brom-7-benzylidenaminoderivats wird im Verlaufe von 10 Minuten zu der Silberoxidsuspension zugetropft Das Reaktionsgemisch wird dann noch 15 Minuten gerührt. Die Silbersalze werden abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Bciizul aufgenommen und wieder eingedampft Man erhält 3-Carbamoyloxymethyl^-benzylidenamino^-methoxydecephalosphoransäurebenzhydrylester als öl.
Beispiel 4
Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen 7-Iminoverbindungen unter Verwendung der Produkte der vorstehenden Beispiele
Die Regenerierung der /-Aminofunktionalität aller nach den obigen Beispielen hergestellter Produkte erfolgt durch Umsetzung etwa äquimolekularer Mengen dieser Verbindungen mit Anilin-hydrochlorid in Methanol bei Raumtemperatur, wobei man die Reaktionsteilnehmer 1 bis 24 Stunden miteinander mischt Man kann auch andere niedere Alkenole, wie Äthanol,
60 verwenden. Das Äthanol wird im Vakuum (bei etwa 0,1 mm Hg) abgetrieben. Der Rückstand wird dann mit Diäthyläther bedeckt. Nach einer Stunde kristallisiert der Rückstand. Die Kristalle werden mit Äther verrührt, filtriert, mehrmals gewaschen und dann bis zu einem Volumen von 10 ml mit wäßriger Phosphatpufferlösung (pH =8) versetzt. Dieses Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und an Kieselsäuregel chromatographiert. Als Eluierungsmittel dient ein Gemisch aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat. Dann wird das 7-Aminoprodukt entfernt und identifiziert.
Beispiel 5
Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen
7-Iminoverbindungen
A) Eine andere Methode zum Regenerieren der 7-Aminofunktionalität besteht darin, daß man 2,4-Dinitrophenylhydrazin mit der betreffenden Verbindung in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels und einer Säure reagieren läßt.
7-Methoxy-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester
100 mg gepulvertes 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 85,5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 3 ml absolutes Äthanol werden 30 Minuten gerührt. Dann setzt man eine Lösung vor. 304 mg 7-Methoxy-7-(p-nitroben-
zy!idenamino)-cephalosporansäurebenzhydrylester (herstellt nach der DE-OS 22 21 035) in 3 ml Äthanol und 0,5 ml Methylenchlorid zu. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann filtriert und nachdem der Filterkuchen gründlich mit Äthanol gewaschen worden ist, werden die Filtrate unter vermindertem Druck bei oder unterhalb Raumtemperatur eingedampft. Der feste Rückstand wird mehrmals mit Äther gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet. Dieser feste Stoff ist das Toluolsulfonat von 7-Methoxy-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester.
Das Toluolsulfonat wird folgendermaßen in das freie Amin übergeführt:
Ein Gemisch aus 3,5 ml Äther, 0,5 ml Äthylacetat, 2 ml Wasser und 22 mg Dikaliumphosphat wird mit 100 mg
7-Methoxy-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylester-tosylat versetzt und das Gemisch mehrere Minuten stark geschüttelt Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase wieder mit Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft Das Produkt wird durch mehrmaliges Lösen in wenig Chloroform und Verdampfen das Lösungsmittels im Hochvakuum gereinigt Das IR- und das KMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts stimmen mit der Struktur des 7-Methoxy-7-aminocephalosporansäurebenzhydrylesters überein.
B) Die wie vorhergehend hergestellten 7-Aminoverbindungen werden weiter zu ausgezeichneten antibakteriellen Mitteln umgesetzt Eine hochgradig aktive Gruppe in der 7-Stellung ist die 7-(2-Thienylacetamido)-Gruppe. Diese Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt:
Äquimolekulare Mengen von 7-Aminoverbindung und Thienylacetylchlorid werden in Lösung miteinander umgesetzt Als Lösungsmittel dient Methylenchlorid, das etwas Pyridin enthält
Vergleichsversuch
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellte Endprodukte, in denen die Aminogruppe in der 7-Stellung durch die in der folgenden Tabelle aufgeführ-
ten Acylgruppen substituiert ist, wurden auf ihre Beständigkeit durch Inaktivierung gegen j3-Lactamase und auf ihre in vivo-Aktivität untersucht. Zum Vergleich wurden die bekannten Antibiotika Cefalotin und Cefaloridin herangezogen.
Untersuchte Verbindungen
Verbindung
A
B
Cefalotin
Cefaloridin
Acylgruppe an der 7-Aminogruppe
2-Thienylacetyl Thienylacetyl
Thienylacetyl Thienylacetyl Substituent R1
in der 7-Stellung
OCH3
OCH3
Carbamoyloxy Pyridinium
Acetoxy Pyridinium
1. Beständigkeit gegen jS-Lactamase
Die Beständigkeit gegen durch Escherichia coil und Aerobacter cloacae gebildete |?-Lactamase wird gemäß dem in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1974, S. 38 bis 48 angegebenen Verfahren ermittelt. Die Konzentration der zu untersuchenden Verbindung beträgt dabei jeweils 250 μg/ml. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
2. in vivo-Aktivität
Die in vivo-Aktivität wird gemäß Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Januar 1974, S. 33 bis 37 ermittelt.
Verbindung
Verbindung prozentuale Inaktivierung durch
/-Lactamase aus
Escherichia coli Aerobacter cloacae
Cefaloridin
Cefalotin
ED50(pg X 2, s. c.) Staph. aureus E. coli
Proteus morganii
250
63
0,2
14,0
530 1130
133 1210
151 1000
5300 >20000
Cefaloridin
Cefalotin
0
8
>95
>95
0 12
>95
74 Aus den vorstehenden Tabellen ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung zu Endprodukten führen, die wesentlich resistenter gegen j3-Lactamase sind und eine bessere in vivo-Aktivität aufweisen als die bekannten Antibiotika Cefaloridin und Cefalotin.

