DK150516B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK150516B DK150516B DK149972AA DK149972A DK150516B DK 150516 B DK150516 B DK 150516B DK 149972A A DK149972A A DK 149972AA DK 149972 A DK149972 A DK 149972A DK 150516 B DK150516 B DK 150516B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- benzhydryl
- compound
- reaction
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 benzoylmethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical compound N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl peroxide Chemical compound COOC SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVRHUOVQGJXGAV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1SO CVRHUOVQGJXGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methanimine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=N)C=C1 LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYLEVMJODSINC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypyridin-1-ium Chemical compound CO[N+]1=CC=CC=C1 NZYLEVMJODSINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylperoxypropane Chemical compound COOC(C)(C)C YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical compound N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-DIFDVCDBSA-N isodrin Chemical compound C1[C@@H]2C=C[C@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-DIFDVCDBSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
150516
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner med den i indledningen til kravet angivne almene formel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte stoffer, der egner sig som mellemprodukt ved fremstilling af værdifulde antibiotiske stoffer.
De omhandlede forbindelser kan anskueliggøres ved den almene formel: 2 150516 R1 Q H2H—j-
(z) X
000M
hvor (Z) er gruppen: f C&, I , '
-C=(0H3)2 eller =C-CH2A
foretrukne forbindelser er følgende: (Tallene angiver ringposition): R1 /S\ H2H f6 1 2
y·-f53i_OH2A IA
GOOM
og R1 %"—1-.— s
GOOM
Den anvendte nomenklatur er defineret yderligere i det efterfølgende, forbindelsen
EjN--f o
II
— CH20-C-CH5
COOM
kaldes 7-aminoeephalosporansyre. Sidekæden i 3-stillingen omfattes af navnet. Til sammenligning kaldes skelettet 3 150516
H2H-|-<"SX
0Λ-ιγ
COOM
7-aminodecephalosporansyre. Derivater af denne forbindelse med substituenter i 3-stillingen kaldes 7-amino-3-R-deeephalosporan- syre.
I ovennævnte strukturformler er forbindelsen .IA Y-amino-T-R1-?-CHgA-deeephalosporansyre, og forbindelsen IB er 6-amino-6-R^-penicillansyre.
I forbindelserne I, IA og IB betegner R* alkoxy.
Substituenten A i formel IA er hydrogen, alkanoyloxy, carbamoyl-oxy, thiocarbamoyloxy, N-alkylcarbamoyloxy, N-alkylthiocarbamoyl-oxy, N,N-dialkylcarbamoyloxy, Ν,Ν-dialkylthiocarbamoyloxy, pyri-dinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium eller aminopyridi-nium.
Substituenten M i ovennævnte formler kan være benzyl, benzhydryl, trimethylsilyl, trichlorethyl, methoxymethyl, benzoylmethyl eller methoxybenzyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte, anskueliggøres ved efterfølgende reaktionsskema.
4 150516
Reaktionsskema I
Vl_r^) ♦ K—^C-CHO
Λγ COOM /
III IV
300M • V
\/ κ-^Vin—U-^ ji, ^ /-γ
C00M
VI
N/ R1 HU-- (¾)
VII COOM
5 150516
Ved denne fremgangsmåde fremstilles først iminoderivatet af 6-(eller 7-)aminogruppen i henholdsvis penicillin eller cephalosporin-for-hindelsen. Dette iminoderivat substitueres derefter med det rea- Ί gens, der leverer den ønskede R. -gruppe. Reagenset afhænger af R-^-gruppen. Ved det tredje trin regenereres aminogruppen.
Udgangsmaterialet III er enten 6-amino-penicillansyre eller 7-amino-decephalosporansyre eller estere deraf. Gruppen Z i formlen III repræsenterer således en af grupperne: 1,1 -C=(CH5)2 eller CH2 =c-ch2a hvorved fås henholdsvis en penicillin- eller cephalosporin-struktur.
