PL87678B1

PL87678B1 -

Info

Publication number: PL87678B1
Application number: PL1971149745A
Authority: PL
Priority date: 1970-11-10
Filing date: 1971-07-29
Publication date: 1976-07-31
Also published as: NO138375B; NL7110599A; ZA715018B; US3878204A; FR2113830B1; SU591151A3; AU456913B2; BE770804A; SU425401A3; CH592678A5; FI52586C; JPS4948559B1; CA992071A; DE2137386A1; AR196864A1; AT310354B; NO138375C; FI52586B; ES393706A1; RO60523A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acy- lowa, X oznacza atom wodoru lub chloru oraz ich soli.Znanych jest wiele odmian cefalosporyny C wy¬ twarzanych przez przeprowadzenie grupy 5-ami- no-5-karboksywalerylowej w pozycji 7 cefalospo¬ ryny C w rózne grupy acylowe i/lub przez prze¬ ksztalcenie grupy acetoksy w pozycji 3 tej cefa¬ losporyny w atom wodoru, grupe alkoksy, w pod¬ stawiona grupe tio, trzeciorzedowa grupe amino¬ wa I tym podobne. Te pochodne cefalosporyny znane sa z szerokiego zasiegu dzialania zabójcze¬ go dla mikroorganizmów i moga byc stosowane doustnie, lecz nieznane sa pochodne cefalospory¬ ny, które by byly skuteczne przy zakazeniach dróg moczowych wywolanych na przyklad przez mikroorganizmy Proteus morganii.Stwierdzono, ze pochodne cefalosporyny o wzo¬ rze 1 wykazuja nie tylko szerokie dzialanie anty- biotyczne, lecz takze dzialaja silnie antybiotycz- nie w stosunkowo malym stezeniu na mikroorga¬ nizm Proteus morganii, w stosunku do którego znane preparaty cefalosporynowe i penicylinowe sa bezskuteczne. Stwierdzono równiez, ze pochod¬ ne cefalosporyny o wzorze 1 sa trwale w warun¬ kach kwasnych i moga byc stosowane doustnie.Z tych powodów zwiazki o wzorze 1 mozna sto¬ sowac w lecznictwie wlaczajac w to leczenie ucia¬ zliwych zakazen przewodu moczowego, zapalenie miedniczek nerkowych i tym podobnych.W pochodnych cefalosporyny o wzorze 1, wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku, grupa acylowa (symbol R) moze byc kazda grupa da¬ jaca sie zastosowac jako grupa N-acylowa w zna¬ nych zwiazkach cefalosporynowych lub penicyli¬ nowych. Grupa acylowa obejmuje grupy, o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, fe- io noksy, cykloheksenylowa, tienylowa lub 3-amino- -3-karboksypropylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa. Przyklady tych grup stano¬ wia: grupa 5-amino-5-karboksywaleryIowa, tieny- loacetylowa, fenyloglicylowa, pirydylotioacetylowa, cykloheksenyloglicylowa, fenyloacetylowa, feno- ksyacetylowa, alfafenoksypropionylowa i alfafeno- ksybutyryIowa. Dodatkowo grupa acylowa obej¬ muje grupe 2,6-dwumetoksybenzoilowa, 5-metylo- -3-fenylo-4-izoksazolilokarbonylowa, 3-o-chlorofe- nylo-5-metylo-4-izoksazolilokarbonylowa, 3-(2,6- dwuchlorofenylo)-5-metylo-4-izoksazolilokarbonylo- wa, 2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenylo-l-imidazolidy- nylowa i tym podobne. Symbol X oznacza atom wodoru lub chlorowca, jak chloru, bromu itp.Pochodne cefalosporyny o wzorze 1 moga wyste¬ powac w postoci soli, na przyklad sodowej, po¬ tasowej, magnezowej, wapniowej, glinowej, trój- etyloaminowej itp.Wedlug wynalazku pochodne cefalosporyny o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku 87 678o wzorze 3, w którym R ma wyzej nodane zna¬ czenie, lub jego soli ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie lub z jego sola.Pozadane jest aby reakcje prowadzic w roz¬ puszczalniku na przyklad w wodzie lub w roz¬ puszczalniku organicznym latwo mieszajacym sie z woda, lecz obojetnym w stosunku do zwiazków wyjsciowych.Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa na przyklad" dwumetyloformamid, dioksan, aceton, alkohol, acetonitryl, dwumetylosulfotlenek, cztero- wodorofuran i tym podobne. Temperatura i czas trwania reakcji zmienia sie zaleznie od zastoso¬ wanych zwiazków wyjsciowych, od ich proporcji, od zastosowanego rozpuszczalnika itp. Stosuje sie zazwyczaj temperature w zakresie 0°—100°C. Czas trwania reakcji wynosi zwykle od kilku godzin do kilku dni, a korzystnie od 2 godzin do 2 dni.Wskazane jest aby reakcje prowadzic przy war¬ tosci pH wynoszacej 2—8, korzystnie 5—8. Otrzy¬ many w ten sposób produkt oczyszcza sie z po¬ moca chromatografii kolumnowej, ekstrakcji, wy¬ tracania, rozdzialu w przeciwpradzie i tym po¬ dobnych srodków.Wsród zwiazków o wzorze 1, pochodne 7-acylo- amidowe o wzorze 5, w którym R3 oznacza grupe acylowa, a X ma znaczenie podane powyzej, pod¬ daje sie odacylowaniu otrzymujac pochodna 7-ami- nocefemowa o wzorze 6, w którym X ma wyzej podane znaczenie, po czym te pochodna o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym w celu wprowadzenia grupy acylowej R innej niz R3. Reakcje te mozna stosowac w celu prze¬ ksztalcenia grupy acylowej R3 zwiazków cefalo- sporynowych. Zwlaszcza grupe 5-amino-5-karbo- ksywalerylowa cefalosporyny C mozna przeksztal¬ cic w pozadana grupe acylowa, np. tienyloacety- lowa, fenyloglicylowa itd. Na przyklad grupe N- -tlenopirydylotiometylowa wprowadza sie w pozy¬ cje 3 cefalosporyny C, nastepnie usuwa sie zna¬ nymi metodami grupe acylowa w pozycji 7 i na koniec otrzymany w ten sposób zwiazek o wzo¬ rze 6 poddaje sie reakcji z pozadanym srodkiem acylujacym. ' Reakcje odacylowania mozna przeprowadzic w podobny sposób, jak przy wytwarzaniu kwa¬ su 7-aminocefalosporanowego z cefalosporyny C.Na przyklad, jezeli grupa acylowa w pozycji 7 pochodnej cefalosporyny o wzorze 1 ma wolna grupe aminowa, to pochodna 7-aminocefemowa o wzorze 6 otrzymuje sie dzialaniem srodka ni- trozujacego i przez nastepna hydrolize. Srodkami nitrozujacymi sa na przyklad chlorek nitrozylu, bromek nitrozylu, kwas azotawy, estry kwasu azo¬ tawego i alkoholi alifatycznych, dwutlenek azotu, kwas nitrozylosiarkowy i tym podobne. Reakcje te prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwykle kwasy alifa¬ tyczne, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy i tym podobne. Mozna tez stosowac mieszaniny rozpuszczalnikowe utworzone z tych kwasów i konwencjonalnych organicznych rozpuszczalni¬ ków, takich jak benzen, toluen, nitrometan, dwu- 87 678 4 chlorometan, chloroform i cz' erowodorofuran.Temperatura reakcji nie jest czynnikiem istotnym.Korzystnie jest jednak prowadzic reakcje przy stosowaniu chlodzenia w celu powstrzymania nie- pozadanych ubocznych reakcji. Produkt reakcji mozna poddac hydrolizie nawet bez jego wydzie¬ lenia. Na przyklad w celu otrzymania T-tlenku kwasu 7-amino-3-(2'-pirydylotiometylo)-3-cefemo- karboksylowego-4 wlewa sie produkt reakcji do wody przy stosowaniu chlodzenia.Jezeli grupa acylowa w pozycji 7 pochodnej cefalosporynowej o wzorze 1 nie ma grupy ami¬ nowej, wówczas reakcje odacylowania prowadzi w sie przez dzialanie srodkiem tworzacym imidoha- logenki na pochodne o wzorze 1 i otrzymany w ten sposób imidohalogenek przeksztalca sie w iminoeter, a ten poddaje sie nastepnie hydro¬ lizie. Reakcje te mozna takze stosowac do po- 24 chodnych cefalosporyny posiadajacych zabezpie¬ czona grupe aminowa, której grupa ochronna nie wplywa na reakcje, na przyklad grupa benzylo- ksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, III-rzed. butyloksykarbonylowa, izobutyloksykarbonylowa, betametylosulfonyloetoksykarbonylowa itp. Srod¬ kiem tworzacym imidohalogenek moze byc halo¬ genek wywodzacy sie z wegla, fosforu lub siarki albo tlenohalogenek pochodzacy z tlenokwasów.Sa to na przyklad tlenochlorek fosforu, piecio- chlorek fosforu, trójchlorek fosforu, chlorek tio- nylu, fosgen i chlorek oksalilu. Reakcje wytwa¬ rzajaca imidohalogenek prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest trzeciorze¬ dowa amina taka jak trójetyloamina, pirydyna, dwumetyloanilina i tym podobne. Po wytworze¬ niu imidohalogenku do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie alkoholu