Claims (1)

  1. 10
    Patentanspruch:
    7-Iminocephalosporine der allgemeinen Formel
    I Ri
    k-/Vhc=n-|-Ys
    * I CH2A
    COOM
DE2265641A 1971-04-30 1972-04-28 7-Iminocephalosporine Expired DE2265641C2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1300871 1971-04-30
GB1300871A GB1366682A (en) 1971-04-30 1971-09-01 Process to prepare antibiotic intermediates
GB4081471 1971-09-01
GB5523271 1971-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2265641C2 true DE2265641C2 (de) 1982-12-30

Family

ID=27448170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2265641A Expired DE2265641C2 (de) 1971-04-30 1972-04-28 7-Iminocephalosporine

Country Status (12)

Country Link
US (2) US3875146A (de)
BE (1) BE782907A (de)
CA (1) CA1001153A (de)
CH (3) CH575423A5 (de)
DD (1) DD104532A5 (de)
DE (1) DE2265641C2 (de)
DK (1) DK150516C (de)
FR (1) FR2150670B1 (de)
GB (1) GB1366682A (de)
HU (1) HU169362B (de)
NL (1) NL7204982A (de)
SE (1) SE423098B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7308292A (de) * 1972-06-30 1974-01-02
NL7402536A (de) * 1973-03-13 1974-09-17
CA1032533A (en) * 1973-09-07 1978-06-06 William H. Koster Process for the production of cephalosporin compounds
US4008229A (en) * 1974-07-11 1977-02-15 Eli Lilly And Company Halo substituted β-lactam antibiotics
JPS5159890A (en) * 1974-11-15 1976-05-25 Sankyo Co 77 arukokishisefuarosuhorinjudotaino seizoho
US4390693A (en) * 1977-07-27 1983-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
US4211702A (en) * 1979-02-01 1980-07-08 Eli Lilly And Company Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides
EP0042232A3 (de) * 1980-06-06 1982-09-08 Beecham Group Plc Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3315524A1 (de) * 1983-04-29 1984-10-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von oxiranen
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
CN110204556B (zh) * 2019-07-16 2020-09-18 重庆医药高等专科学校 (rs)-甲氧基头孢西丁的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1596495A (de) * 1967-07-20 1970-06-22

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867379A (en) * 1971-02-25 1975-02-18 Squibb & Sons Inc 7-substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof
US3780033A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3954744A (en) * 1972-06-07 1976-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof
CA1032533A (en) * 1973-09-07 1978-06-06 William H. Koster Process for the production of cephalosporin compounds
US4026886A (en) * 1974-06-19 1977-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Acyl-7-arylthiocephalosporins
US4061851A (en) * 1976-01-23 1977-12-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Amino-7-arylthio cephalosporins

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1596495A (de) * 1967-07-20 1970-06-22

Also Published As

Publication number Publication date
GB1366682A (en) 1974-09-11
FR2150670A1 (de) 1973-04-13
BE782907A (de) 1972-09-01
FR2150670B1 (de) 1973-12-07
CA1001153A (en) 1976-12-07
DK150516B (da) 1987-03-16
HU169362B (de) 1976-11-28
CH575421A5 (de) 1976-05-14
US4296236A (en) 1981-10-20
NL7204982A (de) 1972-11-01
DD104532A5 (de) 1974-03-12
US3875146A (en) 1975-04-01
DK150516C (da) 1987-11-30
SE423098B (sv) 1982-04-13
CH575423A5 (de) 1976-05-14
CH575422A5 (de) 1976-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2258278C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinderivaten
DE2018600B2 (de) 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2129675B2 (de) 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1670625A1 (de) 7-alpha-Aminobenzyl-3-methylcephalosporinanaloge und ihre Herstellung
DE2265641C2 (de) 7-Iminocephalosporine
DE2461526C2 (de) N-Acylderivate von α-Aminobenzylpenicillinen
DE3051038C2 (de)
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DE1595876A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminomethylderivaten von Rifamycin SV
DE2826546C2 (de)
DE2509260C3 (de) a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin
DE2107650C3 (de)
DE3035259C2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
AT328085B (de) Verfahren zur herstellung neuer penicilline
DE2408686C2 (de) 3-Halogencephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes antibakterielles Mittel
DE2221035C2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Iminopenicillinen und 7-Iminocephalosporinen
DE2355210A1 (de) Verfahren zum epimerisieren von antibiotischen verbindungen mit beta-lactamstruktur
DE69816057T2 (de) Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte
DE2911787C2 (de) Carbacephemderivate und ihre Verwendung
DE2065489A1 (de) Cephalosporin c-derivate
DE2519742A1 (de) Cephalosporinester
EP0203216A1 (de) Penicillin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
AT340587B (de) Verfahren zur herstellung neuer cephemderivate
DE2264753C3 (de) Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2155152A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
8180 Miscellaneous part 1

Free format text: DIE BEZEICHNUNG LAUTET RICHTIG: CEPHALOESPORIN-UND PENICILLIN- ZWISCHENPRODUKTE

8110 Request for examination paragraph 44
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 2221035

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination