NO138375B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO138375B
NO138375B NO2843/71A NO284371A NO138375B NO 138375 B NO138375 B NO 138375B NO 2843/71 A NO2843/71 A NO 2843/71A NO 284371 A NO284371 A NO 284371A NO 138375 B NO138375 B NO 138375B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
ppm
compounds
carboxylic acid
oxide
Prior art date
Application number
NO2843/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138375C (no
Inventor
Michihiko Ochiai
Osami Aki
Akira Morimoto
Taiiti Okada
Katsutada Masuda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO138375B publication Critical patent/NO138375B/no
Publication of NO138375C publication Critical patent/NO138375C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye,
terapeutisk virksomme cefalosporinderivater med formelen:
samt terapeutisk akseptable salter derav, hvor R"'" er en fenyl-
eller tienylgruppe, R 2 er hydrogen eller en aminogruppe, og X
er et hydrogen- eller halogenatom.
Det er kjent mange modifiserte forbindelser av cefalo-
sporin C, som er blitt fremstilt ved å erstatte 5-amino-5-karboksyvalerylgruppen i 7-stilling i cefalosporin C med for-
skjellige acylgrupper og/eller ved å erstatte dets acetoksy-
gruppe i 3-stilling med et hydrogenatom, en alkoksygruppe, en substituert tiogruppe, en tertiær-ammoniumgruppe etc. Blant slike derivater kjenner man forbindelser med et bredt anti-
mikrobielt spektrum, og forbindelser som kan tilføres oralt,
men ingen kjente cefalosporinforbindelser er effektive mot urinveisinfeksjoner forårsaket av f.eks. Proteus morganii.
Fra US patent 3.516.997 og britisk patent 1.348.984
er det kjent forbindelser som er beslektet med forbindelsene av formel I, og som har en heterocyklisk substituert tiometyl-
gruppe i 3-stillingen. Forbindelsene med formel I har imidler-
tid en virkning som er mer fordelaktig enn den disse tidligere kjente forbindelser har, kfr. senere angitte sammenlignings-
data.
Man har nå oppdaget at cefalosporinforbindelsene med formel I ikke bare har et bredt spektrum av antibiotisk aktivitet, men også har sterk antibiotisk virkning i relativt lave konsentrasjoner mot Pr. morganii, som hittil ikke har latt seg bekjempe effektivt med kjente cefalosporin- og penicillinpre-parater. Man har også oppdaget at ovennevnte cefalosporinderivater I er meget stabile under sure betingelser og kan administreres oralt. Disse forbindelser kan derfor anvendes for medi-sinsk behandling av plagsomme urinveisinfeksjoner som nyre-bekkenbetennelse og lignende.
Cefalosporinforbindelsene med formel I kan som nevnt være i form av salter, f.eks. med natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium, trietylamin eller lignende.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at
a) en forbindelse med formelen:
1 2 eller et salt derav, hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen: eller et salt derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel: eller et salt eller en ester derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel:
eller et reaktivt derivat derav, hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning,
hvoretter eventuelt oppnådde estere spaltes og, om ønsket, de erholdte forbindelser omdannes til salter derav.
Reaksjonen a) kan om ønsket utføres i et oppløsnings-middel, f.eks. i vann eller et organisk oppløsningsmiddel som er lett blandbart med vann, men inert overfor utgangsforbind-elsene .
Foretrukne organiske oppløsningsmidler kan f.eks. være dimetylformamid, dioksan, aceton, alkohol, acetonitril, dimetylsulfoksyd og tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen og tiden varierer med de anvendte utgangsforbindelser, deres mengde-forhold samt det anvendte oppløsningsmiddel etc. Reaksjonstemperaturen faller vanligvis i området 0-100°C. Reaksjons-tiden kan være fra noen timer til noen dager, fortrinnsvis fra 2 timer til 2 dager. Det er ønskelig å utføre reaksjonen ved en pH fra 2 til 8, fortrinnsvis fra 5 til 8. Rensing av det fremstilte produkt kan utføres ved hjelp av kolonnekromatografi, ekstraksjon, utfeining, motstrømsekstrasjon eller lignende.
I reaksjonen b) er det fordelaktig å anvende et kondenseringsmiddel når en fri karboksylsyre anvendes som acyler-ingsmiddel. Kondenseringsmidlet kan f.eks. være N,N',disubsti-tuerte karbodiimider, slik som N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid og lignende, azolidforbindelser, slik som N,N'-karbonyldiimidazol, N,N<1->tionyldiimidazol og lignende, og dehydratiseringsmidler, slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, fosfor-oksyklorid og alkoksyacetylen.
De reaktive derivater av karboksylsyren omfatter syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider, aktive amider, estere og lignende. Spesielt egnede er syreklorider, alkylkarbonsyreanhydrider, blandede anhydrider med en ali-fatisk karboksylsyre, syreazolider og lignende.
Denne reaksjon kan vanligvis med fordel utføres i et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet kan være et hvert vanlig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding så lenge dette ikke innvirker på reaksjonen. Som oppløsningsmiddel kan man anvende vann, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, dikloretylen, pyridin, dimetylanilin, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Vanligvis blir imidler-tid reaksjonen utført under avkjøling eller ved romtemperatur.
Cefalosporinforbindelsene med formel I kan f.eks. brukes for injeksjon eller i kapsler, dvs. på lignende måte som for kjente cefalosporinpreparater, mens deres dose, doseringsform etc, varierer med acylgruppene i 7-stilling. Forbindelsene med formel I har sterk antibiotisk aktivitet overfor en rekke patogene mirkoorganismer som f.eks. Proteus morganii og lignende som ikke lar seg effektivt bekjempe med kjente cefalosporinpreparater. Således er f.eks. 7-(2'-tienylacetamido)-3-(2"-pyri-dyltiometyl)-3-cefem-4-karboksyl-syre-l"-oksydet effektivt når man injiserer hypodermisk en vandig oppløsning inneholdende fra 1 til 6 g pr. døgn pr. voksen person. 7-(D-2'-amino-2'-fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksydet kan f.eks. også administreres oralt i en dose på fra 0,25 til 1 g pr. dag pr. voksen person. Lignende doser kan anvendes for andre forbindelser med formel I.
I de etterfølgende eksempler er deler vektdeler hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1.
84 deler natrium-7-(2'-tienylacetamido)-cefalosporanat og 3 0 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd ble oppløst i 1000 volumdeler vann. Den vandige oppløsningen ble oppvarmet til 60°C, og reaksjonen ble fortsatt i 8 timer under omrøring. Reaksjonsproduktet ble renset med en kolonne pakket med polystyrenharpiks ("Amberlite XAD-II"), hvorved man fikk fremstilt 40 deler av natriumsaltet av 7-(2'-tienylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1"-oksyd.
Produktet ble lyofilisert og underkastet tynnsjikt-kromatografi på silisiumdioksydgel idet man anvendte følgende to oppløsningsmiddelsystemer for de respektive utviklinger: Oppløsningsmiddelsystem (A): en blanding av en mettet vandig opp- løsning av natriumklorid, iso-amylacetat, metanol og maursyre
(10:65:20:5 i volum)
Oppløsningsmiddelsystem (B): en blanding av en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid, n-butyl-alkohol og eddiksyre (1:3:1 i volum).
Disse oppløsningsmiddelsystemer ble hensatt i ca i 2 timer, og med de øverste lag fra de to oppløsningsmiddel-systemer (A) og (B) ble de respektive utviklinger utført, hvorved man fikk et enkelt punkt som viste en Rf-verdi på 0,3 til 0,4 og et enkelt punkt som viste en Rf-verdi på 0,2 til 0,3 henholdsvis.
Elementæranalyse:
Beregnet for <C>i<gH>16<N>3<0>5<S>3<N>•^H20:
C 46,14 H 3,46 N 8,49
Funnet: C 46,15 H 3,79 N 8,48
IR-spektrumet (KBr tablett) av det foreliggende produkt innbefatter en absorpsjon som skyldes et B-laktam, ved 1750 til 1760 cm 1. NMR-spektrumet (i tungtvann, 100 MHz) innbefatter en AB type absorpsjon av protonene i 2-stilling i cefem-ringen ved 3,70 ppm, absorpsjoner (Jg_^=5 eps) av protonene ved 6 og 7-stillingene ved 5,18 og 5,77 ppm. henholdsvis, og en multiplet-absorpsjon av protonene fra pyridin-ringen og tiofen-ringen ved 7,18 til 8,50 ppm.
MIC (agarfortynningsmetode, mcg/ml)
("MIC" betyr minimum inhiberende konsentrasjon)
Eksempel 2.
3640 deler av natrium-7-(D-2-t-butoksykarbonyl-amino-2-fenylacetamido)-cefalosporanat og 1200 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd ble oppløst i 60 000 volumdeler vann. Blandingen ble hensatt for reaksjon ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsbalndingen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, hvorved man oppnådde 297 0 deler 7-(D-2<1->t-butoksykarbonylamino-2'-fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd.
