NO138375B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO138375B NO138375B NO2843/71A NO284371A NO138375B NO 138375 B NO138375 B NO 138375B NO 2843/71 A NO2843/71 A NO 2843/71A NO 284371 A NO284371 A NO 284371A NO 138375 B NO138375 B NO 138375B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- ppm
- compounds
- carboxylic acid
- oxide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- YBBJKCMMCRQZMA-UHFFFAOYSA-N pyrithione Chemical compound ON1C=CC=CC1=S YBBJKCMMCRQZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKUJLHDVRBNSN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridine-4-thione Chemical compound ON1C=CC(=S)C=C1 PMKUJLHDVRBNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTCFKIECILLOQ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=CC=C(Cl)C=C1S Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(Cl)C=C1S IWTCFKIECILLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye,
terapeutisk virksomme cefalosporinderivater med formelen:
samt terapeutisk akseptable salter derav, hvor R"'" er en fenyl-
eller tienylgruppe, R 2 er hydrogen eller en aminogruppe, og X
er et hydrogen- eller halogenatom.
Det er kjent mange modifiserte forbindelser av cefalo-
sporin C, som er blitt fremstilt ved å erstatte 5-amino-5-karboksyvalerylgruppen i 7-stilling i cefalosporin C med for-
skjellige acylgrupper og/eller ved å erstatte dets acetoksy-
gruppe i 3-stilling med et hydrogenatom, en alkoksygruppe, en substituert tiogruppe, en tertiær-ammoniumgruppe etc. Blant slike derivater kjenner man forbindelser med et bredt anti-
mikrobielt spektrum, og forbindelser som kan tilføres oralt,
men ingen kjente cefalosporinforbindelser er effektive mot urinveisinfeksjoner forårsaket av f.eks. Proteus morganii.
Fra US patent 3.516.997 og britisk patent 1.348.984
er det kjent forbindelser som er beslektet med forbindelsene av formel I, og som har en heterocyklisk substituert tiometyl-
gruppe i 3-stillingen. Forbindelsene med formel I har imidler-
tid en virkning som er mer fordelaktig enn den disse tidligere kjente forbindelser har, kfr. senere angitte sammenlignings-
data.
Man har nå oppdaget at cefalosporinforbindelsene med formel I ikke bare har et bredt spektrum av antibiotisk aktivitet, men også har sterk antibiotisk virkning i relativt lave konsentrasjoner mot Pr. morganii, som hittil ikke har latt seg bekjempe effektivt med kjente cefalosporin- og penicillinpre-parater. Man har også oppdaget at ovennevnte cefalosporinderivater I er meget stabile under sure betingelser og kan administreres oralt. Disse forbindelser kan derfor anvendes for medi-sinsk behandling av plagsomme urinveisinfeksjoner som nyre-bekkenbetennelse og lignende.
Cefalosporinforbindelsene med formel I kan som nevnt være i form av salter, f.eks. med natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium, trietylamin eller lignende.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at
a) en forbindelse med formelen:
1 2 eller et salt derav, hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen: eller et salt derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel:
eller et salt eller en ester derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel:
eller et reaktivt derivat derav, hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning,
hvoretter eventuelt oppnådde estere spaltes og, om ønsket, de erholdte forbindelser omdannes til salter derav.
Reaksjonen a) kan om ønsket utføres i et oppløsnings-middel, f.eks. i vann eller et organisk oppløsningsmiddel som er lett blandbart med vann, men inert overfor utgangsforbind-elsene .
Foretrukne organiske oppløsningsmidler kan f.eks. være dimetylformamid, dioksan, aceton, alkohol, acetonitril, dimetylsulfoksyd og tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen og tiden varierer med de anvendte utgangsforbindelser, deres mengde-forhold samt det anvendte oppløsningsmiddel etc. Reaksjonstemperaturen faller vanligvis i området 0-100°C. Reaksjons-tiden kan være fra noen timer til noen dager, fortrinnsvis fra 2 timer til 2 dager. Det er ønskelig å utføre reaksjonen ved en pH fra 2 til 8, fortrinnsvis fra 5 til 8. Rensing av det fremstilte produkt kan utføres ved hjelp av kolonnekromatografi, ekstraksjon, utfeining, motstrømsekstrasjon eller lignende.
I reaksjonen b) er det fordelaktig å anvende et kondenseringsmiddel når en fri karboksylsyre anvendes som acyler-ingsmiddel. Kondenseringsmidlet kan f.eks. være N,N',disubsti-tuerte karbodiimider, slik som N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid og lignende, azolidforbindelser, slik som N,N'-karbonyldiimidazol, N,N<1->tionyldiimidazol og lignende, og dehydratiseringsmidler, slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, fosfor-oksyklorid og alkoksyacetylen.
De reaktive derivater av karboksylsyren omfatter syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider, aktive amider, estere og lignende. Spesielt egnede er syreklorider, alkylkarbonsyreanhydrider, blandede anhydrider med en ali-fatisk karboksylsyre, syreazolider og lignende.
Denne reaksjon kan vanligvis med fordel utføres i et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet kan være et hvert vanlig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding så lenge dette ikke innvirker på reaksjonen. Som oppløsningsmiddel kan man anvende vann, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, dikloretylen, pyridin, dimetylanilin, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Vanligvis blir imidler-tid reaksjonen utført under avkjøling eller ved romtemperatur.
Cefalosporinforbindelsene med formel I kan f.eks. brukes for injeksjon eller i kapsler, dvs. på lignende måte som for kjente cefalosporinpreparater, mens deres dose, doseringsform etc, varierer med acylgruppene i 7-stilling. Forbindelsene med formel I har sterk antibiotisk aktivitet overfor en rekke patogene mirkoorganismer som f.eks. Proteus morganii og lignende som ikke lar seg effektivt bekjempe med kjente cefalosporinpreparater. Således er f.eks. 7-(2'-tienylacetamido)-3-(2"-pyri-dyltiometyl)-3-cefem-4-karboksyl-syre-l"-oksydet effektivt når man injiserer hypodermisk en vandig oppløsning inneholdende fra 1 til 6 g pr. døgn pr. voksen person. 7-(D-2'-amino-2'-fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksydet kan f.eks. også administreres oralt i en dose på fra 0,25 til 1 g pr. dag pr. voksen person. Lignende doser kan anvendes for andre forbindelser med formel I.
I de etterfølgende eksempler er deler vektdeler hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1.
84 deler natrium-7-(2'-tienylacetamido)-cefalosporanat og 3 0 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd ble oppløst i 1000 volumdeler vann. Den vandige oppløsningen ble oppvarmet til 60°C, og reaksjonen ble fortsatt i 8 timer under omrøring. Reaksjonsproduktet ble renset med en kolonne pakket med polystyrenharpiks ("Amberlite XAD-II"), hvorved man fikk fremstilt 40 deler av natriumsaltet av 7-(2'-tienylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1"-oksyd.
Produktet ble lyofilisert og underkastet tynnsjikt-kromatografi på silisiumdioksydgel idet man anvendte følgende to oppløsningsmiddelsystemer for de respektive utviklinger: Oppløsningsmiddelsystem (A): en blanding av en mettet vandig opp-
løsning av natriumklorid, iso-amylacetat, metanol og maursyre
(10:65:20:5 i volum)
Oppløsningsmiddelsystem (B): en blanding av en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid, n-butyl-alkohol og eddiksyre (1:3:1 i volum).
Disse oppløsningsmiddelsystemer ble hensatt i ca i 2 timer, og med de øverste lag fra de to oppløsningsmiddel-systemer (A) og (B) ble de respektive utviklinger utført, hvorved man fikk et enkelt punkt som viste en Rf-verdi på 0,3 til 0,4 og et enkelt punkt som viste en Rf-verdi på 0,2 til 0,3 henholdsvis.