w celu otrzymania odpowied- niego iminoeteru. Alkoholem stosowanym do wy¬ tworzenia iminoeteru jest nizszy alkohol tak jak metanol, etanol lub tym podobny. Korzystne jest prowadzic powyzsze reakcje przy stosowaniu chlodzenia w celu powstrzymania niepozadanych 43 reakcji ubocznych. Wytworzony w ten sposób i iminoeter poddaje sie hydrolizie za pomoca wody otrzymujac T-tlenek kwasu 7-amino-3-(2'-pirydy- lotiometylo)-3-cefemokarboksylowego-4. Hydrolize te mozna prowadzic lagodniej przez dodanie ma¬ so lej ilosci kwasu, takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy itp. Na zakonczenie hydrolizy do¬ prowadza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do 3,5—4,0 otrzymujac pozadany T-tlenek kwasu 7-amino-3-(2'-pirydylotiometylo)-3-cefemokarboksy- M lowego-4 o wysokiej czystosci.W omawianych reakcjach odacylowania, grupa karboksylowa wyjsciowej pochodnej cefalospory¬ ny o wzorze 1 moze byc zabezpieczona (chronio¬ na) pod postacia estru, takiego jak ester benzy- 60 Iowy, betametylosulfenyloetylowy, benzhydrylowy, trójmetylosililowy itp.Otrzymane w ten sposób pochodne 7-aminoce- femowe o wzorze 6 poddaje sie dzialaniu odpo¬ wiedniego kwasu karboksylowego lub jego funk- oo cyjnych pochodnych wytwarzajac pozadane cefa-87 678 6 losporyny, posiadajace doskonala aktywnosc anty- biotyczna.Pozadanymi kwasami karboksylowymi stosowa¬ nymi do acylowania sa fenyloglicyna (kwas feny- loaminooctowy) lub jego pochodne podstawione przy grupie aminowej^ kwas fenylomalonowy lub jego pochodne modyfikowane przy jednej grupie karboksylowej, kwas fenylooctowy, kwas p-nitro- fenylooctowy, cykloheksenyloglicyna lub jej pod¬ stawione przy grupie aminowej pochodne, trójme- tylocykloheksenyloglicyna, kwas tionylooctowy i tym podobne. Podstawnikiem wyzej wymienio¬ nej grupy aminowej sa metoksykarbonyl, benzy- loksykarbonyl, III-rzed.butoksykarbonyl, izoborny- loksykarbonyl, benzoil, nitrobenzoil i tym podobne.Jezeli do reakcji acylowania jako srodek acy¬ lujacy stosuje sie wolny kwas karboksylowy, wów¬ czas korzystnie jest uzyc odpowiedniego srodka kondensujacego. Takim srodkiem kondensujacym sa na przyklad N,N'-dwupodstawione karbodwu- imidy, takie jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidy i tym podobne, zwiazki azolidowe, takie jak N,N'-karbonyloimidazole, N,N'-tionylodwuimi- dazole i tym podobne, oraz srodki odwadniajace takie jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuwo- dorochinolina, tlenochlorek fosforowy, alkoksyace- tylen i tym podobne.Funkcyjnymi pochodnymi kwasów karboksylo- wych sa halogenki kwasowe, bezwodniki kwasów, mieszane bezwodniki kwasów, aktywne amidy, estry i tym podobne. Zwlaszcza stosuje sie chlo¬ rek kwasowy, bezwodniki kwasiw alkilokarboks;T- lowych, mieszane bezwodniki z alifatycznym kwa¬ sem karboksylowym i azelidy kwasowe.Reakcje te na ogcl prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje sie kazdy rozpuszczalnik lub mieszanine rozpu¬ szczalników o ile nie oddzialuja one na re¬ akcje w sposobie wedlug wynalazku. Jako roz¬ puszczalniki stosuje sie wode, aceton, czterowo- dorofuran, dioksan, acetonitryl, chloroform, dwu- chlorometan, dwuchloroetylen, pirydyne, dwume- tyloaniline, dwumetyloformamid, / dwumetyloaceta- mid, dwumetylosuKotlenek i tym podobne. Tem¬ peratura reakcji nie jest czynnikiem istotnym.Jednakze reakcje prowadzi sie zwykle przy za¬ stosowaniu chlodzenia lub w temperaturze poko¬ jowej.Pochodne cefalosporyny o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna' stosowac w postaci zastrzyków lub kapsulek itd. w po¬ dobny sposób jak stosuje sie znane preparaty ce¬ falosporyny, lecz dawka tych zwiazków i jej po¬ stac zmienia sie zaleznie od ich grup acylowych w pozycji 7. Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja silne dziala¬ liie antybiotyczne w stosunku do licznych choro¬ botwórczych mikroorganizmów takich jak Proteus morganii i tym podobne, wobec których bezsku¬ teczne sa znane preparaty cefalosporynowe. Na przyklad 2"-tlenek kwasu 7-(2'-tienyloacetamido)- -3-(2"-pirydy?otiometylo)-3-cefemokarboksylowego-4 dziala skutecznie wstrzykniety podskórnie w wod¬ nym roztworze zawierajacym 1—6 g na dzien dla doroslego. l"-tlenek kwasu 7-(D-2'-amino-2'-feny- loacetamido)-3-(2''-pirydylotiometylo)-3-cefemokar- boksylowego-4 na przyklad mozna podawac tak¬ ze doustnie w dawce 0,25—1 g na dzien dla do¬ roslego. Podobne dawki mozna stosowac do wszystkich innych zwiazków, wchodzacych w za¬ kres wynalazku.W przytoczonych przykladach czesci oznaczaja czesci wagowe, o ile nie zaznaczono inaczej. ib P r z y k la d I. 84 czesci 7-(2'-tienyloacetamido)- cefalosporanianu sodowego i 30 czesci soli sodo¬ wej 1-tlenku 2-merkaptopirydyny rozpuszcza sie w 1000 czesciach objetosciowych wody. Roztwór wodny ogrzewa sie do temperatury 60°C i mie- » szajac prowadzi sie reakcje w ciagu 8 godzin.Podczas reakcji oczyszcza sie w kolumnie wypel¬ nionej zywica polistyrenowa (Amberlite XAD-II) otrzymujac 40 czesci soli sodowej l"-tlenku kwa¬ su 7-(2'-tienyloacetamido)-3-(2"-pirydylotiometylo)- » -3-cefemokarboksylowego-4. Produkt liofilizuje sie i poddaje chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu przytoczonych dwóch ukladów rozpuszczalników dla odpowiedniego roz¬ winiecia.Uklad rozpuszczalnikowy (A): mieszanina na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodowego, octanu izoamylu, metanolu i kwasu mrówkowego (10 : 65 : 20 : 5 objetosciowo). Uklad rozpuszczalni¬ kowy (B): mieszanina nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku sodowego, alkoholu n-butylowego i kwasu octowego (1:3:1 objetosciowo). Te ukla¬ dy rozpuszczalnikowe odstawia sie na okolo 2 go¬ dziny, potem powstalymi górnymi warstwami ukladów rozpuszczalnikowych A i B przeprowa¬ dza sie odpowiednie rozwiniecia i otrzymuje sie pojedyncza plame wskazujaca na wartosc Rf= 45 =0,3—0,4 i pojedyncza plame wskazujaca na war¬ tosc Rf=0,2—0,3.Analiza elementarna: Obliczono: dla C19H16N305S8Na • V2H20: 50 C=46,14*/o; H=3,46Vo; N= 8,49°/o Znaleziono: C=46,15°/o; H=3,79°/o; N= 8,48°/o Widmu w podczerwieni (tabletki z KBr) tego zwiazku wskazuje na absorpcje powstala z-po- 65 wodu betalaktamu przy 1750—1760 cm-1. Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego (w ciezkiej wodzie, 100 MHz) wskazuje na absorpcje typu AB protonów w pozycji -2 pierscienia cefemowego 00 przy 3,70 ppm; na absorpcje (Jfl_7=5 eps) proto¬ nów w pozycji 6 i 7 odpowiednio przy 5,18 i 5,77 ppm; na multiplot absorpcje protonu pierscienia pirydynowego i pierscienia tiofenowego przy «5 7,18—8,50 ppm. 4087 7 MIC (agarowa metoda rozcienczen, /u g/ml) („MIC" oznacza minimalne stezenie hamujace) Staphylococcus aureus Bucillus subtilis Sarcina lutea Escherichia coli Klebsiella pneumoniac Proteus vulgaris Proteus morganii | Produkt wg ^wynalazku <0,01 0,1 0,1 ' 2 2 \ Zwiazek kontrol¬ ny *) <0,02 0,02 0,1 2 ioo 1 *) Kwas 7-(2'-tienyloacetamldo)-cefalosporanowy.* Przyklad II. 1420 czesci cefalosporyny C i 450 czesci soli 1-tlenku 2-merkaptopirydyny roz¬ puszcza sie w 10 000 czeLjiach objetosciowych 20 wody. Wodny roztwór ogrzewa sie do tempera¬ tury 50—51°C i odstawia do przereagowania na okres 21 godzin. Produkt reakcji oczyszcza sie przy zastosowaniu kolumny wypelnionej zywica polistyrenowa (Amberlite XAD-II) i otrzymuje 25 550 czesci soli sodowej l"-tlenku kwasu 7-(5'-kar- boksywaleryloamido)-3-(2"-pirydylotiometylo)-3-ce- femokarboksylowego-4.Analiza elementarna: Obliczono: dla C19H21N40?S2Na2 • i/AO: 30 C=41,54*/o; K=4,77a/o; N=10,19Vo Znaleziono: C=41,44°/o; K=4,84«/o; N=10,26*/o ' W widmie absorpcyjnym w ultrafiolecie (woda) produkt ten wykazuje maksima absorpcji przy 236 m// ( =28 800) i przy 265 mtu (s =17 000).Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego (ciez¬ ka woda, 100 NHz), wykazuje kwartet wodorów grupy metylenowej w pozycji 2 przy 3,75 ppm; kwartet wodorów grupy metylenowej w pozycji 3 przy 4,31 ppm; i dublety wodorów w pozycji 6 i 7 odpowiednio przy 5,23 i 5,77 ppm.Przyklad III. 8160 czesci kwasu 7-amino- cefalosporanowego, 2550 czesci wodoroweglanu so¬ dowego i 5400 czesci soli sodowej 1-tlenku 2-mer- « kaptopirydyny rozpuszcza sie w 150 000 czesci objetosciowych wody. Mieszanine odstawia sie do przereagowania na okres 40 godzin w tempera¬ turze 40°C. Do mieszaniny reakcyjnej po jej ochlo¬ dzeniu dodaje sie rozcienczonego kwasu solnego. 50 Wytracony osad zbiera sie otrzymujac 6820 czesci l"-tlenku kwasu 7-amino-3-(2"-pirydylotiometylo)- -3-cefemokarboksylowego-4.Analiza elementarna: Obliczono: dla C13H13N304S2 • 1/2U20: C=44,8D°/o; H=4,04°/o; N=12,06«/o Znaleziono: C=44,74*/o; H=3,77»/o; N=12,21°/« W absorpcyjnym widmie w ultrafiolecie (0,6ft/o wodny roztwór wodoroweglanu sodowego) zwia- 90 zek ten wykazuje maksima absorpcji przy 236 mp (c =21,300) i przy 264,5 rmz (e =13,800), W wid¬ mie jadrowego rezonansu magnetycznego (w wod¬ nym roztworze wodoroweglanu sodowego, 100 MHz) wykazuje on kwartet wodpru metylenowego w po- fll 678 8 zycji -2 przy 3,76 ppm; kwartet wodoru metyle¬ nowego w pozycji -3 przy 4,30 ppm; dublety w po¬ zycji 6 i 7 odpowiednio przy 5,20 i 5,62 ppm; i absorpcje wodoru z pierscienia pirydynowego przy 7,4—8,5 ppm.MIC (agarowa metoda rozcienczen /a g/ml) 1 Staphylococcus aureus Bucillus subtilis Sarcina lutea Escherichia coli Klebsiella pneumonise Proteus vulgaris Produkt wg wynalazku 0,5 2 2 50 50 i Zwiazek I kontrol¬ ny *) 50 50 100 , 100 100 100 *) Kwas 7-aminocefalosporanowy.Przyklad IV. 3640 czesci 7-(D-2-III-rzed.- -butoksykarbonyloamino-2-fenyloacetamido)-cefalo- sporanianu sodowego i 1200 czesci soli sodowej 1-tlenku 2-merkaptopirydyny rozpuszcza sie w 60000 czesciach objetosciowych wody. Mieszanine pozo¬ stawia sie do przereagowania w temperaturze 50°C w ciagu 24 godzin. Nastepnie zakwasza sie ja rozcienczonym kwasem solnym. Powstaly osad odsacza sie otrzymujac 2970 czesci 1"-tlenku kwa¬ su 7-(D-2-III.rzed.butoksykarbonyloamino-2-fenylo- acetamido)-3-(2''-pirydylotiometyló)-3-cefemokarbo- ksylowego-4.Produkt ten poddaje sie reakcji z kwasem trój- fluorooctowym otrzymujac l"-tlenek kwasu 7-(D- -2-amino-2-fenyloacetamido)-3-(2"-pirydylotiomety- lo)-3-cefemokarboksylowego-4. Zwiazek ten w wid¬ mie jadrowego rezonansu magnetycznego (kwas trójfluorooctowy, 100 MHz) wykazuje kwartet wo¬ doru metylenowego z pozycji -2 przy 3,64 ppm; kwartet wodoru metylenowego z pozycji -3 przy 4,46 ppm; i dublety wodorów z pozycji 6 i 7 od¬ powiednio przy 5,19 i 5,80 ppm.Produkt ten mozna otrzymac takze przez reak¬ cje 405 czesci kwasu 7-(D-2-amino-2-fenyloaceta- mido)-cefalosporanowego, 84 czesci wodorowegla¬ nu sodowego i 149 czesci soli sodowej 1-tlenku 2-merkaptopirydyny w 6000 czesciach objetoscio¬ wych wody.I MIC (agarowa metoda rozcienczen, jn g/ml) Staphylococcus aureus Bucillus subtilis Sarcina lutea Escherichia coli Klebsiella pneumaniae Proteus vulgaris Proteus morganii Produkt wg wynalazku 0,5 0,1 0,01 2 2 Zwiazek kontrol¬ ny *) 0,2 <0,2 -1 . 50 100 •) Kwas 7-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)-cefalospora- nowy.9 Przyklad V. 2090 czesci 7-(2'-tienyloaceta- mido)-cefalosporanianu sodowego i 750 czesci soli sodowej 1-tlenku 4-merkaptopirydyny rozpuszcza sie w 30 000 czesciach objetosciowych wody. Mie¬ szanine pozostawia sie do przereagowania w tem¬ peraturze 59—60°C na okres 6 godzin. Nastepnie usuwa sie czesci nierozpuszczalne przez odsacze¬ nie i do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie rozcien¬ czonego kwasu solnego. Wytracony osad odsacza sie i przemywa mala iloscia chloroformu otrzy¬ mujac 2000 czesci l"-tlenku kwasu 