A og M har den ovennævnte betydning. Da den ved fremgangsmåden forløbne reaktion sker ved det carbonatom, hvortil aminogruppen er knyttet er arten af substituenter ved Z uden betydning.
Det i det første reaktionstrin anvendte reagens IV er et aromatisk aldehyd, der kan have en eller flere o- eller p-elektronegative substituenter. Grupperne J, G og K er hydrogen, nitro, methylsul-fonyl, carboxyester, carboxamid eller cyan, idet mindst én af grupperne K, G og J er forskellig fra hydrogen, når Z er grup- pen -C^iCE^)2· Det foretrukne reagens er p-nitrobenzaldehyd, hvor J er nitro, og G og χ er hydrogen, eller benzaldehyd.
Udgangsmaterialet III og det aromatiske aldehyd IV blandes sammen i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder i et inert opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler til dette formål er ethanol, dioxan, acetonitril, dimehtylformamid, dimehtylsulfoxid, benzen, toluen, methylenchlorid Og chloroform. Reaktionen forløber let ved temperaturer mellem sthetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. Da denne kondensation er en ligevægtsreaktion, og da vand er et af reaktionsprodukterne, fjernes vandet.fra den aktive deltagelse i yderligere reaktioner på i og for sig kendt måde, såsom ved azeotropisk destillation, med molekylsigter, ved kemisk binding med kaliumcarbonat, med magnesiumsulfat eller med boratestere.
Den foretrukne metode afhænger af reaktionsbetingelserne. Reak- 6 150516 tionen afbrydes ved afdampning af opløsningsmidlet. Iminoderivatet V udvindes derefter og anvendes til næste trin.
Derefter substitueres R^-gruppen ved det carbonatom, hvortil imino-nitrogenet er knyttet. Denne reaktion finder sted i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom et af de ovennævnte, og yderligere i nærværelse af et aktiveringsmiddel, der er en organisk eller uorganisk base.
Aktiveringsmidlet kan være en vilkårlig organisk eller uorganisk base. Eksempler herpå er tertiære alkylaminer, såsom triethylaminog diisopropylamin, idet alkylgruppen kan have 1-4 carbonatomer. I stedet kan anvendes pyridin eller lithiumalkyl- eller lithiumaryl-forbindelser, såsom t.-butyllithium eller phenyllithium. Endvidere kan anvendes natriumhydrid.
Aktiveringsmidlet sættes til opløsningen af forbindelsen 7 ved lav temperatur (-100° C til 0° C, fortrinsvis -100° c til -60° C) og under en inert atmosfære. Der skal anvendes så stor en mængde aktiveringsmiddel, at der opstår en kraftig farveforandring af opløsningen. Farven er en indikator for, at den aktiverede form af forbindelsen 7 er til stede. Den aktiverede forbindelse V isoleres ikke, men det næste reagens sættes direkte til reaktionsblandingen.
Det reagens, der anvendes ved omsætning af den aktiverende forbindelse V til substituering af R1-gruppen, kan være et alkyl-peroxid med 1-6 carbonatomer.
Det udvalgte reagens tilsættes i ækvivalente mængder i forhold til den aktiverede forbindelse 7. Reaktionen forløber hurtigt, hvilket fremgår af farveforandringen. Reaktionsblandingen opvarmes derefter til en temperatur mellem 0° C og stuetemperatur.
den efterfølgende beskrivelse har alkylgrupperne 1-6 carbonatomer, og alkanoyl- og alkoxygrupperne er ligeledes carbonkæder med 1-6 carbonatomer.
7 150516 "Halogenid", "halogen" samt "halogenit" indeholder chlor, brom, fluor eller iod. Forskellige halogener kan anvendes i samme kærne, hvis der er angivet mere end et.