Elementæranalyse:
Beregnet for <C>i<gH>16<N>3<0>5<S>3<N>•^H20:
C 46,14 H 3,46 N 8,49
Funnet: C 46,15 H 3,79 N 8,48
IR-spektrumet (KBr tablett) av det foreliggende produkt innbefatter en absorpsjon som skyldes et B-laktam, ved 1750 til 1760 cm 1. NMR-spektrumet (i tungtvann, 100 MHz) innbefatter en AB type absorpsjon av protonene i 2-stilling i cefem-ringen ved 3,70 ppm, absorpsjoner (Jg_^=5 eps) av protonene ved 6 og 7-stillingene ved 5,18 og 5,77 ppm. henholdsvis, og en multiplet-absorpsjon av protonene fra pyridin-ringen og tiofen-ringen ved 7,18 til 8,50 ppm.
MIC (agarfortynningsmetode, mcg/ml)
("MIC" betyr minimum inhiberende konsentrasjon)
Eksempel 2.
3640 deler av natrium-7-(D-2-t-butoksykarbonyl-amino-2-fenylacetamido)-cefalosporanat og 1200 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd ble oppløst i 60 000 volumdeler vann. Blandingen ble hensatt for reaksjon ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsbalndingen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, hvorved man oppnådde 297 0 deler 7-(D-2<1->t-butoksykarbonylamino-2'-fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd.
Dette produkt ble behandlet med trifluoreddiksyre, hvorved man fikk 7-(D-2<1->amino-2<1->fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltio-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd. I et NMR-spektrum (trifluoreddiksyre, 100 MHz) ga produktet en kvartett av metylenhydrogenatomer i 2-stilling ved 3,64 ppm, en kvartett av metylenhydrogenatomer i 3-stilling ved 4,4 6 ppm og dubletter av hydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 5,19 og 5,80 ppm henholdsvis .
Det foreliggende produkt kan også fremstilles ved å om-sette 405 deler 7-(D-2-amino-2-fenyl-acetamido)cefalosporan-syre, 84 deler natriumhydrogenkarbonat og 14 9 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd i 6000 volumdeler vann.
MIC (agarfortynningsmetode, mcg/ml)
Eksempel 3.
2090 deler natrium-7-(2<1->tienylacetamido)-cefalosporanat, og 750 deler natriumsalt av 4-merkapto-pyridin-l-oksyd ble opp-løst i 30 000 volumdeler vann. Blandingen ble hensatt for reaksjon ved 59 til 60°C i 6 timer. Etter at uløselige stoffer var fjernet ved filtrering, ble fortynnet saltsyre tilsatt reak-
sjonsblandingen. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med en mindre mengde kloroform, hvorved man fikk 2000 deler 7-(2'-tienylacetamido)-3-(4"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1"-oksyd.
Elementæranalyse:
Beregnet for C19H1?N305S3-H20:
C 47,38 H 3,97 og N 8,72
Funnet: C 47,24 H 3,71 og N 8,65
I et NMR-spektrum (tungt vann, 100 MHz) ga natriumsaltet av det fremstilte produkt en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,60 ppm, en singlet av metylenhydrogenatomene i tenylgruppen ved 4,02 ppm, en kvartett av metylenhydrogenatomene i 3-stilling ved 4,30 ppm og dubletter av hydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 5,14 og 5,74 ppm, respektivt.
Eksempel 4.
45 000 deler natrium-7-(2<1->tienylacetamido)cefalo-sporanat og 18 000 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd, ble oppløst i 450 000 volumdeler vann. Blandingen ble hensatt for reaksjon ved 62°C i 6 timer. Etter at uløselige stoffer var fjernet ved filtrering, ble reaksjonsblandingen tilsatt fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med en mindre mengde kloroform, hvorved man fikk fremstilt 47 000 deler 7-(2<1->tienyl-acetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd. Natriumsaltet av det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eks. 1 i alle henseender.
Eksempel 5.
