DE2107650C3

DE2107650C3 -

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Publication number: DE2107650C3
Application number: DE2107650A
Authority: DE
Original assignee: Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Current assignee: DSM Delft BV
Priority date: 1970-02-18
Filing date: 1971-02-17
Publication date: 1980-03-20
Also published as: CH570408A5; DE2107650B2; NO144168B; DK140639B; CS191866B2; JPS5139234B1; AT317420B; JPS5420516B2; RO58059A; IE35010L; FR2078715A5; NO144170B; LU62618A1; FI55205B; DK140639C; CA976546A; PH9353A; SE411549B; DE2166561A1; NO144170C

Description

Es ist beispielsweise aus der US-Patentschrift 32 75 626 bekannt, daß 7-Aminocephem-Derivate in der Weise hergestellt werden können, daß analoge 6-Aminopenicillansulfoxyd-Derivate in Lösung auf Temperaturen von ungefähr 80 bis 175°C unter sauren Bedingungen erhitzt werden, wobei die Reaktion durch beispielsweise Essigsäureanhydrid oder p-Toluol-sulfonsäure gefördert werden kann. Dieses bekannte Verfahren, das ein Erhitzen unter sauren Bedingungen vorsieht, hat eine Umlagerung der heterocyclischen Ringstruktur zur Folge, die u. a. zur Bildung eines Thiazinrings führt, der ein struktureller Teil von Cephalosporinverbir>dungen ist. Einige dieser Cephalosporinverbindungen besitzen eine wertvolle antibiotische Aktivität und sind daher als Therapeutika von großer Bedeutung.

Andererseits wurde von R. B. Mori η et al in »J.A.C.S«, 91 (1969), 1401-7, beschrieben, daß ein Erhitzen von Estern von 6-Aminopenicillansulfoxyd-Derivaten, beispielsweise den Cyanomethyl- und Methylestern von Phenoxymethylpeniciilin-sulfoxyd, in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Triäthylamin und Pyridin, eine Spaltung des bicyclischen Ringsystems verursacht, wobei Isothiazolon-Derivate gebildet werden.

Gemäß Be 7 14 748 werden Penicillansäuresulfoxidester durch Erhitzen in einem tertiären Carboxamid, wie Dimethylformamid, unter sauren Bedingungen in

Cephalosporine übergeführt. Gemäß Beispiel 2 dieser Druckschrift ergibt sich bei der Umsetzung von e-Phenylacetamidopenicillansäuresulfoxid^^-trichlor-äthylester die entsprechende Cephemsäure in einer Ausbeute von 27%. Berücksichtigt man aber, daß gemäß S. 7 dieser BE-PS die Veresterung der Penicillansäure einen Ausbeuteverlust von etwa 35% bringt, so ergibt sich für die Umsetzung von Beispiel 2 eine Ausbeute von nur etwa 18%.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein in guten Ausbeuten ablaufendes Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäurederivaten durch Erhitzen der entsprechenden 6-Acylamido-penicillansäuresuh»,"idderivate zur Verfügung zu stellen.

Die Lösung dieser Aufgabe ergibt sich aus dem kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs.

Überraschenderweise werden gemäß dem beanspruchten Verfahren Ausbeuten erzielt, die wesentlich über den vorstehend erwähnten 18% von Beispiel 2 der genannten BE-PS liegen. Dies ergibt sich aus den nachstehenden Beispielen.

Das neue erfindungsgemäße Verfahren läßt sich ganz allgemein auf 6-substituierte Aminopenicillansulfoxyde der allgemeinen Formel

R,

N-HC₁₁ -HC,

CH,

OR.,

anwenden, wobei 7-substituierte Aminodesacetoxycephalosporan-Derivate der allgemeinen Formel

N-HC₇-HC, ,CH₂ (II)

Q—N, ¹C-CH,
O C

C = O

OR.,

erhalten werden, worin Ri für eine übliche Acylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine Succinimidogruppe oder Phtalimidogruppe bilden und R3 ein Wasserstoffatom oder ein geeignetes Kation ist, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalikation, wie ein Natrium-, Kalium- oder Calciumkation oder ein Kation, das sich von einem Amin ableitet, wie beispielsweise Triäthylamin oder Cyclohexylamin, oder einen Benzylrest bedeutet.

b5 Die durch Ri repräsentierte Gruppe kann jede bisher im Zusammenhang mit Penicillen und Cephalosporinen oder deren Analoga offenbarte Acyl-Gruppe sein. So kann Ri beispielsweise eine Alkanoylgruppe sein, die bis

zu 20 Kohlenstoffatonie enthält, ferner einePhenyl(niedrig)-a!kanoylgruppe, einePhenoxy(niedrig)-alkanoylgruppe,

eine Phenyl(niedrig)-alkyloxycarbonylgruppe,

einefjiiedrigJ-Alkanoylaminocarbonylgruppe, einePhenoxyphenyl-(niedrig)-alkanoylgruppe, eine Isoxazolylcarbonyigruppe, eine Benzoylgruppe, eine Naphthoylgruppe, eine Formylgruppe, einePhenyl-«-amino(niedrig)-alkanoyIgruppe, eine Thienyl-oder Furyl-(niedrig)-alkanoylgruppe,

eine Phenyhhio(niedrig)-alkanoylgruppe oder

eine2-Benzofuranyl-(niedrig)-alkanoyIgnippe. Die PhenylrestE sowie die heterocyclischen Reste derartiger Gruppen können Halogenatome, niedrig-AI-kyl-, Carboxy-, Phenyl(niedrig)-alkoxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- und Methylthiogruppen tragen. Geeignete Gruppen, welche durch

