CN102617602A - 合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢g酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法，将青霉素G亚砜在三甲基卤硅烷基有机碱存在下进行酯化反应，得到合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸。本发明操作简单、生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法。
背景技术
7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸（简称头孢G酸）是一种重要的中间体头孢药物，由青霉素工业盐制备得来。
头孢G酸的中间体文献报道大多是将青霉素亚砜经酯化制得青霉素亚砜酯，再经催化扩环水解制 得头孢G酸。目前工业上普遍采用六甲基二硅脲（BSU）作为头孢G酸合成过程中的羧基保护剂。而扩环催化剂主要使用的是氢溴酸吡啶复盐，投加时间主要在酯化结束以后。
BSU合成路线为三甲基氯硅烷与氨气反应得到六甲基二硅氮烷，然后采用六甲基二硅氮烷与尿素回流反应得到BSU。合成路线长，费时，高消耗。涉及氨化，高危工艺。涉及冷冻、高温等操作，高能耗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、生产成本低的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法。
本发明的技术解决方案是：
一种合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法，其特征是：将青霉素G亚砜在三甲基卤硅烷基有机碱存在下进行酯化反应，得到合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸。
三甲基卤硅烷为三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。
三甲基卤硅烷的用量为青霉素G亚砜摩尔量的0.5~1.5倍；三甲基卤硅烷加入到反应体系中的投加方式为溶解在溶剂中滴加。
所述有机碱是吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、吗啉或N-甲基吗啉。
有机碱的用量为青霉素G亚砜摩尔量的0.1~0.3倍，有机碱加入到反应体系中的投加方式为溶解在溶剂中滴加。
本发明直接采用三甲基卤硅烷作为羧酸保护剂，减少了酯化剂BSU的用量，减少了合成BSU的工业成本；在酯化过程中加入有机碱作为缚酸剂。酯化反应过程中会形成酸碱复盐。尤其是加入吡啶作为有机碱时，生成的复盐为氢卤酸吡啶，可以直接作为开环催化剂使用。操作简单，省略了中途投加固体催化剂的麻烦；过量的氢卤酸采用真空脱除，后续回收，用于制取三甲基卤硅烷。实现了卤素的高效循环，环保、安全；除氢卤酸时真空状态不超过0.095MPa，防止爆沸；回收好的氢卤酸直接通入六甲基二硅氧烷溶液制备三甲基卤硅烷。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：
向烧瓶中投加青霉素G亚砜60g，投甲苯535ml，搅拌下升温到42℃，维持恒速向烧瓶中同时滴加三甲基溴硅烷甲苯溶液120ml（其中三甲基溴硅烷的量为青霉素G亚砜摩尔量的1倍）和吡啶甲苯溶液60ml（其中吡啶的量为青霉素G亚砜摩尔量的0.2倍），约1小时两者同时滴完，滴完升温到50℃，带真空维持1小时，升温到回流扩环。最终得到头孢G酸98g潮品。
实施例2：
向烧瓶中投加青霉素G亚砜60g，投甲苯535ml，搅拌下升温到40℃，维持恒速向烧瓶中同时滴加三甲基溴硅烷甲苯溶液80ml（其中三甲基溴硅烷的量为青霉素G亚砜摩尔量的0.5倍）和吡啶甲苯溶液100ml（其中吡啶的量为青霉素G亚砜摩尔量的0.3倍），约45分钟两者同时滴完，滴完升温到55℃，控制微真空维持1小时，升温到回流扩环。最终得到头孢G酸104g潮品。
实施例3：
向烧瓶中投加青霉素G亚砜60g，投甲苯535ml，搅拌下升温到40℃，维持恒速向烧瓶中滴加三甲基溴硅烷甲苯溶液150ml（其中三甲基溴硅烷的量为青霉素G亚砜摩尔量的1倍），约30分钟滴完，滴完升温到55℃，控制真空维持半小时，保温结束，维持真空滴加吡啶甲苯溶液50ml（其中吡啶的量为青霉素G亚砜摩尔量的0.1倍），滴加时间约2小时。滴加结束保温30分钟，最后升温到回流扩环。最终得到头孢G酸135g潮品。
其他实施例：将三甲基溴硅烷替换成三甲基氯硅烷，将有机碱吡啶替换成4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、吗啉或N-甲基吗啉。其余同实施例1。
Claims (5)
1. 一种合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法，其特征是：将青霉素G亚砜在三甲基卤硅烷基有机碱存在下进行酯化反应，得到合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸。
2. 根据权利要求1所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法，其特征是：三甲基卤硅烷为三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。
3. 根据权利要求1或2所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法，其特征是：三甲基卤硅烷的用量为青霉素G亚砜摩尔量的0.5~1.5倍；三甲基卤硅烷加入到反应体系中的投加方式为溶解在溶剂中滴加。
4. 根据权利要求1或2所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法，其特征是：所述有机碱是吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、吗啉或N-甲基吗啉。
5. 根据权利要求1或2所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢G酸的方法，其特征是：有机碱的用量为青霉素G亚砜摩尔量的0.1~0.3倍，有机碱加入到反应体系中的投加方式为溶解在溶剂中滴加。
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| CN109956959A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-07-02 | 华北制药股份有限公司 | 一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢g酸及其制备方法 |
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