1,84 deler N-t-butoksykarbonyl-D-fenyl-glycin og 1,08 deler trietylamin ble tilsatt 20 volumdeler tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble så avkjølt til -6°C, hvoretter 1,06 volumdeler isobutylklorkarbonat ble dråpevis tilsatt den av-kjølte blanding ved -6 til -10°C. Etter at den dråpevise til-setning var ferdig, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 0 minutter. Trietylaminhydrokloridet som var ut-felt, ble så frafiltrert. Oppløsningen av det fremstilte blandede syreanhydrid ble tilsatt en blanding av 1,77 deler 7-amino-3-(2<1->pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l'-oksyd og 200 volumdeler dimetylacetamid. Den fremstilte blanding ble
så omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Dimetylacetamidet ble fradestillert under redusert trykk. En blanding av 24 deler trifluoreddiksyre og 6 deler anisol ble tilsatt residuet. Blandingen ble hensatt for reaksjon i 5 minutter ved romtemperatur og så konsentrert under redusert trykk. Det konsentrerte stoff ble behandlet med en ioneutbytningsharpiks ("Amberlite LA-1") og frysetørket, hvorved man fikk fremstilt 0,83 deler 7-(D-2'-amino-2'-fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd. En del av dette produkt ble renset ved å oppløse det i eni,5% vandig oppløsning av na.triumhydrogen-karbonat og føre den fremstilte oppløsning gjennom en kolonne pakket med polystyrenharpiks ("Amberlite XAD-III"), hvorved man fikk fremstilt natriumsaltet.
Elementæranalyse:
Beregnet for C21<H>lgN405S2Na•^H20:
C 50,08 H 4,00 og N 11,12
Funnet: C 50,13 H 4,37 og N 11,03
I et UV-spektrum (vann) ga produktet absorbsjoner ved
236 my (e = 28 900) og 263 my (e = 16 100). I et NMR-spektrum (tungt vann, 100 MHz) ga det en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,4 9 ppm, en kvartett av metylenhydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 4,20 ppm og dubletter av hydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 5,14 og 5,84 ppm, respektivt.
Eksempel 6.
3,48 deler 7-amino-3-(2<1->pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1'-oksyd ble suspendert i 60 volumdeler dimetylacetamid. 2,0 deler 2-tienylacetylklorid ble tilsatt suspensjon-en, og blandingen ble omrørt i 3 timer. De uløselige stoffer ble frafiltrert, og dimetylacetamidet ble fradestillert under redusert trykk. Resten ble så tilsatt vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med kloroform, hvorved man fikk 2,5 deler 7-(2'-tienylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd.
I et NMR-spektrum (tungt dimetylsulfoksyd, 100 MHz) ga det fremstilte produkt en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,60 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene i 3-stilling ved 3,73 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene i tenylgruppen ved 4,05 ppm, en dublett av hydrogenatomet i 6- stilling ved 5,07 ppm og en dublett av hydrogenatomet i 7- stilling ved 5,52 ppm.
Eksempel 7.
418 deler natrium-7-(2-tienylacetamido)cefalosporanat
og 184 deler natriumsalt av 2-merkapto-4-klorpyridin-l-oksyd ble oppløst i 5000 volumdeler vann. Blandingen ble omsatt ved 55 til 57°C i 5 timer. Etter avkjøling ble den så tilsatt fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med kloroform, hvorved man fikk 350 deler 7-(2'-tienyl-acetamido) -3-(2"-(4"-klorpyridyl)-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd.
Elementæranalyse
Beregnet for CigH16N30,-S3Cl:
C 45,82 H 3,23 og N 8,41
Funnet: C 45,73 H 3,27 og N 8,11
Eksempel 8.
82,4 deler natrium-7-fenylacetamidocefalosporanat og
33 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd ble opp-løst i 800 volumdeler vann. Blandingen ble omsatt ved 51°C i 22 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen surgjort med fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med vann, hvorved man fikk fremstilt 60 deler 7-fenyl-acetamido-3-(2'-pyridyltiometyl)3-cefem-4-karboksylsyre-l'-
oksyd.
I et NMR-spektrum (tungt dimetylsulfoksyd, 100 MHz) ga
det fremstilte produkt en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,61 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene i 3 stilling ved 4,07 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene fra fenylacetamidogruppen i 7-stilling ved 3,52 ppm, en dublett av hydrogenatomet i 6-stilling ved 5,06 ppm, en kvartett av hydrogenatomet i 7-stilling ved 5,63 ppm og en multiplett av hydrogenatomene i fenyl og pyridinkjernene ved 7,20 til 8,30 ppm.