Dette produkt ble behandlet med trifluoreddiksyre, hvorved man fikk 7-(D-2<1->amino-2<1->fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltio-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd. I et NMR-spektrum (trifluoreddiksyre, 100 MHz) ga produktet en kvartett av metylenhydrogenatomer i 2-stilling ved 3,64 ppm, en kvartett av metylenhydrogenatomer i 3-stilling ved 4,4 6 ppm og dubletter av hydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 5,19 og 5,80 ppm henholdsvis .
Det foreliggende produkt kan også fremstilles ved å om-sette 405 deler 7-(D-2-amino-2-fenyl-acetamido)cefalosporan-syre, 84 deler natriumhydrogenkarbonat og 14 9 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd i 6000 volumdeler vann.
MIC (agarfortynningsmetode, mcg/ml)
Eksempel 3.
2090 deler natrium-7-(2<1->tienylacetamido)-cefalosporanat, og 750 deler natriumsalt av 4-merkapto-pyridin-l-oksyd ble opp-løst i 30 000 volumdeler vann. Blandingen ble hensatt for reaksjon ved 59 til 60°C i 6 timer. Etter at uløselige stoffer var fjernet ved filtrering, ble fortynnet saltsyre tilsatt reak-
sjonsblandingen. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med en mindre mengde kloroform, hvorved man fikk 2000 deler 7-(2'-tienylacetamido)-3-(4"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1"-oksyd.
Elementæranalyse:
Beregnet for C19H1?N305S3-H20:
C 47,38 H 3,97 og N 8,72
Funnet: C 47,24 H 3,71 og N 8,65
I et NMR-spektrum (tungt vann, 100 MHz) ga natriumsaltet av det fremstilte produkt en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,60 ppm, en singlet av metylenhydrogenatomene i tenylgruppen ved 4,02 ppm, en kvartett av metylenhydrogenatomene i 3-stilling ved 4,30 ppm og dubletter av hydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 5,14 og 5,74 ppm, respektivt.
Eksempel 4.
45 000 deler natrium-7-(2<1->tienylacetamido)cefalo-sporanat og 18 000 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd, ble oppløst i 450 000 volumdeler vann. Blandingen ble hensatt for reaksjon ved 62°C i 6 timer. Etter at uløselige stoffer var fjernet ved filtrering, ble reaksjonsblandingen tilsatt fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med en mindre mengde kloroform, hvorved man fikk fremstilt 47 000 deler 7-(2<1->tienyl-acetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd. Natriumsaltet av det fremstilte produkt er identisk med produktet fra eks. 1 i alle henseender.
Eksempel 5.
1,84 deler N-t-butoksykarbonyl-D-fenyl-glycin og 1,08 deler trietylamin ble tilsatt 20 volumdeler tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble så avkjølt til -6°C, hvoretter 1,06 volumdeler isobutylklorkarbonat ble dråpevis tilsatt den av-kjølte blanding ved -6 til -10°C. Etter at den dråpevise til-setning var ferdig, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 0 minutter. Trietylaminhydrokloridet som var ut-felt, ble så frafiltrert. Oppløsningen av det fremstilte blandede syreanhydrid ble tilsatt en blanding av 1,77 deler 7-amino-3-(2<1->pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l'-oksyd og 200 volumdeler dimetylacetamid. Den fremstilte blanding ble
så omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Dimetylacetamidet ble fradestillert under redusert trykk. En blanding av 24 deler trifluoreddiksyre og 6 deler anisol ble tilsatt residuet. Blandingen ble hensatt for reaksjon i 5 minutter ved romtemperatur og så konsentrert under redusert trykk. Det konsentrerte stoff ble behandlet med en ioneutbytningsharpiks ("Amberlite LA-1") og frysetørket, hvorved man fikk fremstilt 0,83 deler 7-(D-2'-amino-2'-fenylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd. En del av dette produkt ble renset ved å oppløse det i eni,5% vandig oppløsning av na.triumhydrogen-karbonat og føre den fremstilte oppløsning gjennom en kolonne pakket med polystyrenharpiks ("Amberlite XAD-III"), hvorved man fikk fremstilt natriumsaltet.
