DK150516B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner - Google Patents

Description

150516

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner med den i indledningen til kravet angivne almene formel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte stoffer, der egner sig som mellemprodukt ved fremstilling af værdifulde antibiotiske stoffer.

De omhandlede forbindelser kan anskueliggøres ved den almene formel: 2 150516 R1 Q H2H—j-

(z) X

000M

hvor (Z) er gruppen: f C&, I , '

-C=(0H3)2 eller =C-CH2A

foretrukne forbindelser er følgende: (Tallene angiver ringposition): R1 /S\ H2H f6 1 2

y·-f53i_OH2A IA

GOOM

og R1 %"—1-.— s

GOOM

Den anvendte nomenklatur er defineret yderligere i det efterfølgende, forbindelsen

EjN--f o

II

— CH20-C-CH5

COOM

kaldes 7-aminoeephalosporansyre. Sidekæden i 3-stillingen omfattes af navnet. Til sammenligning kaldes skelettet 3 150516

H2H-|-<"SX

0Λ-ιγ

COOM

7-aminodecephalosporansyre. Derivater af denne forbindelse med substituenter i 3-stillingen kaldes 7-amino-3-R-deeephalosporan- syre.

I ovennævnte strukturformler er forbindelsen .IA Y-amino-T-R1-?-CHgA-deeephalosporansyre, og forbindelsen IB er 6-amino-6-R^-penicillansyre.

I forbindelserne I, IA og IB betegner R* alkoxy.

Substituenten A i formel IA er hydrogen, alkanoyloxy, carbamoyl-oxy, thiocarbamoyloxy, N-alkylcarbamoyloxy, N-alkylthiocarbamoyl-oxy, N,N-dialkylcarbamoyloxy, Ν,Ν-dialkylthiocarbamoyloxy, pyri-dinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium eller aminopyridi-nium.

Substituenten M i ovennævnte formler kan være benzyl, benzhydryl, trimethylsilyl, trichlorethyl, methoxymethyl, benzoylmethyl eller methoxybenzyl.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte, anskueliggøres ved efterfølgende reaktionsskema.

4 150516

Reaktionsskema I

Vl_r^) ♦ K—^C-CHO

Λγ COOM /

III IV

300M • V

\/ κ-^Vin—U-^ ji, ^ /-γ

C00M

VI

N/ R1 HU-- (¾)

VII COOM

5 150516

Ved denne fremgangsmåde fremstilles først iminoderivatet af 6-(eller 7-)aminogruppen i henholdsvis penicillin eller cephalosporin-for-hindelsen. Dette iminoderivat substitueres derefter med det rea- Ί gens, der leverer den ønskede R. -gruppe. Reagenset afhænger af R-^-gruppen. Ved det tredje trin regenereres aminogruppen.

Udgangsmaterialet III er enten 6-amino-penicillansyre eller 7-amino-decephalosporansyre eller estere deraf. Gruppen Z i formlen III repræsenterer således en af grupperne: 1,1 -C=(CH5)2 eller CH2 =c-ch2a hvorved fås henholdsvis en penicillin- eller cephalosporin-struktur.

A og M har den ovennævnte betydning. Da den ved fremgangsmåden forløbne reaktion sker ved det carbonatom, hvortil aminogruppen er knyttet er arten af substituenter ved Z uden betydning.

Det i det første reaktionstrin anvendte reagens IV er et aromatisk aldehyd, der kan have en eller flere o- eller p-elektronegative substituenter. Grupperne J, G og K er hydrogen, nitro, methylsul-fonyl, carboxyester, carboxamid eller cyan, idet mindst én af grupperne K, G og J er forskellig fra hydrogen, når Z er grup- pen -C^iCE^)2· Det foretrukne reagens er p-nitrobenzaldehyd, hvor J er nitro, og G og χ er hydrogen, eller benzaldehyd.

Udgangsmaterialet III og det aromatiske aldehyd IV blandes sammen i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder i et inert opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler til dette formål er ethanol, dioxan, acetonitril, dimehtylformamid, dimehtylsulfoxid, benzen, toluen, methylenchlorid Og chloroform. Reaktionen forløber let ved temperaturer mellem sthetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. Da denne kondensation er en ligevægtsreaktion, og da vand er et af reaktionsprodukterne, fjernes vandet.fra den aktive deltagelse i yderligere reaktioner på i og for sig kendt måde, såsom ved azeotropisk destillation, med molekylsigter, ved kemisk binding med kaliumcarbonat, med magnesiumsulfat eller med boratestere.