N —

in den Formeln I und Il wiedergegeben werden, sind Benzyloxycarbomoyl, Phenylacetamido, Phenoxyacetamide, 3-Acetylureido,

2-Phenoxypropionamido, 2-Phenoxybutyramido, 2-Phenoxyphenyl-acetamido, S-Methyl-S-phenyl^-isoxazolcarboxamido,

5-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-4-isoxazolcarboxamido,

5-Methyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-4-isoxazolcarboxamido,

2,6-Dimethoxybenzamido, 2-Äthoxy-1 -naphthamido, Phthalimido,

eine (Benzyloxycarbamoyl)-phenylacetamidogruppe,

2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido, 3-Bromphenylacetamido, 3-Nitrophenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido, 3-Trifluormethylphenylacetamido, 4-Cyanophenylacetamido, 4-Methylthiophenylacetamido, 3-Chlorphenylthioacetamido, 2- Benzofuranylacetamido.

Bevorzugte Gruppen, welche durch die Formel R1R2N-repräsentiert werden, sind Phenylacetamido, Phenoxyacetamido, «-Aminophenylacetamido und 2-Äthoxynaphthamido.

Soll ein Desacetoxycephalosporanderivat der allgemeinen Formel Il erhalten werden, in welcher RiR₂N-iX-Aminophenylacetamido ist, dann sollte die Aminogruppe des entsprechenden 6-substituierten Aminopenicillansulfoxyd-Ausgangsmaterials während der Ringvergrößerung geschützt werden, beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe, die sich in einfacher Weise anschließend unter Hinterlassung der freien Aminogruppe entfernen läßt

Unter dem Begriff »niedrig«, der in Verbindung mit Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen verwendet wird, ist zu verstehen, daß die in Frage stehende Gruppe

ίο höchsten 6 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält.

Der erfindungsgemäße Verfahren kann in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind

Acetonitril,

Chlorbenzol,

Dimethylformamid, Dioxan,
Nitrobenzol, Anisol,
Benzol, Tetrachlorkohlenstoff

und insbesondere

Benzylcyanid und Halogenalkane, beispielsweise

1,2-Dichloräthan,

1,1-Dichloräthan,

1-Brom-i-chloräthan,

1,2,3-Trichlorpropanund

Chloroform.

Das Verfahren kann unter Verwendung der Stickstoffenthaltenden Base (beispielsweise Pyridin) selbst als Reaktionsmedium durchgeführt werden. Gute Kombinationen aus organischen Basen und Lösungsmitteln sind Λ-Picolin oder 2,5-Dimethylpyridin mit Benzylcyanid oder einem der vorstehend erwähnten Halogenalkane, wie beispielsweise 1,2-Dichloräthan. 1 -Brom-1 -chloräthan oder Chloroform.

Das Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 100°C durchgeführt. Im allgemeinen stehen die Reaktionstemperaturen sowie die Reaktionszeiten in einer Beziehung zueinander zur Erzielung guter Ausbeuten an dem Desacetoxycephaiosporan-Derivat.

Niedrigere Temperaturen erfordern längere Reaktionszeiten, während höhere Temperaturen kürzere Reaktionszeiten bedingen. Beispielsweise bei 70,80 und 90° C können die Reaktionszeiten 70 Stunden, 20 bis 24 Stunden bzw. 10 Stunden betragen.

Die Menge der Siliciumverbindung in der Reaktionsmischung beträgt vorzugsweise 3 Mol bis 1.5 Mol pro Mol Sulfoxyd. Die Menge, welche die besten Ergebnisse liefert, hängt von der jeweiligen Siliciumverbindung sowie dem gegebenenfalls eingesetzten Lösungsmittel

so ab. Durch entsprechenden Auswahl der organischen Base, der Siliciumverbindung sowie des Lösungsmittelmediums können Ausbeuten von bis zu 75% der theoretischen Ausbeute an 7-Aminodesacetoxycephalosporan-Derivaten aus den Penicillansulfoxyd-Ausgangsmaterialien erzielt werden.

Nach Beendigung der Ringvergrößerungsreaktion kann die erhaltene Reaktionsmischung behandelt werden, um von ihr das 7-Aminodesacetoxycephalosporan-Derivat abzutrennen, und zwar unter Anwendung einer jeden geeigneten Methode, beispielsweise einer Extraktion, wobei beispielsweise Äthylacetat oder Chloroform verwendet wird. Ferner kann man gegebenenfalls zusätzlich oder alleine eine Kristallisation durchführen. Das auf diese Weise erhaltene 7-substitui< '"te Aminodesacetoxycephalosporan-Derivat kann gegebenenfalls nach bekannten Methoden in andere Desacetoxycephalosporan-Derivate umgewandelt werden, und zwar durch entsprechende Modifizierung des

7-Aminosubsthuenten und/oder des Substituenten in der 4-Position.

Der Vorteil, der dann erzielt wird, wenn sich das 6-AminopeniciIlansulfoxyd in Foim der freien Säure oder des Salzes befindet, liegt in der Tatsache, daß das erfindungsgemäße Verfahrer dann leicht eine biologisch aktive 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure liefert, und zwar durch Durchführung einer sehr einfachen und milden Hydrolyse unmittelbar nach der Ringvergrößerungsreaktion, wodurch von dem Reaktionsprodukt die Silylgruppe abgespalten wird, welche die Carboxygruppe unter den Bedingungen der Ringvergrößerungsreaktion verestert hat. Ist Rj in dem 6-substituierten Aminopenicillansulfoxyd eine Benzylgruppe, so kann diese aus den erhalteen Desacetoxycephalosporan-Estern (beispielsweise durch Hydrierung oder Hydrolyse) entfernt werden, ohne daß dabei das bicyclische heterocyclische Ringsystem beeinflußt wird.

Die Carboxygruppe des Sulfoxyues kann leicht durch die Silicium-Halogen-Verbindung. beispielsweise Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan, die in der Reaktionsmischung vorliegt, silyliert werden, wobei beispielsweise die neuen 6-Aminopenicillansulfoxid-Silylester der allgemeinen Formel

25

T s

R₁-N-HC-HC

CH,

CH, Y,

(111)

c—	— N —	Il	-0-	-Y,
Il		O
O
C-	-Si-
H	I
	Y,

35

erhalten werden, wobei Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben und Yi, Y2 und Y₃ solche Substituenlen bedeuten, den den im Patentanspruch angegebenen Halogen-Silicium-Verbindungen entsprechen. Man erhält somit Silylester, beispielsweise den Trimethylsilylester von Benzylpenicillinsulfoxyd.d. h.

6-Phenyl-acetamidopenicillinsulfoxyd,

Dimethylchlorsilylestervon Benzylpenicillinsulfoxyd,

Di-(Benzylpenicillinsulfoxyd)-dimethylsilylester,

Trimethylsilylester von

Phenoxymethyl-penicillinsulfoxyd,

Dimethylchlorsilylester von Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd und

Di-(Phcnoxymethylpenicillinsulfoxyd)-dimethylsilylester.

Die Silylgruppe — SiYiY2Y3 kann aus den Endprodukten durch eine einfache Hydrolyse abgespalten werden, wobei die entsprechenden 7-substituierten Amino-desaceloxycephalosporansäuren erhalten werden.

Die 6-Aminopenicillansulfoxyd-Derivate der allgemeinen Formel I, die als Ausgangsmaterialien zur t,o Durchführung des »rütHlijngsgemäßeri Verfahrens verwendet werden, können durch Behandlung der entsprechenden 6-Aminopenicillan-Derivate mit einem Oxydationsmitel nach bekannten Methoden erhalten werden. Zu diesem Zweck wird das 6-Aminopenicillan-Derivat b5 mit einer Substanz behandelt, die aktiven Sauerstoff liefert, beispielsweise Natriumperjodat, einer Persäure, Wasserstoffperoxyd oder jodosobenzol, und zwar in einer Menge, die dazu ausreicht, das Thiazolidinschwefelatom zu einer —So-Gruppe zu oxydieren. Die Ausgangsverbindung kann die freie Säure, ein Salz oder ein Benzylester davon sein und wird in zweckmäßiger Weise in einem Lösungsmittel aufgelöst, welches unier den eingehaltenen Reaktionsbedingungen inert ist. Das erhaltene Sulfoxyd läßt sich in einfacher Weise aus der Reaktionsmischung nach bekannten Methoden abtrennen.

Weist das 6-Aminopenicillan-Derivat eine Gruppe auf, die auch durch das Oxydationsmittel beeinflußt werden würde, dann ist es möglich, das gewünschte Sulfoxyd in der Weise er erhalten, daß man von einem 6-Aminopenicillan-Derivat ausgeht, das ohne Beeinflussung einer Alternativgruppe, die an ihm sitzt, sulfoxydiert wird, worauf die nicht beeinflußte Gruppe nach der Sulfoxydation des Thiazolidinringes durch die gewünschte, jedoch empfindlichere Gruppe ersetzt wird. Beispielsweise kann ein 6-Acylamidopenicillansulfoxyd-Derivat, das direkt durch Sulfoxydation erhallen worden ist, in ein anderes 6-Acylsulfoxyd-Derivat mit einer empfindlicheren Acylgruppe durch Entacylierung in bekannter Weise umgewandelt werden, wobei man das 6-Aminopenicillansäure-sulfoxyd davon erhält, worauf eine erneute Acylierung der freien 6-Aminogruppe mit der entsprechenden Acylgruppe nach bekannten Methoden durchgeführt wird. Wahlweise kann das gewünschte 6-Aminopenicillansulfoxyd-Derivat in der Weise hergestellt werden, daß in einer geeigneten Weise eine anfällige Gruppe des Ausgangs-6-Aminopenicillansäure-Derivats geschützt wird, worauf sich die Oxydation zu dem Sulfoxyd-Derivat anschließt und anschließend die Schutzgruppe entfernt wird.