Elementæranalyse:
Beregnet for C21<H>lgN405S2Na•^H20:
C 50,08 H 4,00 og N 11,12
Funnet: C 50,13 H 4,37 og N 11,03
I et UV-spektrum (vann) ga produktet absorbsjoner ved
236 my (e = 28 900) og 263 my (e = 16 100). I et NMR-spektrum (tungt vann, 100 MHz) ga det en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,4 9 ppm, en kvartett av metylenhydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 4,20 ppm og dubletter av hydrogenatomene i 6- og 7-stilling ved 5,14 og 5,84 ppm, respektivt.
Eksempel 6.
3,48 deler 7-amino-3-(2<1->pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1'-oksyd ble suspendert i 60 volumdeler dimetylacetamid. 2,0 deler 2-tienylacetylklorid ble tilsatt suspensjon-en, og blandingen ble omrørt i 3 timer. De uløselige stoffer ble frafiltrert, og dimetylacetamidet ble fradestillert under redusert trykk. Resten ble så tilsatt vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med kloroform, hvorved man fikk 2,5 deler 7-(2'-tienylacetamido)-3-(2"-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd.
I et NMR-spektrum (tungt dimetylsulfoksyd, 100 MHz) ga det fremstilte produkt en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,60 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene i 3-stilling ved 3,73 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene i tenylgruppen ved 4,05 ppm, en dublett av hydrogenatomet i 6- stilling ved 5,07 ppm og en dublett av hydrogenatomet i 7- stilling ved 5,52 ppm.
Eksempel 7.
418 deler natrium-7-(2-tienylacetamido)cefalosporanat
og 184 deler natriumsalt av 2-merkapto-4-klorpyridin-l-oksyd ble oppløst i 5000 volumdeler vann. Blandingen ble omsatt ved 55 til 57°C i 5 timer. Etter avkjøling ble den så tilsatt fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med kloroform, hvorved man fikk 350 deler 7-(2'-tienyl-acetamido) -3-(2"-(4"-klorpyridyl)-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l"-oksyd.
Elementæranalyse
Beregnet for CigH16N30,-S3Cl:
C 45,82 H 3,23 og N 8,41
Funnet: C 45,73 H 3,27 og N 8,11
Eksempel 8.
82,4 deler natrium-7-fenylacetamidocefalosporanat og
33 deler av natriumsaltet av 2-merkaptopyridin-l-oksyd ble opp-løst i 800 volumdeler vann. Blandingen ble omsatt ved 51°C i 22 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen surgjort med fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med vann, hvorved man fikk fremstilt 60 deler 7-fenyl-acetamido-3-(2'-pyridyltiometyl)3-cefem-4-karboksylsyre-l'-
oksyd.
I et NMR-spektrum (tungt dimetylsulfoksyd, 100 MHz) ga
det fremstilte produkt en kvartett av metylenhydrogenatomene i 2-stilling ved 3,61 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene i 3 stilling ved 4,07 ppm, en singlett av metylenhydrogenatomene fra fenylacetamidogruppen i 7-stilling ved 3,52 ppm, en dublett av hydrogenatomet i 6-stilling ved 5,06 ppm, en kvartett av hydrogenatomet i 7-stilling ved 5,63 ppm og en multiplett av hydrogenatomene i fenyl og pyridinkjernene ved 7,20 til 8,30 ppm.
Sammenligningsforsøk
For å illustrere den overlegne virkning som oppnås med forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble det foretatt sammenligningsforsøk med kjente, beslektede for-forbindelser fra US patent nr. 3 516 997 og britisk patent nr.
1 348 984. De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell.
Forbindelsene A-C er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse,
mens forbindelse D er hentet fra britisk patent nr. 1 348 984,
og forbindelsene E og F er hentet fra US patent nr. 3 516 997. 1

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater med den generelle formel:
    samt terapeutisk akseptable salter derav, hvor R"<*>" er en fenyl-eller tienylgrUppe, R 2 er hydrogen eller en aminogruppe, og X er et hydrogen- eller halogenatom, karakterisert v e d at a) en forbindelse med formelen: 1 2
    eller et salt derav, hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen:
    eller et salt derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel:
    eller et salt eller en ester derav, hvor X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel
    eller et reaktivt derivat derav, hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning,
    hvoretter eventuelt oppnådde estere spaltes og, om ønsket,
    de erholdte forbindelser omdannes til salter derav.
NO2843/71A 1970-11-10 1971-07-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater NO138375C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP45099203A JPS4948559B1 (no) 1970-11-10 1970-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138375B true NO138375B (no) 1978-05-16
NO138375C NO138375C (no) 1978-08-23

Family

ID=14241076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2843/71A NO138375C (no) 1970-11-10 1971-07-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3878204A (no)
JP (1) JPS4948559B1 (no)
AR (1) AR196864A1 (no)
AT (1) AT310354B (no)
AU (1) AU456913B2 (no)
BE (1) BE770804A (no)
CA (1) CA992071A (no)
CH (1) CH592678A5 (no)
CS (1) CS171236B2 (no)
ES (1) ES393706A1 (no)
FI (1) FI52586C (no)
FR (1) FR2113830B1 (no)
GB (1) GB1304647A (no)
NL (1) NL7110599A (no)
NO (1) NO138375C (no)
PL (1) PL87678B1 (no)
RO (2) RO60523A (no)
SE (1) SE386681B (no)
SU (2) SU425401A3 (no)
ZA (1) ZA715018B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1030523A (en) * 1973-06-25 1978-05-02 Taiiti Okada Cephalosporins
DK635474A (no) * 1974-02-05 1975-10-13 Ciba Geigy Ag
JPS5133260U (no) * 1974-09-04 1976-03-11
BE833640A (fr) * 1974-09-20 1976-03-19 Nouvelles cephalosporines et leur preparation
US4088815A (en) * 1974-09-20 1978-05-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Heterothio-7-ureido cephalosporins
JP2004538265A (ja) 2001-04-19 2004-12-24 ビオフェルマ ムルシア,エス.アー. α−ケト酸誘導体を使用して3−セファロスポラン酸誘導体を製造する方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1277415A (en) * 1968-06-14 1972-06-14 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin derivatives
GB1279402A (en) * 1968-06-14 1972-06-28 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin derivatives
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
US3578661A (en) * 1969-06-02 1971-05-11 Bristol Myers Co Process for the preparation of 7-(alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CH592678A5 (no) 1977-10-31
JPS4948559B1 (no) 1974-12-21
BE770804A (fr) 1972-01-31
US3878204A (en) 1975-04-15
CS171236B2 (no) 1976-10-29
ES393706A1 (es) 1974-07-16
PL87678B1 (no) 1976-07-31
AU456913B2 (en) 1975-01-16
SE386681B (sv) 1976-08-16
RO60523A (no) 1977-05-15
NO138375C (no) 1978-08-23
AT310354B (de) 1973-09-25
DE2137386B2 (de) 1976-04-29
AR196864A1 (es) 1974-02-28
ZA715018B (en) 1972-04-26
FI52586C (fi) 1977-10-10
DE2137386A1 (de) 1972-05-31
SU425401A3 (ru) 1974-04-25
CA992071A (en) 1976-06-29
FR2113830A1 (no) 1972-06-30
GB1304647A (no) 1973-01-24
FR2113830B1 (no) 1974-11-15
NL7110599A (no) 1972-05-15
SU591151A3 (ru) 1978-01-30
RO62792A (fr) 1977-11-15
FI52586B (no) 1977-06-30
AU3177871A (en) 1973-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3687949A (en) Synthetic cephalosporins
JPS5919959B2 (ja) トリフルオルメチルニルカプトアセトアミドセフアロスポリン類の製法
JPS5933599B2 (ja) O−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法
CS204988B2 (en) Process for preparing cephalosporine antibiotics
DE2304226A1 (de) Neue penicillin- und cephalosporinverbindungen
US3812116A (en) 7-acylated 3-substituted cephalosporin compounds
US3579501A (en) 6-(alpha-(3 - guanyl - 1 - ureido)phenyl- or thienyl-acetamido)penicillanic acids
US5081116A (en) Cephalosporin derivatives
US3575969A (en) Desacetoxycephalosporin antibiotics
NO138375B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater
SU867311A3 (ru) Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US3352858A (en) Antibacterial agents of the cephalosporin class
US3459746A (en) 7 - heteromonocyclic-substituted acylamido derivatives of desacetyl cephalosporanic acid
US3355452A (en) Derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS5951957B2 (ja) O−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法
US3297692A (en) 7-alkylmercaptoacetamidocephalosporanic acid
NO142914B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporiner
CA1134816A (en) 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US4160830A (en) Cephalosporins
US3284451A (en) Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid
US3445463A (en) 3-(cyclic acyl)oxymethyl cephalosporins
US4065619A (en) 7-(α-Sulfoacylamido)cephalosporins
US3790565A (en) Cephalosporin ca improved process
US3766177A (en) Certain delta-3 cephalosporin compounds