Den foretrukne metode afhænger af reaktionsbetingelserne. Reak- 6 150516 tionen afbrydes ved afdampning af opløsningsmidlet. Iminoderivatet V udvindes derefter og anvendes til næste trin.

Derefter substitueres R^-gruppen ved det carbonatom, hvortil imino-nitrogenet er knyttet. Denne reaktion finder sted i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom et af de ovennævnte, og yderligere i nærværelse af et aktiveringsmiddel, der er en organisk eller uorganisk base.

Aktiveringsmidlet kan være en vilkårlig organisk eller uorganisk base. Eksempler herpå er tertiære alkylaminer, såsom triethylaminog diisopropylamin, idet alkylgruppen kan have 1-4 carbonatomer. I stedet kan anvendes pyridin eller lithiumalkyl- eller lithiumaryl-forbindelser, såsom t.-butyllithium eller phenyllithium. Endvidere kan anvendes natriumhydrid.

Aktiveringsmidlet sættes til opløsningen af forbindelsen 7 ved lav temperatur (-100° C til 0° C, fortrinsvis -100° c til -60° C) og under en inert atmosfære. Der skal anvendes så stor en mængde aktiveringsmiddel, at der opstår en kraftig farveforandring af opløsningen. Farven er en indikator for, at den aktiverede form af forbindelsen 7 er til stede. Den aktiverede forbindelse V isoleres ikke, men det næste reagens sættes direkte til reaktionsblandingen.

Det reagens, der anvendes ved omsætning af den aktiverende forbindelse V til substituering af R1-gruppen, kan være et alkyl-peroxid med 1-6 carbonatomer.

Det udvalgte reagens tilsættes i ækvivalente mængder i forhold til den aktiverede forbindelse 7. Reaktionen forløber hurtigt, hvilket fremgår af farveforandringen. Reaktionsblandingen opvarmes derefter til en temperatur mellem 0° C og stuetemperatur.

den efterfølgende beskrivelse har alkylgrupperne 1-6 carbonatomer, og alkanoyl- og alkoxygrupperne er ligeledes carbonkæder med 1-6 carbonatomer.

7 150516 "Halogenid", "halogen" samt "halogenit" indeholder chlor, brom, fluor eller iod. Forskellige halogener kan anvendes i samme kærne, hvis der er angivet mere end et.

Reaktionen i skema I er i det følgende vist for det tilfælde, hvor R1 specielt er methoxy. Denne modifikation fremgår af efterfølgende reaktionsskema II: 8 1S0516

Reaktionsskema II

η,ι--ίτζ

c (Z) + Σ U y—CHO

/—1V ^

0 ^ J

III COOM 17

Η H

\—/ I (z) J /—y7

Y COOM

\/ /7”^C PCH3 K—i/ )—C=R--1 λ W Oz) ^ y

COOM

VIA

\/ OCH-.

vfYl, y-^y

COOM

7IIA

\ 150516 y

Reaktionsskema II er i det væsentlige identisk med reaktionsskema I, dog med den ændring, at methoxyderivatet er forbindelsen VIA,

Ved fremstilling af forbindelsen VIA sker en direkte substitution af methoxygruppen ved det earbonatom, hvortil iminonitrogenatomet et knyttet. Dette er det samme som sker i skema I, selv om der tilsættes visse specifike reagenser, som danner me thoxygruppen· Reaktionen finder sted i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom de ovenfor nævnte, samt i nærværelse af aktiveringsmidlet som ovenfor defineret. Denne metode kaldes den direkte methoxyleringsmetode/ og reagenserne kan være dimethylperoxid, methyl-t.-butylperoxid, methylphenylsulfenat, o-methyldimethylsulfoxoniummethosulfat eller N-me thoxypyri d iniumme thosulfat· Så snart de omhandlede forbindelser VI (reaktionsskema I) eller VIA (reaktionsskema II) er fremstillet, omdannes iminogruppen til aminogruppen i forbindelserne VII og VIIA. Denne proces omtales i det følgende kun i relation til forbindelsen VII, da forbindelsen VIIA kun er en enkelt specifik forbindelse, der er omfattet af den almene formel VII.

Regenereringen af VII fra VI finder sted ved omsætning af VI med en amin i nærværelse af en sur katalysator. Den anvendte amin kan være anilin, hydrazin eller et hydrazinderivat, såsom phenylhydrazin, 2,4-dinitrophenylhydrazin. Den sure katalysator kan være en stærk organisk eller uorganisk syre, såsom saltsyre eller p-toluensulfon-syre. Ifølge en foretrukken kombination anvendes anilinhydrochlorid, der tjener som både syre og amin. En anden foretrukken kombination er 2,4-dinitrophenylhydrazin og p-toluensulfonsyre. Reaktionsbetingelserne ved regenerering vælges således, at der ikke foregår nogen uønsket hydrolyse eller beskadigelse af en ring, og det foretrækkes at udføre den i en alkanol med 1-5 carbonatomer, såsom methanol eller ethanol, selv om andre opløsningsmidler kan anvendes, for eksempel dimethoxyethan eller dimethylformamid. Temperaturen kan være omgivelsernes. De anvendte relative mængder af syre og amin afhænger af det specifike aldehyd IV og den anvendte amin, da regenereringen medfører en ligevægt. Mængderne af reagenserne vælges på i og for sig kendt måde.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, nemlig forbindelserne VII i reaktionsskemaet I, kan anvendes til fremstilling af værdifulde antibakterielle midler, der er aktive ,Λ 150516 10 over for gram-positive og gram-negative bakterier. Uåraminogruppen i forbindelsen 711 acyleres, opnår forbindelsen forøget aktivitet over for gram-negative organismer og udviser endvidere resistens over for β-lactamaser. Denne aktivitet ytrer sig i en effektivitet over for mange bakterier, herunder in vivo på Proteus morganii, og forbindelserne er endvidere effektive over for følgende gram-negative bakterier: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis,

Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B og Paracolobactrum arizoniae. Den specifike baktericide aktivitet er afhængig af produktets struktur, idet ikke alle forbindelser er aktive over for alle organismer.

Penicillinforbindelsen med formlen ¥11 kan efter acylering også anvendes til fremstilling af aktive cephalosporiner ved en ringekspansionsteknik. Denne teknik kan i korthed beskrives på følgende måde: Svovlatomet i penicillinforbindelsen oxideres til sulfoxidet (S-^0), idet der anvendes et oxidationsmiddel, såsom ozon eller en persyre, såsom m-chlorperbenzoesyre eller trifluorpereddikesyre.

Det derved dannede penicillin-1-oxid behandles derefter med en sur katalysator ved forhøjet temperatur. Den sure katalysator kan være phosphorsyre, svovlsyre, phosphonsyre, sulfonsyre eller deres monoestere eller organiske derivater. Desuden anvendes et inert opløsningsmiddel, der kan være valgfrit. Et tørremiddel kan anvendes om nødvendigt til fjernelse af vand. Reaktionen udføres ved en temperatur mellem 75° C og 140° C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunkt. Efter ringekspansionen kan der foregå andre reaktioner i stillingerne 3 og 4 i cephalosporinforbindelsen, således at man opnår det ønskede aktive produkt.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsmateriale fremstilles på i og for sig kendt måde, se for eksempel belgisk patentskrift nr. 650 444 eller U.S.A.-patentskrift nr. 3 117 126.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af efterfølgende eksempel.

150516 11

Eksemgel Trin A

7-aminoc ephalo snoransyre-b enzhydryle ster 272 mg 7-aminocephalosporansyre opslæmmes i 5 minutter ved 25° C i 7 ml dioxan med 170 mg p-toluensulfonsyre, H20. Methanol (2 ml) tilsættes, opløsningsmidlerne afdampes i vakuum, og dioxan tilsættes to gange og afdampes i vakuum. Dioxan (8 ml) tilsættes, og derefter tilsættes 290 mg diphenyldiazomethan. Efter at udviklingen af nitrogen er afsluttet;destilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen omrøres med methylenchlorid (10 ml) og vand (10 ml) indeholdende så meget dikaliumhydrogenphosphat, at pH-værdien hæves til 8. lagene adskilles, og den vandige portion ekstraheres endnu tro-' gange med methylendichlorid. De forenede organiske lag tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved fås fedtede krystaller. Ted vask méd ether fås et tørt stof, 150 mg (35 $), smp.: 110 - 115° 0, der består af 7-aminocephalosporansyre-benz- hydrylester.

Trin B

7-(p-nitrobenzylidenamino )-cenhalosnoransyre-benzhydrylester

En blanding af 438 mg benzhydryl-7-aminocephalosporanat og 151 mg p-nitrobenzaldehyd i 5 ml methylenchlorid indeholdende 0,2 - 0,5 g magnesiumsulfat omrøres ved stuetemperatur i 0,5 timer, filtreres og inddampes under reduceret tryk. Produktet identificeres ved nmr som p-nitrobenzylidenaminoderivatet og anvendes i næste trin uden yderligere rensning.

Trin C

7-(benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalosporan-syre-benzhydrvlester_______

Benzhydryl-7- (benzylidenamino) -3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat, 527 mg, opløses i 20 ml tør tetrahydrofuran. Ved -78° C under nitrogen tilsættes 0,435 ml 2,3 M phenyllithium. Bis-(methyl)-peroxid, 62 mg, tilsættes, hvorpå reaktionsblandingen bringes op til stue- 12 150516 temperatur i løbet af 1 time. Benzen, 150 ml, indeholdende 0,1 ml eddikesyre tilsættes, og blandingen vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til dannelse af det urene produkt. Dette renses ved kromatografi på silicagel, idet der elueres med 25:1 chloroform/ethylacetat. Det ønskede produkt identificeres som 7-(benzylidenamino)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyldecephalospo-ransyre-benzhydrylester.

På samme måde kan anvendes 140 mg methyl-t.-butyl-peroxid, 140 mg methylphenylsulfenat eller 221 mg N-methoxypyridiniummethosulfat i stedet for dimethylperoxid til fremstilling af 7-methoxyforbindel-ser.

Regenerering af 7-amino- fra 7-imino

Regenerering af 7-amino-funktionen af de i trin C omtalte produkter kan udføres ved omsætning af 2,4-dinitrophenylhydrazin med forbindelsen i nærværelse af et alkoholisk opløsningsmiddel og syre. Specifikke eksempler findes i det efterfølgende for udvalgte forbindelser. Resten af forbindelserne kan behandles på tilsvarende måde.

A. Benzhyaryl-7-methox.v-7-aminoeephalosporanat 100 mg pulveriseret 2,4-dinitrophenylhydrazin, 85,5 mg p-toluensulfon-syre-monohydrat og 3 ml absolut ethanol omrøres i 50 minutter. Hertil sættes en opløsning af 304 mg benzhydryl-7-methoxy-7-(p-nitrobenzyli-denamino)-cephalosporanat i 3 ml ethanol og 0,5 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 30 minutter, filtreres og efter at filterkagen er vasket omhyggeligt med ethanol, inddampes filtraterne under reduceret tryk ved eller under stuetemperatur. Det dannede stof vaskes flere gange med ether og tørres i en nitrogenstrøm. Dette stof er benzhydryl-7-methoxy-7-amino-cephålosporanat-tosylatsalt.

To^1 atsaltet omdannes til den frie amin ved følgende fremgangsmåde:

En blanding af 3,5 ml ether, 0,5 ml ethylacetat, 2 ml vand og 22 mg dikaliumhydrogenphosphat fremstilles. Hertil sættes 100 mg benz-hydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat-tosylatsalt, og blandingen rystes kraftigt i flere minutter. Efter faseadskillelse ekstraheres

Claims (1)

150516 den vandige fase igen med ether, de forenede organiske faser tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til en gummi under reduceret tryk. Produktet skylles flere gange ved opløsning i et lille rumfang chloroform og inddampes atter til en gummi under højt vakuum. Det således dannede produkt udviser ir- og NMR-spektre svarende til den angivne struktur for benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner med den almene formel: R1 H2N_J- (Z) X 0^—«γ/ COOM hvor M er henzyl, benzhydryl, trimethylsily1, triehlorethyl, methoxymethyl, benzoylmethyl eller methoxybenzyl, (Z) er gruppen: i fe -C=(CH5)2 eller =C-CH2A , hvori A er hydrogen, alkanoyloxy, carbamoyloxy, thiocarbamoyloxy, N-alkylcarbamoyloxy, N-alkylthiocarbamoyloxy, N,N-dialkylcarbamoyl-oxy, li,N-dialkylthiocarbamoyloxy, pyridinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium eller aminopyridinium, og er alkoxy, kendetegnet ved, at et aldehyd med formlen: G k——cho IV