Die Entacylierung einer Acylamidogruppe oder die Entfernung einer Schutzgruppe an dem Aminostickstoffatom des ö-Aminopenicillansulfoxyd-Derivats werden vorzugsweise dann durchgeführt, nachdem die Ringvergrößerungsreaktion stattgefunden hat.

Eine bevorzugte Methode besteht darin, von einem Aminopenicillansulfoxyd-Derivat auszugehen, das aus einem Penicillin erhalten worden ist, welches sich in einfacher Weise durch Gärung herstellen läßt, beispielsweise Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpenicillin. Nach der Ringvergrößerung zu dem entsprechenden Desacetoxycephalosporan-Derivat kann dessen 7-Acylgruppe durch eine andere gewünschte Gruppe durch Entacylierung und erneute Acylierung der erhaltenen Aminogruppe nach bekannten Methoden ersetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel '

Kaliumsalz der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure

20 g (0,057 Mol) Benzylpenicillinsulfoxyd, 14 ml (0,116 Mol) Dimethyldichlorsilan und 112 ml (1,39 Mol) Pyridin werden in 280 ml Acetonitril gelöst und während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Mischung aus dem Benzylpenicillinsulfoxydimethylchlorsilylester und dem di-(Benzylpenicillinsulfoxydj-dimethylsilylester wird in situ gebildet. Die Mischung wird dann während einer Zeitspanne von 75 Stunden bei 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 400 ml Wasser und 400 ml Äthylacetat aufgelöst, worauf

der pH unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäule auf 1,5 eingestellt wird. Die Äthylacetat-Schicht wird entfernt und mit Wasser gerührt, worauf der pH-Wert auf 8 unter Verwendung einer Kaliumhydroxydlösung eingestellt wird. Die wäßrige Schicht wird einige Male mit Athylacetat gewaschen. Nach dem Einstellen des pH der wäßrigen Lösung auf 3.3 unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure erfolgt eine Extraktion mit Athylacetat. Die Äthylacetat-Schicht wird einige Maie mit Wasser zur Entfernung von nicht umgesetztem Benzylpenicillinsulfoxyd extrahiert. Aus der Äthylacetat-Schicht wird das Kaliumsalz von 7-Phenylacetamidodcsacetoxycephalosporansäure durch Rühren mit Wasser, Einstellung des pH auf 7 mit einer Kaliumhydroxydlösung, Behandlung der wäßrigen Schicht mit einer entfärbenden Aktivkohle und Entfernung des Wassers durch azeotrope Destillation mit n-Butanol erhalten. Es kristallisiert, wenn die Butanollösung konz.entriert wird. Die Ausbeute beträgt 4,15 g (0,011MoI). Die Mutterlauge enthält eine weitere Menge des Endproduktes.

Die Struktur wird durch IR- und PMR-Spektren bestätigt.

Die Analyse des PMR-Spcktrums ist wie folgt:

PMR (als Kaliumsalz in D2O). Werte in ppm):

t): 1,93 (s. 3): 3.15 (d, J = 18 Hz. 1):
3,50 (d, J = 18Hz, 1):
3.67 (s, 2): 5,04 (d. J = 4,5 Hz. 1);
5.61 (d. J = 4.5Hz. 1); 7,41 (s. 5).

Das Natriumsalz von 2.2-Dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonat wird als Standard verwendet.

Beispiel 2

Benzylester der 7-Phenylacetamidodesoacetoxy-cephalosporansäure

Eine Lösung aus 4,4 g (0,01 Mol) des Benzylesters von Benzylpenicillinsulfoxyd, 18 ml (0,21 Mo!) Pyridin, 3,0 ml (0,025 Mol) Dimethyldichlorsilan und 50 ml Acetonitril wird während einer Zeitspanne von 16 Stunden in einem Wasserbad erhhzt, das auf einer Temperatur von 80°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Athylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.

Wie eine Dünnschichtchromatographie ergibt, besteht der Rückstand aus der Ausgangsverbindung und einem apolaren Produkt. Es wird in Chloroform aufgelöst. Durch Zugabe von etwas Diäthyläther wird die Ausgangsverbindung ausgefällt und abfiltriert- Nach der Zugabe von weiterem Diäthyläther wird eine andere Verbindung ausgefällt, bei der es sich gemäß dem PMR- und dem UV-Spektrum um den Benzylester von Z-Phenylacetamidodesacetoxycephalosphoransäure handelt Ausbeute 53%.

Die Analyse des PMR-Spektrums liefert folgende Werte:

PMR (in CDCI₃, Werte in ppm):

(5: 2,10(s,3);3,20(dJ = 18 HzJ);
3,40(d,J = 18HzJ):
3,63 (s, 2); 4,93 (d, J = 5HzJ);
5,28 (s, 2); 5,78 (q, J = 5 und 9,5 Hz 1);
6,63 (d, J =9,5 Hz₁I);
735(s,5);7,41(s,5).

Tctramethylsilan wird als Standard verwendet.
Die Werte stehen in Übereinstimmung mit denjenigen einer Vergleichsvcrbindung, die durch Umsetzung von 7-Phenyl-acetamidodesacetoxycephalosporansäurc j mit Benzylbromid in Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt worden ist.

Beispiel 3

Kaliumsalz der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure

(a) Herstellung des Trimelhylsilylesters von
b-Phenylacet-amido-penicillansäuresulfoxyd

Einer Suspension aus 2.5 g (7.15 mMol) Benzylpenicilj lin-sulfoxyd in 30 ml eines trockenen Tetrachlormethans wird schnell eine Lösung von 1 ml (7,2 mMol) Triäthylamin in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Nach einem 15 Minuten dauernden Rühren wird eine Lösung von ImI (7,9 mMol) Trimethylchlorsilan in 10 ml

2() Tetrachlormethan langsam bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach einem weiteren Rühren während einer Zeitspanne von 90 Minuten bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung auf ein Volumen von ungefähr 20 ml konzentriert und filtriert. Der Niederschlag.

welcher Triäthylaminhydrochlorid enthält, wird dreimal mit trockenem Tetrachlormethan gewaschen. Von den kombinierten filtrierten Tetrachlormethan-Lösungen wird ein PMR-Spektrum aufgenommen.

Die Analyse dieses Spektrums ergibt folgende Werte:

PM R (in Tetrachlormethan. Werte in ppm):

(Ü: 0,32(s,9)J.13(s,3):1,63(s.3);
3,53 (s, 2); 4,54 (s,1);
4,95 (d, 1.J = 5Hz);
5,9Oq, 1. J = 5 Hz und 11 Hz):

7,27 (d. 1, J = 11 Hz): 7.30 (s, 5).

Tetramethylsilan wird als Standard verwendet.

Durch vollständiges Verdampfen des Filtrats wird die neue Verbindung 6-Phenylacetamidopencillan-trimethylsilylester-sulfoxyd in einem amorphen Zustand erhalten.

(b) Herstellung des Kaliumsalzes von
7-Phenylacetamidodesacet-oxycephalosporansäure

Eine Mischung aus 1,22 g (0,0029 Mol) des Trimethylsilylesters von Benzylpenicillinsulfoxyd. 6 ml (0,075 Mol) Pyridin, 0,35 ml (0.0029 Mol) Dimethyldichlorsilan und 14 ml Acetonitril wird auf eine Temperatur von 8O⁰C während einer Zeitspanne von 16 Stunden erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 13 ml Wasser und 37 ml einer 2 n-Chlorwasserstoffsäure verdünnt und der pH auf 1,5 eingestellt.

Nach der Durchführung einer Arbeitsmethode, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist wird das Kaliumsalz von 7-Phenyl-acetamidodesacetoxycephalosporansäure erhalten. Sein Vorliegen wird durch ein Bioautogramm festgestellt.

Beispiel 4

Kaliumsalz der 7-PhenyIacetamidodesacetoxycephalosporansäure

20 g (0,057 Mo!) Benzylpenicillinsulfoxyd, 14 ml (0,116 MoI) Dimethyidichlorsilan und 140 ml (1,40 Mol) ä-Picolin werden in 28OmI 1,2 Dichloräthan aufgelöst. Die Mischung wird auf 80⁰C während einer Zeitspanne von 24 Stunden erhitzt Eine Mischung aus einem Sulfoxyd-

dimethylclilorsilylester und einem Disulfoxyddimelhylsilylester wird in situ gebildet. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt. Sie wird mit einer wäßrigen Phosphatpufferlösung mit einem pH von 7,0 gerührt. Der pH der Mischung wird dann auf 7,2 unter Verwendung einer Kaliumhydroxydlösung eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf einen pH von 1,5 unter Verwendung von 4n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schicht wird mit Wasser mit einem pH von 7,2 extrahiert. Das Wasser aus dem wäßrigen Extrakt wird durch azeotrope Destillation im Vakuum unter Verwendung von n-Butanol entfernt. Das Endvolumen der erhaltenen Lösung beträgt ungefähr 200 ml. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei 0⁰C sind 12.6 g des Kaliumsalzes von 7-Phenylacetdmido-desacetoxycephalosporansäure ausgefallen. Das Produkt enthält, wie eine Analyse durch eine NMR-Spektroskopie ergibt, 10 bis 20 Gewichts-% n-Butanol.

Beispiel 5

Kaliumsalz der 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure

2,6 g (0,0072 Mol) Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd, (1.75 mi (0,014MoI) Dimethyldichlorsilan und 17,2 ml (0,17MoI) a-Picolin werden in 35 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Mischung aus dem

Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd-dimethyl-chlorsilylester und dem di-(Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd)-dimethylsilylester wird in situ gebildet. Die Mischung wird dann auf 80°C während einer Zeitspanne von 16 Stunden erhitzt, auf 0⁰C abgekühlt und mit einer wäßrigen Phosphatpufferlösung mit einem pH von 7 gerührt. Der pH der Mischung wird dann auf 7,2 mit einer Kaliumhydroxydlösung eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf einen pH von 1,5 unter Verwendung von 4n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schicht wird mit Wasser mit einem pH von 7,2 extrahiert. Das Wasser aus dem wäßrigen Extrakt wird durch azeotrope Destillation im Vakuum unter Verwendung von n-Butanol entfernt. Das Endvolumen der erhaltenen Lösung beträgt ungefähr 25 ml. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei 0⁰C sind 0,46 g des Kaliumsalzes von 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure ausgefallen.

Die Struktur wird durch IR- und PMR-Spektren bestätigt. Die Analyse des PM R-Spektrums ist wie folgt:

PNaR (in D2O-Werieri iri ppm):

ö: 2,00(s,3);3,05(d,J = 18Hz,l);
3,52(d,J = 18HzJ);
4,58(s,2);5,08(d,J =4,5 Hz,);
5,71 (d, J = 4,5 Hz, 1); 6,7 - 7,4 (m, 5).

Das Natriumsalz von 2,2-DimethyI-2-silapentyl-5-sulfonat wird als Standard verwendet

Beispiel 6

Kaliumsalz der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure

Eine Mischung aus 2,5 g (0,0071 Mol) Benzylpenicillinsulfoxyd, 35 ml 1,2-Dichloräthan, 1,75 ml (0,014 Mol) Dimethyldichlorsilan und ungefähr 14 ml (0,174MoI) einer nachstehend näher spezifizierten Base wird auf

eine Temperatur von 80"C während einer Zeitspanne von 24 Stunden erhitzt. Die Rcakiionsmischung wird abgekühlt und mit Wasser behandelt. Nach der Einstellung des pH auf 7,2 unter Verwendung einer Kaliumhydroxydlösung wird die organische Schicht mit einer Phosphatpufferlösung mit einem pH von 7,2 extrahiert.

Die Menge des Kaliumsalzes von 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure in den vereinigten wäßrigen Schichten wird durch eine direkte mikrobiologische Methode unter Verwendung von Escherichia coli als Testmikroorganismus bestimmt und in der folgenden Tabelle in Mol-Prozentsätzen in Bezug auf die Menge des Ausgangsmaterials ausgedrückt, wobei auf die eingesetzte Base Bezug genommen wird:

Base

Mol-Prozentsatz

2-Dimethylaminopyndin	49%
Λ-Picolin	47%
3-Methylisochinolin	47%
2,5-Dimethylpyridin	46%

Beispiel 7

Kaliumsalz der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure

jo Eine Mischung aus 90 g (0.257 Mol) Benzylpenicillinsulfoxyd, 210 ml (1,66 Mol) Trimethylchlorsilan, 900 ml (9 Mol) Λ-Picolin und 900 ml Chloroform wird während einer Zeitspanne von 20 Stunden auf eine Temperatur von 83°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abge-

j5 kühlt und mit Wasser verrührt. Der pH der Mischung wird auf 7,5 unier Verwendung einer Kaliumhydroxydlösung eingestellt. Die Menge des erhaltenen Kaliumsalzes der Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure beträgt 55 Mol-%, bestimmt anhand einer mikrobiologischen Untersuchungsmethode unter Verwendung von Escherichia coli als Testmikroorganismus.

Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, auf einen pH von 1,5 mit einer 4 n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird dann durch n-Propanol (925 ml) ersetzt. Die Propanollösung wird auf ungefährt 0^cC abgekühlt. Die Zugabe von 3,5 ml sowie 100 ml einer 1,25-molaren Lösung des Kaliumsalzes von 2-Äthylcapronsäure in Butylacetat ergibt einen Niederschlag des Kaliumsalzes von 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure. Die Ausbeute beträgt 57 g (0,15 Mol). Das Material besteht aus 78% des Kaliumsalzes von zl³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure und ungefähr 12% des Kaliumsalzes von 4²-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure. Die Mutterlauge enthält weitere Mengen an den Desacetoxycephalosporansäure-Derivaten. Nach der Abtrennung der Δ³-Verbindung kann die zl²-Verbindung in das zl³-Produkt nach üblichen Methoden umgewandelt werden.

Beispiel 8

Kaliumsalz der 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure

_b5 13 g (0,0036 MoI) Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd, 1,4 ml (0,011 Mol) Dimethyldichlorsilan und 13 ml (0,13 MoI) a-Picolin werden in 13 ml Chloroform gelöst Die Mischung wird auf 80° C während einer Zeitspanne von

24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsniischung wird abgekühlt und mil einer wäßrigen Phosphatpufferlösung mit einem pH von 7 verrührt. Der pH wird dann unter Verwendung einer Kaliumhydroxydlösung auf 7,2 eingestellt. Die wäßrige Sehicht wird abgetrennt und auf einen pH von 1,5 unter Verwendung einer Chlorwasserstoffsäurelösung eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird dann durch 16 ml n-Propanol ersetzt. Der gekühlten Lösung werden 4 ml einer 1,25-inolaren Lösung von Kalium-2-äthylcaproat in Butylacetat zugesetzt. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei 0⁰C sind 0,62 g (0,0016 Mol) des Kaliumsalzes von 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure ausgefallen. Seine Struktur wird durch IR- und PMR-Spektren bestätigt.

Beispiel 9

Kaliumsalz der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure

Eine Mischung aus 2,5 g (0,0071 Mol) Benzylpenicillinsulfoxyd, 35 ml eines nachstehend näher angegebenen Lösungsmittels, 14 ml (0,172MoI) Pyridin und 1,75 ml (0,014 Mol) Dimethyldichlorsilan wird auf 80⁰C während einer Zeitspanne von 8 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird dann beendet. Die erhaltene Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Wasser behandelt. Nach dem Einstellen des pH auf 7,2 unter Verwendung einer Kaliumhydroxydlösung wird die organische Schicht mit einer Phosphatpuffcrlösung mit einem pH von 7,2 extrahiert.

Die Menge des Kaliumsalzes von 7-Phenylacetamidodesacetoxydephalosporansäure in den vereinigten wäßrigen Schichten wird unter Verwendung einer mikrobiologischen Untersuchungsmethode unter Verwendung von Escherichia coli als Testmikroorganismus bestimmt und in der folgenden Tabelle in Mol-Prozentsätzen in Bezug auf die Menge des Ausgangsmaterials ausgedrückt. Außerdem wird auf das eingesetzte Lösungsmittel Bezug genommen.

Lösungsmittel

Ausbeute der gewünschten 7-(2-Äthoxynaphthamido)-desacetoxycephalosporansäure und 8% der entsprechenden 4²-Verbindung.

^r> B e i s ρ i e I 11

7-Phenoxy acetamidodesacetoxycephalosporansäure

Eine Mischung aus 36,6 g (0,1 Mol) Phenoxymethylpe-

K) nicillinsulfoxyd, 360 ml (3,6 Mol) «-Picolin und 81 ml (0,64 Mol) Trimethylchlorsilan in 360 ml Chloroform wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Der Trimethylsilylester von Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd wird in situ gebildet. Die Mischung wird auf 80⁰C

υ während einer Zeitspanne von 24 Stunden erhitzt und in Wasser gegossen. Der pH wird durch Zugabe einer Natriumhydroxydlösung auf 7,9 eingestellt.

Die wäßrige Schicht wird mit 500 ml Äthylacetat gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach einer Filtration in Gegenwart von 250 ml Äthylacetat erfolgt eine Einstellung auf einen pH von 1,5. Die wäßrige Schicht wird noch einmal mit 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schichten werden nach einem Waschen mit 500 ml Wasser zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben, wobei man 8,31 g (25%) Phenoxymethyldesacetoxycephalosporin erhält.

Beispiel 12

jo Dieses Beispiel verdeutlicht die Wirkung der Reaktionstemperatur auf die Ausbeute.

Man erhitzt eine Mischung aus 5 g (14 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 60 ml (700 mMol) a-Picolin, 3,5 ml (30 mMol) Dimethyldichlorsilan und 40 ml Ben-

j5 zylcyanid auf die in der folgenden Tabelle angegebenen Temperaturen. Nach den angegebenen Zeiten wird die Ausbeute, mit der die 7-Phenylacet-amidodesacetoxycephalosporansäure gebildet wird, mikrobiologisch unter Verwendung von Escherichia coli als Testmikroorganismus bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

1,2-Dichloräthan 20-22%

Benzylcyanid 20-22%

Dimethylformamid 16%

Acetonitril, Dioxan, Nitrobenzol, 1

Pyridin, Anisol, Benzol, I 13-16%

Benzonitril und Tetrachlorkohlenstoff J

50

Beispiel 10

7-(2-Äthoxynaphthamido)-desacetoxycephalosporansäure

Eine Mischung aus 2,6 g (6 mMol) 2-Äthoxynaphthylpenicillin-sulfoxyd, 20 ml Chloroform, 20 ml (200 mMol) «-Picolin und 4,8 ml (36 mMol) Trimethylchlorsilan wird während einer Zeitspanne von 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann in eine kalte Mischung aus 50 ml Wasser und 30 ml Chloroform eo gegossen. Nach der Einstellung des pH auf 1,5 unter Verwendung einer Chlorwasserstoffsäurelösung wird die wäßrige Schicht mit 50 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft Der Rückstand (1,4 g) wird durch NMR analysiert, wobei 2,6-DichIoracetophenon als Standard verwendet wird. Er enthält 21% des nicht veränderten Sulfoxyds, 45% Temperatur
(⁰C)

Zeit
(h)

Ausbeute

130

120

100

90

80

70

60

0,25

0,5

216

34
42
45
35
54
37
31

Aus der obigen Tabelle ist zu erkennen, daß mit sämtlichen angewandten Reaktionstemperaturen, die in dem beanspruchten Temperaturbereich liegen, Ausbeuten von 31 % und mehr erreicht werden können.

Beispiel 13

Dieses Beispiel verdeutlicht die Wirkung der Menge, in der die Base eingesetzt wird.

Man erhitzt eine Mischung aus 2,5 g (7,2 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 4,6 ml (35 mMol) Trimethylchlorsilan und 50 ml Benzylcyanid, die «-Picolin in den in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen enthält

während 22 Stunden auf 80°C. Dann bestimmt man die Ausbeute, mit der 7-Phenyl-acetamidodesacetoxycephalosporansäure gebildet wurde, mikrobiologisch unter Verwendung von Escherichia coli als Test-Mikroorganismus. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Menge des	a-Picolins	Mol-Verhältnis	Ausbeute
		(in Bezug auf
		Benzylpenicillin-
(ml)	(mMol)	sulfoxid)	(%)
2,1	21	3	0
3,5	36	5	10
7	71	10	40
14	142	20	4!
25	257	35	43
50	515	70	36

15 nismus die Ausbeute, in der 7-Phenylacetamido desacetoxycephalosporansaure gebildet worden ist. Die Ausbeute beträgt 31 %.

Beispiel 15

DiesesBeispielverrleutlicht die Wirkung der Menge, in der die Siliciumverbindung verwendet wird, auf die erzielten Ausbeuten.

Man erhitzt eine Mischung aus 2,5 g (7 m Mol) Benzylpenicillinsulfoxid, 17 ml (172 mMol) Λ-Picolin und 30 ml 1,2-Dichloräthan, die Dimethyldichlorsilan in solchen Mengen enthält, daß sich die in der folgenden Tabelle angegebenen Molverhältnisse ergeben, während 24 Stunden auf 80⁰C. Dann bestimmt man mikrobiologisch unter Verwendung von Escherichia coli als Test-Mikroorganismus die Ausbeute, in der 7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure gebildet wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

20

Die obige Tabelle verdeutlich die Tatsache, daß mit den Molverhältnissen von Benzylpenicillinsulfoxid zu der eingesetzten Base, die innerhalb des beanspruchten Bereiches liegen, Ausbeuten erzielt werden, die 36% und mehr betragen.

Beispiel 14

Dieses Beispiel belegt die Tatsache, daß erfindungsgemäß auch mit einer Silicium-Phenyl-Verbindung w technisch fortschrittliche Ausbeuten erzielt werden können.

Man suspendiert 5 g (14 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid in einer Mischung aus 60 ml a-Picolin, 40 ml Benzylcyanid und 5,8 g (30 mMol) Phenylmethyldichlor- J5 silan. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 100°C. Dann bestimmt man mikrobiologisch unter Verwendung von Escherichia coli als Test-Mikroorga-

Molverhältnis der Sili	Ausbeute
ciumverbindung zu
Benzylpenicillin
sulfoxid	(%)
1	7
2	41
4	45
6	43
8	31
10	29
15	26

Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren unter variierender Molverhältnisse gute Ausbeuten von 26% und mehr erzielt werden können.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Hersteilung von 7-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-ca. bonsäurederivaten durch Erhitzen der entsprechenden 6-Acylamido-penicillansäuresulfoxidderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid, einen Benzylester oder ein Salz davon unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von 10 bis 70 Mol einer Base, die aus der Gruppe auswählt ist, die Pyridin, Pyridin, das durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert ist, 2-Dimethylaminopyridin, Chinolin oder 3-MethylisochinoIin umfaßt, pro Mol des Penicillansäuresulfoxidderivats und in Gegenwart von 2 bis 15 Mol

Triäthylchlorsilan,

Methyltrichlorsilan,

tri-n- Propylbromsilan,

Triäthylbromsilan,

tri-n-Propylchlorsilan,

Brommethyldimethylchlorsilan,

tri-n-Butyl-chlorsilan,

Methyldiäthylchlorsilan,

Dimethyläthylchlorsilan,

Phenyldimethylbromsilan,

Benzylmethyläthylchlorsilan,

Phenyläthylmethylchlorsilan,

Tiiphenylchlorsilan,

Tri-o-tolylchlorsilan,

Tri-p-dimethylaminophenylchlorsilan,

Trimethylchlorsilan oder

Dimethyldichlorsilan

pro Mol des Penicillansäuresulfoxidderivats auf eine Temperatur von 60 bis 130⁰C erhitzt.