Sammenligningsforsøk
For å illustrere den overlegne virkning som oppnås med forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble det foretatt sammenligningsforsøk med kjente, beslektede for-forbindelser fra US patent nr. 3 516 997 og britisk patent nr.
1 348 984. De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell.
Forbindelsene A-C er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse,
mens forbindelse D er hentet fra britisk patent nr. 1 348 984,
og forbindelsene E og F er hentet fra US patent nr. 3 516 997. 1
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater med den generelle formel:samt terapeutisk akseptable salter derav, hvor R"<*>" er en fenyl-eller tienylgrUppe, R 2 er hydrogen eller en aminogruppe, og X er et hydrogen- eller halogenatom, karakterisert v e d at a) en forbindelse med formelen: 1 2eller et salt derav, hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen:eller et salt derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel:eller et salt eller en ester derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formeleller et reaktivt derivat derav, hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning,hvoretter eventuelt oppnådde estere spaltes og, om ønsket,de erholdte forbindelser omdannes til salter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP45099203A JPS4948559B1 (no) | 1970-11-10 | 1970-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO138375B true NO138375B (no) | 1978-05-16 |
| NO138375C NO138375C (no) | 1978-08-23 |
Family
ID=14241076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2843/71A NO138375C (no) | 1970-11-10 | 1971-07-27 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3878204A (no) |
| JP (1) | JPS4948559B1 (no) |
| AR (1) | AR196864A1 (no) |
| AT (1) | AT310354B (no) |
| AU (1) | AU456913B2 (no) |
| BE (1) | BE770804A (no) |
| CA (1) | CA992071A (no) |
| CH (1) | CH592678A5 (no) |
| CS (1) | CS171236B2 (no) |
| ES (1) | ES393706A1 (no) |
| FI (1) | FI52586C (no) |
| FR (1) | FR2113830B1 (no) |
| GB (1) | GB1304647A (no) |
| NL (1) | NL7110599A (no) |
| NO (1) | NO138375C (no) |
| PL (1) | PL87678B1 (no) |
| RO (2) | RO60523A (no) |
| SE (1) | SE386681B (no) |
| SU (2) | SU425401A3 (no) |
| ZA (1) | ZA715018B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1030523A (en) * | 1973-06-25 | 1978-05-02 | Taiiti Okada | Cephalosporins |
| DK635474A (no) * | 1974-02-05 | 1975-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS5133260U (no) * | 1974-09-04 | 1976-03-11 | ||
| BE833640A (fr) * | 1974-09-20 | 1976-03-19 | Nouvelles cephalosporines et leur preparation | |
| US4088815A (en) * | 1974-09-20 | 1978-05-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Heterothio-7-ureido cephalosporins |
| JP2004538265A (ja) | 2001-04-19 | 2004-12-24 | ビオフェルマ ムルシア，エス．アー． | α−ケト酸誘導体を使用して３−セファロスポラン酸誘導体を製造する方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1277415A (en) * | 1968-06-14 | 1972-06-14 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives |
| GB1279402A (en) * | 1968-06-14 | 1972-06-28 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US3578661A (en) * | 1969-06-02 | 1971-05-11 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 7-(alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acids |
-
1970
- 1970-11-10 JP JP45099203A patent/JPS4948559B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-07-26 CA CA119,071A patent/CA992071A/en not_active Expired
- 1971-07-27 NO NO2843/71A patent/NO138375C/no unknown
- 1971-07-27 ZA ZA715018A patent/ZA715018B/xx unknown
- 1971-07-28 AT AT661171A patent/AT310354B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-28 RO RO67830A patent/RO60523A/ro unknown
- 1971-07-28 GB GB3351071A patent/GB1304647A/en not_active Expired
- 1971-07-28 RO RO7100072058A patent/RO62792A/ro unknown
- 1971-07-28 ES ES393706A patent/ES393706A1/es not_active Expired
- 1971-07-29 CS CS5561A patent/CS171236B2/cs unknown
- 1971-07-29 FI FI712153A patent/FI52586C/fi active
- 1971-07-29 US US167454A patent/US3878204A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-07-29 SE SE7109733A patent/SE386681B/xx unknown
- 1971-07-29 AU AU31778/71A patent/AU456913B2/en not_active Expired
- 1971-07-29 PL PL1971149745A patent/PL87678B1/pl unknown
- 1971-07-30 BE BE770804A patent/BE770804A/xx unknown
- 1971-07-30 CH CH1122371A patent/CH592678A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-30 NL NL7110599A patent/NL7110599A/xx unknown
- 1971-07-30 AR AR237106A patent/AR196864A1/es active
- 1971-07-30 FR FR7128089A patent/FR2113830B1/fr not_active Expired
- 1971-07-30 SU SU1688970A patent/SU425401A3/ru active
-
1972
- 1972-11-23 SU SU721852692A patent/SU591151A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH592678A5 (no) | 1977-10-31 |
| JPS4948559B1 (no) | 1974-12-21 |
| BE770804A (fr) | 1972-01-31 |
| US3878204A (en) | 1975-04-15 |
| CS171236B2 (no) | 1976-10-29 |
| ES393706A1 (es) | 1974-07-16 |
| PL87678B1 (no) | 1976-07-31 |
| AU456913B2 (en) | 1975-01-16 |
| SE386681B (sv) | 1976-08-16 |
| RO60523A (no) | 1977-05-15 |
| NO138375C (no) | 1978-08-23 |
| AT310354B (de) | 1973-09-25 |
| DE2137386B2 (de) | 1976-04-29 |
| AR196864A1 (es) | 1974-02-28 |
| ZA715018B (en) | 1972-04-26 |
| FI52586C (fi) | 1977-10-10 |
| DE2137386A1 (de) | 1972-05-31 |
| SU425401A3 (ru) | 1974-04-25 |
| CA992071A (en) | 1976-06-29 |
| FR2113830A1 (no) | 1972-06-30 |
| GB1304647A (no) | 1973-01-24 |
| FR2113830B1 (no) | 1974-11-15 |
| NL7110599A (no) | 1972-05-15 |
| SU591151A3 (ru) | 1978-01-30 |
| RO62792A (fr) | 1977-11-15 |
| FI52586B (no) | 1977-06-30 |
| AU3177871A (en) | 1973-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3687949A (en) | Synthetic cephalosporins | |
| JPS5919959B2 (ja) | トリフルオルメチルニルカプトアセトアミドセフアロスポリン類の製法 | |
| JPS5933599B2 (ja) | Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 | |
| CS204988B2 (en) | Process for preparing cephalosporine antibiotics | |
| DE2304226A1 (de) | Neue penicillin- und cephalosporinverbindungen | |
| US3812116A (en) | 7-acylated 3-substituted cephalosporin compounds | |
| US3579501A (en) | 6-(alpha-(3 - guanyl - 1 - ureido)phenyl- or thienyl-acetamido)penicillanic acids | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3575969A (en) | Desacetoxycephalosporin antibiotics | |
| NO138375B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| SU867311A3 (ru) | Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| US3352858A (en) | Antibacterial agents of the cephalosporin class | |
| US3459746A (en) | 7 - heteromonocyclic-substituted acylamido derivatives of desacetyl cephalosporanic acid | |
| US3355452A (en) | Derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPS5951957B2 (ja) | Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 | |
| US3297692A (en) | 7-alkylmercaptoacetamidocephalosporanic acid | |
| NO142914B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporiner | |
| CA1134816A (en) | 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| US4160830A (en) | Cephalosporins | |
| US3284451A (en) | Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid | |
| US3445463A (en) | 3-(cyclic acyl)oxymethyl cephalosporins | |
| US4065619A (en) | 7-(α-Sulfoacylamido)cephalosporins | |
| US3790565A (en) | Cephalosporin ca improved process | |
| US3766177A (en) | Certain delta-3 cephalosporin compounds |