7-(2'-tienylo- acetamido)-3-4"-pirydylotiometylo)-3-cefemokarbo- ksylowego-4.Analiza elementarna: Obliczono: dla C19H17N306S3 • H20: C=47,38*/»; H=3,97*/o; N=8,72°/o Znaleziono: C=47,24*/o; H=3,71°/o; N=8,65°/o W widmie jadrowego rezonansu magnetycznego (ciezka woda, 100 MHz) sól sodowa tego zwiazku wykazala kwartet wodorów metylenowych z po¬ zycji -2 przy 3,60 ppm; singlet wodorów metyle¬ nowych grupy tionylowej przy 4,02 ppm; kwartet wodoru metylenowego z pozycji -3 przy 4,03 ppm i dublety wodorów z pozycji -6 i 7 odpowiednio przy 5,14 i 5,74 ppm.Przyklad VI. 45 000 czesci 7-(2'-tienyloace- tamido)-cefalosporanianu sodowego i 18 000 czesci soli sodowej 1-tlenku merkaptopirydyny rozpu¬ szcza sie w 450 000 czesciach objetosciowych wody.Mieszanine pozostawia sie do przereagowania w temperaturze 62°C na okres 6 godzin.Nastepnie usuwa sie czesci nierozpuszczalne e przez odsaczenie i dodaje sie do mieszaniny reak¬ cyjnej rozcienczonego kwasu solnego. Wytracony osad odsacza sie i przemywa mala iloscia chloro¬ formu otrzymujac 47 000 czesci l"-tlenku kwasu 7-(2'-tienyloacetamido)-3-(2"-pirydylotiometylo)-3- cefemokarboksylowego-4. Sól sodowa tego zwiaz¬ ku zgodna jest z produktem z przykladu I pod kazdymwzgledem. , Przyklad VII. 1,84 czesci N-III-rzed. buto- ksykarbonylo-D-fenyloglicyny i 1,08 czesci trójety- loaminy dodaje sie do 20 czesci objetosciowych bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine ochla¬ dza sie do temperatury —6°C. Nastepnie do tej mieszaniny ochlodzonej do temperatury —6°C do —10°C wkrapla sie 1,06 czesci objetosciowych chlo- romrówczanu izobutylu. Po zakonczeniu dodawa¬ nia mieszanine ogrzewa sie do temperatury poko¬ jowej i miesza sie w ciagu 30 minut. Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie/Roztwór otrzymanego mieszanego bezwodnika kwasowego dodaje sie do mieszaniny 1,77 czesci l'-tlenku kwasu 7-amino-3-(2'-pirydylotiometylo)-3-cefemo- karboksylowego-4 i 200 czesci objetosciowych dwu- metyloacetamidu. Otrzymana w ten sposób mie¬ szanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie dwumetyloacetamid. Do pozo¬ stalosci dodaje sie mieszanine 24 czesci kwasu trójfluorooctowego i 6 czesci anizolu. Mieszanine odstawia sie do przereagowania w temperaturze pokojowej na 5 minut, po czym zageszcza sie ja pod zmniejszonym cisnieniem. Zageszczona sub- 87 678 stancje traktuje zywica jonitowa (Amberlite LA-1) i suszy w suszarce sublimacyjnej otrzymujac 0,83 czesci l"-tlenku kwasu 7-(D-2'-amino-2'-fenyloace- tamido)-3-(2"-pirydylotiometylo)-3-cefemokarboksy- lowego-4. Czesc tego produktu oczyszcza sie przez rozpuszczenie w 5°/» wodnym roztworze wodoro¬ weglanu sodowego i nastepnie przepuszczenie otrzymanego roztworu przez kolumne wypelniona zywica polistyrenowa (Amberlite XAD-II), przy czym otrzymuje sie sól sodowa produktu.Analiza elementarna: Obliczono: dla C21H19N405S2Na • 72H20: C=50,08%; H=4,00'Vo; N=ll,12% Znaleziono: C=50,13°/o; H=4,37°/o; N=ll,03°/t W absorpcyjnym widmie ultrafioletowym (woda) zwiazek ten wykazuje absorpcje przy 236 m/* 3 =28 900) i przy 263 rm* (e =16100). W widmie jadrowego rezonansu magnetycznego (ciezka woda, 100 NHz) wykazuje kwartet wodorów metyleno¬ wych w pozycji -2 przy 3,49 ppm; kwartet wo¬ dorów metylenowych w pozycji -3 przy 4,20 ppm i dublety wodorów w pozycji -6 i 7 odpowied¬ nio przy 5,14 i 5,84 ppm.Przyklad VIII. 3,48 czesci l'-tlenku kwasu 7-amino-3-(2'-pirydylotiometylo)-3-cefemokarboksy- lowego-4 zawiesza sie w 60 czesciach objetoscio¬ wych dwumetyloacetamidu. Do zawiesiny dodaje sie 2,0 czesci chlorku tienyloacetylu i miesza w ciagu 3 godzin. Czesci nierozpuszczalne odsa¬ cza sie, a pod zmniejszonym cisnieniem oddesty¬ lowuje sie dwumetyloacetamid. Do pozostalosci dodaje sie wody. Wytracony osad zbiera sie i prze- mywa chloroformem otrzymujac 2,5 czesci l"-tlen- ku kwasu 7-(2'-tienyloacetamido)-3-(2"-pirydylo- tiometylo)-3-cefemokarboksylowego-4.W widmie jadrowego rezonansu magnetycznego zwiazek ten wykazuje kwartet wodorów metyle- 4 nowych w pozycji -2 przy 3,60 ppm; singlet wo¬ dorów metylenowych w pozycji -3 przy 3,73 ppm; singlet wodorów metylenowych grupy tienylowej przy 4,05 ppm; dublet wodoru z pozycji -6 przy ,07 ppm i dublet wodoru w pozycji -7 przy 5,62 45 ppm.Przyklad IX. 418 czesci 7-(2-tienyloacetami- do)-cefalosporanianu sodowego i 184 czesci soli sodowej 1-tlenku 2-merkapto-4-chloropirydyny roz¬ puszcza sie w 5000 czesciach objetosciowych wody. w Mieszanine odstawia sie do przereagowania w tem¬ peraturze 55—57°C na okres 5 godzin. Po ochlo¬ dzeniu dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej roz¬ cienczonego kwasu solnego. Wytracony osad zbie¬ ra sie i przemywa chloroformem otrzymujac 350 55 czesci l"-tlenku kwasu 7-(2'-tienyloacetamido)-3- -(2"-(4/'-chloropirydylo)-tiometylo)-3-cefemokarbo- ksylowego-4.Analiza elementarna: Obliczono: dla C19H16N306S3C1 00 C=45,82°/o; H=3,23Ve; N=8,41°/o Znaleziono: C=45,73*/o; H=3,27°/o; N=8,ll Przyklad X. 3 czesci l"-tlenku kwasu 7-(5'- -III-rzed.butoksykarbonyloaminowaleryloamido)-3- -(2/-pirydylotiometylo)-3-cefemokarboksylowego-4, w wytworzonego przez potraktowanie 7-(5'-karboksy-87 678 11 12 -5'-III.rzed.butoksykarbonyloaminowaleryloamido)- -cefalosporanianu sodowego w taki sam sposób jak w przykladzie IV, dodaje sie do 100 czesci objetosciowych dwuchlorometanu. Do tej miesza¬ niny dodaje sie 5 czesci objetosciowych pirydyny i 10 czesci objetosciowych trójmetylochlorosilanu, po czym miesza sie mieszanine w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut. Nastepnie ochla¬ dza sie mieszanine do temperatury —10°C i do¬ daje do niej 10 czesci pirydyny i 7 czesci piecio- chlorku fosforu w celu wytworzenia imidohalo- genku. Mieszanine reakcyjna ochladza sie dalej do temperatury —20°C i dodaje 125 czesci obje¬ tosciowych metanolu w celu wytworzenia imino- eteru. Otrzymana w ten sposób mieszanine ogrze¬ wa sie do temperatury pokojowej i dodaje do niej 20 czesci objetosciowych 25°/o wodnego kwasu mrówkowego. Nastepnie dodaje sie trójetyloami- ny w celu doprowadzenia Wartosci pH do 3,5—4,0.Wytracony osad odsacza sie otrzymujac T-tlenek kwasu 7-amino-3-(2'-pirydylotiometylo)-3-cefemo- karboksylowego-4.W widmie absorpcyjnym w.ultrafiolecie (0,6% wodny roztwór wodoroweglanu sodowego) zwiazek ten wykazuje maksima absorpcji przy 236 m/n (e =21300) i przy 264,5 mu (e =13 800). W wid¬ mie jadrowego rezonansu magnetycznego (ciezka woda — wodoroweglan sodowy, 100 MHz) wyka- " zuje on kwartet wodorów metylenowych w po¬ zycji -2 przy 3,76 ppm; kwartet wodorów mety¬ lenowych w pozycji -3 przy 4,30 ppm; dublety wodorów w pozycji -6 i 7 odpowiednio przy 5,20 i 5,62 ppm i absorpcje wodoru z pierscienia pi¬ rydynowego przy 7,4—8,5 ppm.Przyklad XI. 2,3 czesci soli dwusodowej l"-tlenku kwasu 7-(5'-karboksy-5'-aminowalerylo- amino)-3-(2''-pirydylotiometylo)-3-cefemokarboksy- lowego-4 rozpuszcza sie w 7 czesciach objetoscio¬ wych 99% kwasu mrówkowego podczas chlodze¬ nia lodem. Do ochlodzonego roztworu dodaje sie roztwór zawierajacy 0,6 czesci chlorku nitrozylu \ 2 czesci kwasu mrówkowego. Po 5 minutach zageszcza sie mieszanine reakcyjna pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do zageszczonej pozostalosci dodaje sie 7 czesci objetosciowych wody, po czym w celu doprowadzenia wartosci pH do 3,5—4,0 dodaje sie wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wytracony osad odsacza sie otrzymujac T-tlenek kwasu 7-amino-3-(2'-pirydylotiometylo)- -3-cefemokarboksylowego-4.Przyklad XII. 82,4 czesci 7-fenyloacetami- docefalosporanianu sodowego i 33 czesci soli so¬ dowej 1-tlenku 2-merkaptopirydyny rozpuszcza sie w 800 czesciach objetosciowych wody, po czym odstawia sie mieszanine do przereagowania w tem¬ peraturze 51°C na okres 22 godzin. Nastepnie za¬ kwasza sie mieszanine reakcyjna rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony osad zbiera sie i prze¬ mywa woda otrzymujac 60 czesci T-tlenku kwa¬ su 7-fenyloacetamido-3-(2'-pirydylotiometylo)-3-ce- femokarboksylowego-4.W widmie jadrowego rezonansu magnetycznego (ciezki dwumetylosulfotlenek, 100 MHz) produkt ten wykazuje kwartet wodór Iw metylenowych w pozycji -2 przy 3,61 ppm; singlct wodorów me¬ tylenowych w pozycji -3 przy 4,07 ppm; singlet wodorów metylenowych w pozycji 7 grupy feny- loacetamidowej przy 3,52 ppm; dublet wodoru w pozycji -6 przy 5,06 ppm; kwartet wodoru w pozycji -7 przy 5,63 ppm i multiplet wodorów pierscieni fenylowego i pirydynowego przy 7,20— —8,30 ppm.Przyklad XIII. 428 czesci 7-fenoksyaceta- io midocefalosporanianu sodowego i 180 czesci soli sodowej 1-tlenku 2-merkaptopirydyny rozpuszcza sie w 5000 czesci objetosciowych wody i odsta¬ wia do przereagowania w temperaturze 50°C na okres 20 godzin. Mieszanine reakcyjna traktuje §ia w sposób podany w przykladzie XII i otrzy¬ muje sie 190 czesci l'-tlenku kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-(2'-pirydylotiometylo)-3-cefemokarboksy- lowego-4.W widmie jadrowego rezonansu magnetycznego (ciezka woda — wodoroweglan sodowy, 100 MHz) produkt ten wykazuje kwartet wodorów metyle¬ nowych w pozycji 2 przy 3,56 ppm; kwartet wo¬ dorów metylenowych w pozycji 3 przy 4,21 ppm; singlet wodorów metylenowych w pozycji -7 gru- py fenoksy przy 4,72 ppm i dublety wodorów w pozycji -6 i 7 odpowiednio przy 5,15 i 5,79 ppm. 3S PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefa- losporyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe acylowa, korzystnie grupe acylo- wa o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe fe- nylowa, fenoksylowa, cykloheksenylowa, tienylowa lub 3-amino-3-karboksypropylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, zas X oznacza atom wodoru lub chlorowca, oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie lub z jego sola.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- 45 falosporyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe acylowa, korzystnie grupe acylowa o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe fenylowa, fe¬ noksylowa, cykloheksenylowa, tienylowa lub 3- -amino-3-karboksypropylowa, a R2 oznacza atom 5o wodoru lub grupe aminowa, zas X oznacza atom wodoru lub chlorowca, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza atom wodoru albo jego sól, poddaje sie rea¬ kcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym X ozna- 55 cza atom wodoru lub chlorowca, lub z jego sola, a otrzymany zwiazek nastepnie acyluje sie do wy¬ tworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe acylowa.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- 60 falosporyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a X oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, oraz jego soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe acylowa lub jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 65 o wzorze 4, w ktcrym X oznacza atom wodoru87 678 lub chlorowca, albo z jego sola i otrzymany zwia¬ zek odacylowuje sie.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze odacylowanie prowadzi sie przez poddanie reakcji wyjsciowego zwiazku ze srodkiem wytwarzajacym imidohalogenek, po czym otrzymany imidohaloge- 14 nek przeprowadza sie w iminoeter, a ten nastep¬ nie poddaje sie hydrolizie.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze odacylowanie prowadzi sie przez dzialanie srod¬ kiem nitrozujacym na zwiazek wyjsciowy zawie¬ rajacy wolna grupe aminowa w grupie acylowej bocznego lancucha, po czym otrzymany produkt poddaje sie hydrolizie. R-NH Wzór 1 ScHCO- R-NHW" R2 0/-N^-CH20C0CH3 Wzór 2 HS <<7 COOH Wzór 3 N ¦1< R3-NHrrs^,.^ Wzór* COOH ;X Wzór 6 PL