Reaktionen i skema I er i det følgende vist for det tilfælde, hvor R1 specielt er methoxy. Denne modifikation fremgår af efterfølgende reaktionsskema II: 8 1S0516
Reaktionsskema II
η,ι--ίτζ
c (Z) + Σ U y—CHO
/—1V ^
0 ^ J
III COOM 17
Η H
\—/ I (z) J /—y7
Y COOM
\/ /7”^C PCH3 K—i/ )—C=R--1 λ W Oz) ^ y
COOM
VIA
\/ OCH-.
vfYl, y-^y
COOM
7IIA
\ 150516 y
Reaktionsskema II er i det væsentlige identisk med reaktionsskema I, dog med den ændring, at methoxyderivatet er forbindelsen VIA,
Ved fremstilling af forbindelsen VIA sker en direkte substitution af methoxygruppen ved det earbonatom, hvortil iminonitrogenatomet et knyttet. Dette er det samme som sker i skema I, selv om der tilsættes visse specifike reagenser, som danner me thoxygruppen· Reaktionen finder sted i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom de ovenfor nævnte, samt i nærværelse af aktiveringsmidlet som ovenfor defineret. Denne metode kaldes den direkte methoxyleringsmetode/ og reagenserne kan være dimethylperoxid, methyl-t.-butylperoxid, methylphenylsulfenat, o-methyldimethylsulfoxoniummethosulfat eller N-me thoxypyri d iniumme thosulfat· Så snart de omhandlede forbindelser VI (reaktionsskema I) eller VIA (reaktionsskema II) er fremstillet, omdannes iminogruppen til aminogruppen i forbindelserne VII og VIIA. Denne proces omtales i det følgende kun i relation til forbindelsen VII, da forbindelsen VIIA kun er en enkelt specifik forbindelse, der er omfattet af den almene formel VII.
Regenereringen af VII fra VI finder sted ved omsætning af VI med en amin i nærværelse af en sur katalysator. Den anvendte amin kan være anilin, hydrazin eller et hydrazinderivat, såsom phenylhydrazin, 2,4-dinitrophenylhydrazin. Den sure katalysator kan være en stærk organisk eller uorganisk syre, såsom saltsyre eller p-toluensulfon-syre. Ifølge en foretrukken kombination anvendes anilinhydrochlorid, der tjener som både syre og amin. En anden foretrukken kombination er 2,4-dinitrophenylhydrazin og p-toluensulfonsyre. Reaktionsbetingelserne ved regenerering vælges således, at der ikke foregår nogen uønsket hydrolyse eller beskadigelse af en ring, og det foretrækkes at udføre den i en alkanol med 1-5 carbonatomer, såsom methanol eller ethanol, selv om andre opløsningsmidler kan anvendes, for eksempel dimethoxyethan eller dimethylformamid. Temperaturen kan være omgivelsernes. De anvendte relative mængder af syre og amin afhænger af det specifike aldehyd IV og den anvendte amin, da regenereringen medfører en ligevægt. Mængderne af reagenserne vælges på i og for sig kendt måde.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, nemlig forbindelserne VII i reaktionsskemaet I, kan anvendes til fremstilling af værdifulde antibakterielle midler, der er aktive ,Λ 150516 10 over for gram-positive og gram-negative bakterier. Uåraminogruppen i forbindelsen 711 acyleres, opnår forbindelsen forøget aktivitet over for gram-negative organismer og udviser endvidere resistens over for β-lactamaser. Denne aktivitet ytrer sig i en effektivitet over for mange bakterier, herunder in vivo på Proteus morganii, og forbindelserne er endvidere effektive over for følgende gram-negative bakterier: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis,
Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B og Paracolobactrum arizoniae. Den specifike baktericide aktivitet er afhængig af produktets struktur, idet ikke alle forbindelser er aktive over for alle organismer.
Penicillinforbindelsen med formlen ¥11 kan efter acylering også anvendes til fremstilling af aktive cephalosporiner ved en ringekspansionsteknik. Denne teknik kan i korthed beskrives på følgende måde: Svovlatomet i penicillinforbindelsen oxideres til sulfoxidet (S-^0), idet der anvendes et oxidationsmiddel, såsom ozon eller en persyre, såsom m-chlorperbenzoesyre eller trifluorpereddikesyre.
Det derved dannede penicillin-1-oxid behandles derefter med en sur katalysator ved forhøjet temperatur. Den sure katalysator kan være phosphorsyre, svovlsyre, phosphonsyre, sulfonsyre eller deres monoestere eller organiske derivater. Desuden anvendes et inert opløsningsmiddel, der kan være valgfrit. Et tørremiddel kan anvendes om nødvendigt til fjernelse af vand. Reaktionen udføres ved en temperatur mellem 75° C og 140° C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunkt. Efter ringekspansionen kan der foregå andre reaktioner i stillingerne 3 og 4 i cephalosporinforbindelsen, således at man opnår det ønskede aktive produkt.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsmateriale fremstilles på i og for sig kendt måde, se for eksempel belgisk patentskrift nr. 650 444 eller U.S.A.-patentskrift nr. 3 117 126.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af efterfølgende eksempel.
150516 11
Eksemgel Trin A
7-aminoc ephalo snoransyre-b enzhydryle ster 272 mg 7-aminocephalosporansyre opslæmmes i 5 minutter ved 25° C i 7 ml dioxan med 170 mg p-toluensulfonsyre, H20. Methanol (2 ml) tilsættes, opløsningsmidlerne afdampes i vakuum, og dioxan tilsættes to gange og afdampes i vakuum. Dioxan (8 ml) tilsættes, og derefter tilsættes 290 mg diphenyldiazomethan. Efter at udviklingen af nitrogen er afsluttet;destilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen omrøres med methylenchlorid (10 ml) og vand (10 ml) indeholdende så meget dikaliumhydrogenphosphat, at pH-værdien hæves til 8. lagene adskilles, og den vandige portion ekstraheres endnu tro-' gange med methylendichlorid. De forenede organiske lag tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved fås fedtede krystaller. Ted vask méd ether fås et tørt stof, 150 mg (35 $), smp.: 110 - 115° 0, der består af 7-aminocephalosporansyre-benz- hydrylester.
Trin B
7-(p-nitrobenzylidenamino )-cenhalosnoransyre-benzhydrylester
En blanding af 438 mg benzhydryl-7-aminocephalosporanat og 151 mg p-nitrobenzaldehyd i 5 ml methylenchlorid indeholdende 0,2 - 0,5 g magnesiumsulfat omrøres ved stuetemperatur i 0,5 timer, filtreres og inddampes under reduceret tryk. Produktet identificeres ved nmr som p-nitrobenzylidenaminoderivatet og anvendes i næste trin uden yderligere rensning.
Trin C
7-(benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporan-syre-benzhydrvlester_______
Benzhydryl-7- (benzylidenamino) -3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat, 527 mg, opløses i 20 ml tør tetrahydrofuran. Ved -78° C under nitrogen tilsættes 0,435 ml 2,3 M phenyllithium. Bis-(methyl)-peroxid, 62 mg, tilsættes, hvorpå reaktionsblandingen bringes op til stue- 12 150516 temperatur i løbet af 1 time. Benzen, 150 ml, indeholdende 0,1 ml eddikesyre tilsættes, og blandingen vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til dannelse af det urene produkt. Dette renses ved kromatografi på silicagel, idet der elueres med 25:1 chloroform/ethylacetat. Det ønskede produkt identificeres som 7-(benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalospo-ransyre-benzhydrylester.
På samme måde kan anvendes 140 mg methyl-t.-butyl-peroxid, 140 mg methylphenylsulfenat eller 221 mg N-methoxypyridiniummethosulfat i stedet for dimethylperoxid til fremstilling af 7-methoxyforbindel-ser.
Regenerering af 7-amino- fra 7-imino
Regenerering af 7-amino-funktionen af de i trin C omtalte produkter kan udføres ved omsætning af 2,4-dinitrophenylhydrazin med forbindelsen i nærværelse af et alkoholisk opløsningsmiddel og syre. Specifikke eksempler findes i det efterfølgende for udvalgte forbindelser. Resten af forbindelserne kan behandles på tilsvarende måde.
A. Benzhyaryl-7-methox.v-7-aminoeephalosporanat 100 mg pulveriseret 2,4-dinitrophenylhydrazin, 85,5 mg p-toluensulfon-syre-monohydrat og 3 ml absolut ethanol omrøres i 50 minutter. Hertil sættes en opløsning af 304 mg benzhydryl-7-methoxy-7-(p-nitrobenzyli-denamino)-cephalosporanat i 3 ml ethanol og 0,5 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 30 minutter, filtreres og efter at filterkagen er vasket omhyggeligt med ethanol, inddampes filtraterne under reduceret tryk ved eller under stuetemperatur. Det dannede stof vaskes flere gange med ether og tørres i en nitrogenstrøm. Dette stof er benzhydryl-7-methoxy-7-amino-cephålosporanat-tosylatsalt.
To^1 atsaltet omdannes til den frie amin ved følgende fremgangsmåde:
En blanding af 3,5 ml ether, 0,5 ml ethylacetat, 2 ml vand og 22 mg dikaliumhydrogenphosphat fremstilles. Hertil sættes 100 mg benz-hydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat-tosylatsalt, og blandingen rystes kraftigt i flere minutter. Efter faseadskillelse ekstraheres
Claims (1)
150516 den vandige fase igen med ether, de forenede organiske faser tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til en gummi under reduceret tryk. Produktet skylles flere gange ved opløsning i et lille rumfang chloroform og inddampes atter til en gummi under højt vakuum. Det således dannede produkt udviser ir- og NMR-spektre svarende til den angivne struktur for benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner med den almene formel: R1 H2N_J- (Z) X 0^—«γ/ COOM hvor M er henzyl, benzhydryl, trimethylsily1, triehlorethyl, methoxymethyl, benzoylmethyl eller methoxybenzyl, (Z) er gruppen: i fe -C=(CH5)2 eller =C-CH2A , hvori A er hydrogen, alkanoyloxy, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-alkylcarbamoyloxy, N-alkylthiocarbamoyloxy, N,N-dialkylcarbamoyl-oxy, li,N-dialkylthiocarbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium eller aminopyridinium, og er alkoxy, kendetegnet ved, at et aldehyd med formlen: G k——cho IV
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1300871 | 1971-04-30 | ||
GB1300871 | 1971-04-30 | ||
GB1300871A GB1366682A (en) | 1971-04-30 | 1971-09-01 | Process to prepare antibiotic intermediates |
GB4081471 | 1971-09-01 | ||
GB4081371 | 1971-09-01 | ||
GB4081471 | 1971-09-01 | ||
GB5523271 | 1971-11-29 | ||
GB5523271 | 1971-11-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK150516B true DK150516B (da) | 1987-03-16 |
DK150516C DK150516C (da) | 1987-11-30 |
Family
ID=27448170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK149972A DK150516C (da) | 1971-04-30 | 1972-03-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3875146A (da) |
BE (1) | BE782907A (da) |
CA (1) | CA1001153A (da) |
CH (3) | CH575423A5 (da) |
DD (1) | DD104532A5 (da) |
DE (1) | DE2265641C2 (da) |
DK (1) | DK150516C (da) |
FR (1) | FR2150670B1 (da) |
GB (1) | GB1366682A (da) |
HU (1) | HU169362B (da) |
NL (1) | NL7204982A (da) |
SE (1) | SE423098B (da) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7308292A (da) * | 1972-06-30 | 1974-01-02 | ||
NL7402536A (da) * | 1973-03-13 | 1974-09-17 | ||
CA1032533A (en) * | 1973-09-07 | 1978-06-06 | William H. Koster | Process for the production of cephalosporin compounds |
US4008229A (en) * | 1974-07-11 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Halo substituted β-lactam antibiotics |
JPS5159890A (en) * | 1974-11-15 | 1976-05-25 | Sankyo Co | 77 arukokishisefuarosuhorinjudotaino seizoho |
US4390693A (en) * | 1977-07-27 | 1983-06-28 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
US4211702A (en) * | 1979-02-01 | 1980-07-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides |
EP0042232A3 (en) | 1980-06-06 | 1982-09-08 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
DE3315524A1 (de) * | 1983-04-29 | 1984-10-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von oxiranen |
US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
CN110204556B (zh) * | 2019-07-16 | 2020-09-18 | 重庆医药高等专科学校 | (rs)-甲氧基头孢西丁的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1239821A (en) * | 1967-07-20 | 1971-07-21 | Squibb & Sons Inc | Method for the production of penicillins |
US3867379A (en) * | 1971-02-25 | 1975-02-18 | Squibb & Sons Inc | 7-substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof |
US3780033A (en) * | 1971-11-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Process for preparing cephalosporin compounds |
US3954744A (en) * | 1972-06-07 | 1976-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof |
CA1032533A (en) * | 1973-09-07 | 1978-06-06 | William H. Koster | Process for the production of cephalosporin compounds |
US4026886A (en) * | 1974-06-19 | 1977-05-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Acyl-7-arylthiocephalosporins |
US4061851A (en) * | 1976-01-23 | 1977-12-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Amino-7-arylthio cephalosporins |
-
1971
- 1971-09-01 GB GB1300871A patent/GB1366682A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-03-28 DK DK149972A patent/DK150516C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-04-11 US US243057A patent/US3875146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-13 NL NL7204982A patent/NL7204982A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-04-13 SE SE7204785A patent/SE423098B/xx unknown
- 1972-04-17 CA CA139,864A patent/CA1001153A/en not_active Expired
- 1972-04-27 CH CH556075A patent/CH575423A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-27 DD DD162620A patent/DD104532A5/xx unknown
- 1972-04-27 HU HUME1492A patent/HU169362B/hu unknown
- 1972-04-27 CH CH555975A patent/CH575422A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-27 CH CH627772A patent/CH575421A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-28 FR FR7215337A patent/FR2150670B1/fr not_active Expired
- 1972-04-28 DE DE2265641A patent/DE2265641C2/de not_active Expired
- 1972-05-02 BE BE782907A patent/BE782907A/xx unknown
-
1975
- 1975-01-09 US US05/539,881 patent/US4296236A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE423098B (sv) | 1982-04-13 |
FR2150670A1 (da) | 1973-04-13 |
DE2265641C2 (de) | 1982-12-30 |
CA1001153A (en) | 1976-12-07 |
DD104532A5 (da) | 1974-03-12 |
BE782907A (da) | 1972-09-01 |
GB1366682A (en) | 1974-09-11 |
CH575421A5 (da) | 1976-05-14 |
CH575422A5 (da) | 1976-05-14 |
FR2150670B1 (da) | 1973-12-07 |
NL7204982A (da) | 1972-11-01 |
CH575423A5 (da) | 1976-05-14 |
US3875146A (en) | 1975-04-01 |
DK150516C (da) | 1987-11-30 |
HU169362B (da) | 1976-11-28 |
US4296236A (en) | 1981-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR800001569B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조법 | |
US3843641A (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds | |
DK150516B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner | |
DK166728B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
SE438855B (sv) | 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
DK157027B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf | |
US3852282A (en) | Certain 2-substituted cephalosporins | |
CA1281713C (en) | Process for preparing new penem compounds | |
SE458609B (sv) | 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
DK151810B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater | |
US4051132A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench | |
SU425401A3 (ru) | Способ получения производных цефалоспорина | |
US3862182A (en) | Process to prepare novel antibiotic intermediates | |
US4167630A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
DE2221035C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Iminopenicillinen und 7-Iminocephalosporinen | |
DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
IE41657B1 (en) | New cephalospirin esters | |
IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
US3316273A (en) | Penicillin aldehydes | |
JPH06234772A (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
DK155671B (da) | 7-alfa-alkoxy-7-beta-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7-alfa-alkoxycephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af carboxylaterne |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |