SU425401A3 - Способ получения производных цефалоспорина - Google Patents
Способ получения производных цефалоспоринаInfo
- Publication number
- SU425401A3 SU425401A3 SU1688970A SU1688970A SU425401A3 SU 425401 A3 SU425401 A3 SU 425401A3 SU 1688970 A SU1688970 A SU 1688970A SU 1688970 A SU1688970 A SU 1688970A SU 425401 A3 SU425401 A3 SU 425401A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- ppm
- parts
- oxide
- hours
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1
Предлагаетс способ получени повых производных цефалоспорина, обладающих биологической активностью, отличной от активности известных аналогичных соединений. Новые соединени могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получени 7-а|Циламино-3тиадиазолилтиометилцефалоспорановой-4 кислоты , заключающийс в том, что 7-аи,иламино-ацетоксиметилцефалоспорановую-4 кислоту -подвергают взаимодействию с тиадиазолилмеркаптаном с последующим выделением продуктов известным способом.
Предлагаетс основанный на известной реакции способ получени производных цефалосиррина общей формулы
ацил общей форгде R - атом водорода, мулы
R
снеов которой RI - фенил, циклогексил, тиенил, 3-амино-З-карбоксипропил, феноксигруппа;
RZ - атом водорода, аминогруппа;
X - атом водорода, атом галогена.
Способ заключаетс в том, что цефалоспорановое соединение общей формулы
RHN
20
CHgOCO-CHg
25 где R имеет указанные значени .
или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где X имеет указанные значени ,
или с его солью. Продукты выдел ют известным способом в свободном виде или в виде соли.
Реакцию желательно проводить в растворителе , например в воде или в органическом растворителе , который легко смешиваетс с водой , но инертен к исходному соединению.
Предпочтительными органическими растворител ми вл ютс , например, диметилформамид , диоксан, ацетон, спирт, ацетонитрил, диметилсульфоксид , тетрагидрофуран и т. п.
Температура реакции и ее продолжительность мен ютс в зависимости от типа исходных веществ, их количеств и пропорций, вида растворител и т. п. Обычно температура реакции равн етс О-100°С. Продолжительность реакции может составл ть .от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно от 2 час до 2 дней. Желательно вести ее при рН 2-8, лучше . Очистку полученного таким образом продукта можно осуществл ть с помощью хроматографической колонки , экстракцией, осаждением, противоточным разделением и т. п.
В приведенных примерах все части весовые, если нет других указаний.
Пример 1. 84 ч. 7-(2-тиепилацетамидо)цефалоспораната натри и 30 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркапто1пиридина раствор ют в 1000 об. ч. воды. Водный раствор нагревают до 60°С и выдерживают в течение 8 час при перемешивании. Реакционный продукт очищают на колонке, заполненной полистирольной смолой (Амберлит XAD-П), и получают 40 ч. натриевой соли Г-окиси 7-(2-тиенилацетамидо )-3-{2 -пиридилтиометил) - З-цефем-4 - карбоновой кислоты.
Этот продукт подвергают лиофильпой сушке , а затем тонкослойной хроматографии на силикагеле, примен следующие системы растворителей:
система А-смесь насыщенного водного раствора хлористого натри , изоамилацетата, метанола и м фавьиной кислоты (10:65:20:5 по объему);
система В - смесь пасыщепного водного раствора хлористого натри , н-бутилового спирта и уксусной кислоты (1:3:1 по объему).
Эти системы растворителей оставл ют сто ть в течение 2 час, затем по вл етс на ловерхпости растворитель систем А и В, соответствующее про вление способствует получению одного п тна при . 0,3-0,4 и одноп тна при Kf 0,2-0,3.
Найдено, %: С 46,15; Н 3,79; N 8,48. CgHieNaOsS Na. Вычислено, %: С 46,14; Н 3,46; N 8,49. ИК-спектр (таблетки КВг) дл этого продукта показь1вают поглощение при 1750- 1760 см-1 благодар присутствию р-лактама. ЯМР-спектр (в т желой воде, 100 мгц) указывает на поглощение типа АВ протонов в положении 2 щефемового кольца при 3,70 ч./млн, поглощение ( спз) протонов в положени х 6 и 7 при 5,18 и 5,77 ч./млн соответственно , мультиплетное поглощение пиридинового кольца и тиофенового кольца при 7,18-8,50 ч./млн.
Пример 2. 1420 ч. цефалоспорипа С и 450 ч. натриевой соли 1-окиси-2-меркаптопиридина раствор ют в 10000 об. ч. воды. Водный раствор нагревают до 50-51°С и выдерживают в течение 21 час. Продукт реакции очищают на колонке, заполненной полистирольной смолой (Амберлит XAD-П), и получают 550 ч. патриевой соли Г-окиси 7-(5-амино-5-карбоксивалериламидо )-3 - (2 -пиридилтиометил ) -З-дефем-4-карбоновой кислоты. Найдено, %: С 41,44; Н 4,84; N 10,26. Ci9H2iN4O7SkNa2-il/2H2O Вычислено, %: С 41,54; Н 4,77; N 10,19. В УФ-спектре поглощени (вода) предлагаемый продукт дает максимумы поглощени (При 236 ммк (е 28800) и при 265 ммк (е 17000).
ЯМР-спектр (т жела вода, 100 мгц) показывает квартет в положении 2 метиленовых водородов при 3,75 ч./млн, квартет метилено- вых водородов в положении 3 при 4,31 ч./млн и дуплеты дл водородов в положени х 6 и 7 при 5,23 ч./млн и 5,77 ч./млн, соответственно. Пример 3. 8160 ч. 7-ам-иноцефалоспорановой кислоты, 2550 ч. бикарбоната натри и .54000 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркаптопиридина раствор ют в 160000 об. ч. воды. Смесь выдерживают при 40°С в течение 40 час. Затем после охлаждени смеси добавл ют разбавленную сол ную кислоту. Выпавший осадок собирают и получают 6280 ч. Г-окиси 7-амино-З - (|2-пиридилтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты.
Найдено, %: С 44,74; Н 3,77; N 12,21. С1зН1зМз0452-1/2Н20 Вычислено, %: С 44,81; Н 4,04; N 12,06.
В УФ-спектре поглощени (0,6%-ный водный раствор бикарбоната натри ) продукт дает максимумы поглощени при 236 ммк (е 21300) и Г1ри 264,5 ммк (е 13800). ЯМР-спектр (водный раствор бикарбоната натри , 100 мгц) показывает квартет метилеповых водородов в положении 2 при 3,76 ч./ /млн., квартет метиленовых водородов в положении 3 при 4,30 ч./млн., дуплеты водородов в положепи х 6 и 7 при 5,20 и 5,62 ч./млн. соответственно, поглощение водородов пиридинового кольца при 7,4 и 8,5 ч./млн.
Пример 4. 3640 ч. 7- (D-2-грег-бутоксикарбониламино-2 - фенилацетамидо)цефалоспораната патри и 1200 ч. натриевой соли 1-окиси
2-меркаптопиридина раствор ют в 60000 об. ч. воды. Смесь выдерживают 24 час при 50°С. Затем реакционную массу подкисл ют разбавленной сол ной кислотой, выпавший осадок отфильтровывают и получают 2970 ч. .Г-окиси 7-(О-2-трет - бутокеикарбониламино)-2- (фенила цетамидо )-3 - (2 -пиридилтиометил) - 3цефем-4-карбоновой кислоты.
Этот продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой и получают 1 -окись 7-(D-2амино-2-фенилацетамидо ) - 3-(2 -пиридилтиометил ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты.
ЯРМ-спектр (трифторуксусна кислота, 100 МГЦ) дает квартет метиленовых водородов в положении 2 при 3,64 ч./млн. квартет метиленовых водородов в положении 3 при 4,46 ч./млн., дуплеты водородов в положени х 6 и 7 при 5,19 и 5,80 ч./млн. соответственно.
Это соединение можно также получить при взаимодействии 405 ч. 7-(Д-2-амино-2-фенилацетамидо )цефалоспориновой кислоты, 84 ч. бикарбоната натри и 149 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркаптопиридина в 6000 об. ч. воды.
Пример 5. 2090 ч. 7- (2-тиениладетамидо)цефалоспораната натри и 750 ч. натриевой соли 1-окиси 4-меркаптопиридина раствор ют в 30000 об. ч. воды. Смесь выдерживают при в течение 6 час. После отделени нерастворимых веществ фильтрованием в реакционную смесь добавл ют разбавленную сол ную кислоту. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством хлороформа, получают 2000 ч. Г-окиси 7-(2тиенилацетамидо )-3 - (4 -пиридилтиометил)3-;цефем-4-карбоновой кислоты.
Найдено, %: С 47,24; Н 3,71; N 8,65.
CisHirNsOsSs-HaO
Вычислено, %: С 47,38; Н 3,97; ,N 8,72.
В ЯМР-спектре (т жела вода, 100 мгц) натриевой соли этого продукта присутствует квартет метиленовых водородов в положении
2при 3,60 ч./млн., синглет метиленовых водородов тиенильной группы при 4,02 ч./млн.. квартет метиленового водорода в положении
3при 4,30 ч./млн., дуплеты водородов в положени х 6 и 7 при 5,14 и 5,47 ч./млн. соответственно .
Пример 6. 45000 ч. 1-(2-тиенилацетамидо )цефалоспораната натри и 18000 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркаптопиридпна раствор ют в 45000 об. ч. воды. Смесь выдерлшвают при 62°С в течение 6 час. После отделени нерастворимых веществ фильтрованием в реакционную массу добавл ют разбавленную сол ную кислоту. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим колпчеством хлороформа, получают 47000 ч. 2 -окиси 7-(2тиенилацетамидо )-3 - (2 -пирпдилтнометил)З-цефем-4-карбоновой кпслоты . Натриева соль этого продукта идентична во всех отношени х продукту из примера 1.
Пример 7. 418 ч. 7-(2-тиенилацетамидо) иефалоспораната натри и 184 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркапто-4-хлорпиридина раствор ют в 5000 об. ч. воды. Смесь выдерживают в течение 5 час при 55-57°С, после охлаждени в нее добавл ют разбавленную сол ную кислоту. Выпавший осадок собирают, 5 промывают хлороформом и получают 350 ч. Г-окиси 7-(2-тиенилацетамидо)-3-(4 -хлорпиридилтиометил ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты .
Найдено, %: С 45;73; Н 3,27; N 3,11.
0 CisHieNsOsSsCla
Вычислено, %: С 45,82; Н 3,23; N 8,41. Пример 8. 82,4 ч. 7-фенплацетамидоцефалоспораната натри и 33 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркантопиридина раствор ют в
5 800 об. ч. воды. Смесь выдерживают при 51°С в течение 22 час. Затем реакционную массу подкисл ют разбавленной кислотой. Выпавший осадок собирают и промывают водой, получают 60 ч. Г-окиси 7-фенилацетамидо-3-(20 пиридилтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты .
В ЯМР-спектре (т желый диметилсульфоксид , 100 мгц) этот продукт дает квартет метилеповых водородов в положении 2 при
5 3,51 ч./млн., синглет метиленового водорода в положении 3 при 4,07 ч./млн., синглет метиленовых водородов в положении 7 фенилацетамидогруппы при 3,52 ч./млл., дуплет водорода в положении 6 при 5,05 ч./млн., квартет
0 водорода в положении 7 при 5,63 ч./млн., мультнплет водорода фенильного и пиридинового колец при 7,20 и 8,30 ч./млн.
Пример 9. 428 ч. 7-феноксиацетамидоцефалоспораната натри и 180 ч. натриевой соли
5 1-окиси 2-меркантопиридина раствор ют в 5000 об. ч. воды и выдерживают при 50°С в течение 20 час. Реакционную смесь обрабатывают , как в примере 7, и получают 190 ч. Г-окиси 7-феноксиацетамидо-З - (2-пиридил0 тиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты.
В ЯМР-спектре (т жела вода - бикарбонат натри , 100 мгц) продукт дает квартет метиленовых водородов в положении 2 при 3,56 ч./млн., квартет метиленовых водородов
5 в положении 3 при 4,21 ч./млн., синглет метиленовых водородов в положении 7 феноксигрунны при 4,72 ч./млн., дуплеты водородов в положени х 6 и 7 при 5,15 и 5,79 ч./млн. соответственно.
50
Предмет изобретени
Снособ получени производных цефалосно55 рина общей формулы
RHN
60
65
R - атом водорода, ацил общей форгде
мулы
R
снсоЕ
в которой iRi - фенил, циклогексил, тиенил, З-амино-З-карбоксипронил, феноксигрупна;
R2 - атом водорода, аминогруппа;
X - атом водорода, атом галогена,
отличающийс тем, что цефалоспорановое соединение общей формулы
.(HN
-К-У-сНгОСОСНз
/ О
соол
где R имеет указанные значени , или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где X имеет указанные значени ,
или с его солью с последующим выделением
продуктов известными приемами в свободном
виде или в виде солей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP45099203A JPS4948559B1 (ru) | 1970-11-10 | 1970-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU425401A3 true SU425401A3 (ru) | 1974-04-25 |
Family
ID=14241076
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1688970A SU425401A3 (ru) | 1970-11-10 | 1971-07-30 | Способ получения производных цефалоспорина |
| SU721852692A SU591151A3 (ru) | 1970-11-10 | 1972-11-23 | Способ получени цефалоспориновых соединений или их солей |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU721852692A SU591151A3 (ru) | 1970-11-10 | 1972-11-23 | Способ получени цефалоспориновых соединений или их солей |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3878204A (ru) |
| JP (1) | JPS4948559B1 (ru) |
| AR (1) | AR196864A1 (ru) |
| AT (1) | AT310354B (ru) |
| AU (1) | AU456913B2 (ru) |
| BE (1) | BE770804A (ru) |
| CA (1) | CA992071A (ru) |
| CH (1) | CH592678A5 (ru) |
| CS (1) | CS171236B2 (ru) |
| ES (1) | ES393706A1 (ru) |
| FI (1) | FI52586C (ru) |
| FR (1) | FR2113830B1 (ru) |
| GB (1) | GB1304647A (ru) |
| NL (1) | NL7110599A (ru) |
| NO (1) | NO138375C (ru) |
| PL (1) | PL87678B1 (ru) |
| RO (2) | RO60523A (ru) |
| SE (1) | SE386681B (ru) |
| SU (2) | SU425401A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA715018B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1030523A (en) * | 1973-06-25 | 1978-05-02 | Taiiti Okada | Cephalosporins |
| DK635474A (ru) * | 1974-02-05 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS5133260U (ru) * | 1974-09-04 | 1976-03-11 | ||
| BE833640A (fr) * | 1974-09-20 | 1976-03-19 | Nouvelles cephalosporines et leur preparation | |
| US4088815A (en) * | 1974-09-20 | 1978-05-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Heterothio-7-ureido cephalosporins |
| KR20040014498A (ko) | 2001-04-19 | 2004-02-14 | 바이오퍼마 무르시아, 에스.에이. | 세팔로스포린 유도체의 제조 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1277415A (en) * | 1968-06-14 | 1972-06-14 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives |
| GB1279402A (en) * | 1968-06-14 | 1972-06-28 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US3578661A (en) * | 1969-06-02 | 1971-05-11 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 7-(alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acids |
-
1970
- 1970-11-10 JP JP45099203A patent/JPS4948559B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-07-26 CA CA119,071A patent/CA992071A/en not_active Expired
- 1971-07-27 ZA ZA715018A patent/ZA715018B/xx unknown
- 1971-07-27 NO NO2843/71A patent/NO138375C/no unknown
- 1971-07-28 ES ES393706A patent/ES393706A1/es not_active Expired
- 1971-07-28 RO RO67830A patent/RO60523A/ro unknown
- 1971-07-28 GB GB3351071A patent/GB1304647A/en not_active Expired
- 1971-07-28 RO RO7100072058A patent/RO62792A/ro unknown
- 1971-07-28 AT AT661171A patent/AT310354B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-29 US US167454A patent/US3878204A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-07-29 CS CS5561A patent/CS171236B2/cs unknown
- 1971-07-29 PL PL1971149745A patent/PL87678B1/pl unknown
- 1971-07-29 AU AU31778/71A patent/AU456913B2/en not_active Expired
- 1971-07-29 SE SE7109733A patent/SE386681B/xx unknown
- 1971-07-29 FI FI712153A patent/FI52586C/fi active
- 1971-07-30 CH CH1122371A patent/CH592678A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-30 FR FR7128089A patent/FR2113830B1/fr not_active Expired
- 1971-07-30 BE BE770804A patent/BE770804A/xx unknown
- 1971-07-30 SU SU1688970A patent/SU425401A3/ru active
- 1971-07-30 NL NL7110599A patent/NL7110599A/xx unknown
- 1971-07-30 AR AR237106A patent/AR196864A1/es active
-
1972
- 1972-11-23 SU SU721852692A patent/SU591151A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2113830B1 (ru) | 1974-11-15 |
| RO60523A (ru) | 1977-05-15 |
| FR2113830A1 (ru) | 1972-06-30 |
| ES393706A1 (es) | 1974-07-16 |
| SE386681B (sv) | 1976-08-16 |
| CA992071A (en) | 1976-06-29 |
| DE2137386A1 (de) | 1972-05-31 |
| PL87678B1 (ru) | 1976-07-31 |
| NO138375B (no) | 1978-05-16 |
| US3878204A (en) | 1975-04-15 |
| GB1304647A (ru) | 1973-01-24 |
| BE770804A (fr) | 1972-01-31 |
| FI52586B (ru) | 1977-06-30 |
| FI52586C (fi) | 1977-10-10 |
| AT310354B (de) | 1973-09-25 |
| CH592678A5 (ru) | 1977-10-31 |
| NO138375C (no) | 1978-08-23 |
| AU456913B2 (en) | 1975-01-16 |
| RO62792A (fr) | 1977-11-15 |
| AU3177871A (en) | 1973-02-01 |
| NL7110599A (ru) | 1972-05-15 |
| DE2137386B2 (de) | 1976-04-29 |
| JPS4948559B1 (ru) | 1974-12-21 |
| ZA715018B (en) | 1972-04-26 |
| CS171236B2 (ru) | 1976-10-29 |
| AR196864A1 (es) | 1974-02-28 |
| SU591151A3 (ru) | 1978-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| SE438855B (sv) | 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
| US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| SU425401A3 (ru) | Способ получения производных цефалоспорина | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3775408A (en) | Process for producing cephalosporin derivatives | |
| JPS61249989A (ja) | ７−アミノ−３−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US3701775A (en) | Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids | |
| JPH0246587B2 (ru) | ||
| FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
| US3954731A (en) | Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids | |
| DK147339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf | |
| US4065619A (en) | 7-(α-Sulfoacylamido)cephalosporins | |
| JPH025758B2 (ru) | ||
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| SU1683499A3 (ru) | Способ получени 1-карбацефалоспориновых соединений | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4362880A (en) | Chemical process | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| JPS60260584A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| EP0023045A1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins |