CN104086394A

CN104086394A - 联苯乙酸的制备方法

Info

Publication number: CN104086394A
Application number: CN201410354683.0A
Authority: CN
Inventors: 郭孟萍; 刘世文
Original assignee: Yichun University
Current assignee: Yichun University
Priority date: 2014-07-24
Filing date: 2014-07-24
Publication date: 2014-10-08

Abstract

本发明提供一种快速便捷，绿色环保的联苯乙酸的合成方法；以安全无毒的对溴苯乙酸、苯硼酸为原料在纯水中，空气室温下反应2h，经简单分离纯化操作即可获得纯品。该方法采用的催化剂是氨基乙酸钯配合物，其合成简便、结构简单、对空气潮气不敏感、水溶性强，活性高；催化对溴苯乙酸与苯硼酸一步合成联苯乙酸，合成条件温和、反应步骤少、后处理简单、易于分离纯化、产率高，对环境无污染，绿色环保，符合大规模工业化生产的要求。

Description

联苯乙酸的制备方法

技术领域：

本发明属于精细化工和医药化学合成领域，特别是涉及一种联苯乙酸的制备方法。

背景技术：

联苯乙酸(felbinac, 又名napageln)，化学结构式如下。

联苯乙酸是一种良好的非甾体类抗炎药，是布洛芬的有效代谢物，具有强效消炎镇痛作用，对治疗关节炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全等特点。此外，该药经皮肤吸收性好，将联苯乙酸制成经皮肤给药的凝胶剂，使药物不通过全身血液循环而直接作用于人体的炎症部位，能充分发挥其消炎镇痛的作用，从而达到选择炎症部位的“靶向”作用，并能避免引起肠胃障碍等不良反应。目前联苯乙酸的合成方法主要有传统有机合成法和过渡金属催化法。

一. 传统有机合成法

（1）联苯为起始原料，通过氯甲基化、格氏试剂、水解等反应可获得联苯乙酸粗品，总收率低于50%。该反应过程中用到的格氏试剂要求无水无氧，这对工业化规模生产有一定的难度；

（2）联苯为起始原料，经酰化、皂化、酸化等步骤得到产品，总收率为60%左右。该方法起始原料价廉易得，是目前制备联苯乙酸的较为理想的方法，但该反应副产物量大，环境污染严重；

（3）联苯为起始原料，经氯甲基化、氰基取代、水解得到产品。该方法由于使用剧毒品氰化物作为反应试剂，环境污染严重，不宜工业化应用；

用传统的有机合成方法制备联苯乙酸的路线长、总产率低、选择性差、环境污染严重。配位催化有反应条件温和、选择性好等优点，为有机合成的绿色化提供了一个重要手段。

钯配合物催化有机硼酸和芳基卤代物的交叉偶联反应,即Suzuki偶联反应, 因具有有机硼酸无毒且稳定易得, 对潮气不敏感, 反应可在水相中进行, 官能团兼容性好, 反应选择性强等优点而成为形成C_SP ²-- C_SP ²芳芳键的最重要方法之一。

二. 过渡金属钯配合物催化Suzuki偶联法

(1) Pd(PPh₃)₄催化的Suzuki偶联反应合成联苯乙酸：

采用苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯通过Suzuki偶联反应合成联苯乙酸乙酯，后者水解得到联苯乙酸，收率78.3%。此反应步骤少，产率较高，但是用于Suzuki反应的催化剂Pd(PPh₃)₄对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保护中进行，条件较为苛刻。另外，原料对溴苯乙酸乙酯不易获得，其极性与产物极性相似，不易除去，产物的纯化困难。

(2) Pd[Ph₂P(CH₂)_nNH₂] 催化的Suzuki偶联反应合成联苯乙酸；

以苯硼酸和对溴苯乙酸为原料一步合成了联苯乙酸，收率89%。此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，申请者认为这是一条比较好的合成联苯乙酸的路线。但催化剂合成困难，膦配体价格昂贵且毒性较大，限制了其工业应用。

综合以上方法，用过渡金属催化Suzuki偶联“一步”合成法是生产联苯乙酸较为理想的方法, 但关键是研发易于合成、价格便宜、对空气潮气不敏感, 适宜水相催化反应的新型催化剂及催化反应体系和条件,降低生产成本, 实现联苯乙酸的对环境友好型的制备方法。

发明内容：

本发明提供一种联苯乙酸的制备方法，其克服上述现有技术的不足，提供一种易于合成、结构简单、性质稳定、可溶于水的催化剂, 采用Suzuki交叉偶联反应在温和条件下纯水溶剂中快速便捷地催化对溴苯乙酸与苯硼酸一步合成联苯乙酸的方法，该方法原料安全无毒、合成步骤少、操作方便、绿色环保。

本发明的一种联苯乙酸的制备方法，以对溴苯乙酸、苯硼酸为原料，在碱及催化剂作用下，以纯水为溶剂及空气存在的条件下反应，控制反应温度为15-60℃，反应时间2-10小时，停止反应，将反应物过滤，除渣，得滤液，向滤液中加水、搅拌加酸，加热至滤液温度为70-80 ℃后过滤，得滤渣白色固体物，将白色固体物溶解于酯中，并加干燥剂干燥，加酯液洗涤，过滤除去干燥剂，得过滤后的洗涤溶液，蒸去洗涤液，干燥得联苯乙酸；

所述催化剂为双氨基乙酸二氯化钯配合物。

本发明所述的一种联苯乙酸的制备方法，控制所述对溴苯乙酸与苯硼酸的物质的量的比为1：3-3：1；优选为1：1.2。

本发明控制所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物与对溴苯乙酸的物质的量的比为：0.001-0.02：1；优选为0.005：1。

本发明所述的一种联苯乙酸的制备方法，其所述溶剂为纯水，控制纯水与对溴苯乙酸的质量比为13.9-46.5：1；优选为23.2：1。

本发明所述的一种联苯乙酸的制备方法，控制所述碱与对溴苯乙酸的物质的量的比为2- 10：1；优选为3：1。

本发明所述的一种联苯乙酸的制备方法，其所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾或磷酸钠中任意一种；优选碳酸钾。

本发明所述搅拌加酸为盐酸，并控制盐酸浓度为1 mol/L–4 mol/L；优选2 mol/L。

本发明采用上述方法其有益的效果：

1 催化剂合成简便、结构简单、性质稳定、水溶性强，无毒，活性高；

2 催化对溴苯乙酸与苯硼酸一步合成联苯乙酸，采用的原料安全稳定、毒性较小，合成条件温和、反应步骤少、后处理简单、易于分离纯化、产率高，符合大规模工业化生产的要求；

3 反应体系的溶剂为纯水，代替了易挥发、易燃易爆的有机溶剂，避免了因有机溶剂而带来的安全隐患，同时后处理也变得更加简单方便，对环境无污染，绿色环保。

本发明所涉及的部分化学反应式如下：

以上为本发明的化学反应方程式及部分反应条件。

具体实施方式：下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。本发明所述物质的量即是指物质的摩尔数，物质的量比即为摩尔比。

1.本发明的催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物的合成：

本发明所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物，是由氨基乙酸与钯源在无水乙醇和冰醋酸中，于室温下搅拌24小时后获得，产物即为[PdCl₂(NH₂CH₂COOH)₂]，呈土黄色，不溶于乙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定。

本发明所述钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。

具体为取甘氨酸与氯化钯于无水乙醇中并加入冰醋酸，室温下搅拌24小时。停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得，合成过程见上述方程式。该化合物呈土黄色，不溶于乙醇等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定，对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如下：C(14.90%), H(3.10%), N(8.56%); ESI-MS(m/z): 326.8[M+1]，数据显示该化合物为 [(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]。

2. 联苯乙酸的制备：

将对溴苯乙酸、苯硼酸、碱、催化剂按相应比例溶解于5.0 mL纯水中，在空气中室温25 ℃下，反应2小时，停止反应，滤出沉淀物滤渣为苯硼酸自偶联副产物，向滤液中加入蒸馏水，搅拌下滴加盐酸，至滤液的pH3.5-4范围内，并加热至80 ℃保持10分钟，此时趁热抽滤获得白色固体物，再用热蒸馏水洗涤，将白色固体产物溶解于乙酸乙酯，再加入干燥剂无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂硫酸钠，得过滤后的洗涤溶液，并用乙酸乙酯洗涤两次，合并两次的洗涤溶液或者说是滤液，最后进行旋转蒸发，蒸去洗涤液，干燥而获得纯品联苯乙酸。

实施例1：

先制备催化剂：取甘氨酸10.2 mmol于30 mL无水乙醇中并加入冰醋酸5.0 mL，再加入5.0 mmol氯化钯，最后室温下搅拌24小时。开始时溶液呈无色透明，其中有不溶于溶液的褐色氯化钯悬浮颗粒，随着不断地搅拌，氯化钯悬浮颗粒逐渐消失但同时出现了不溶于溶液的亮黄色的粉末状固体，且溶液也由开始时的无色透明状变为黄色，24小时之后，溶液中出现了大量的亮黄色沉淀。停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得，该化合物呈土黄色，不溶于乙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定，对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如下：C₄H₁₀N₂O₄PdCl₂，实测值（计算值），%：C 14.90（14.67）；H 3.10（3.07）；N 8.56（8.55）；ESI-MS(m/z)：326.8[M+1]，根据元素分析和质谱推测该化合物即为[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]。

联苯乙酸的合成：于反应瓶中加入对溴苯乙酸0.215 g (1.0 mmol), 苯硼酸0.146 g (1.2 mmol)，碳酸钾0.414 g (3.0 mmol)，5.0 mL纯水，0.0016 g (0.5% mmol)的催化剂，空气中室温下反应2小时，停止反应，滤出沉淀(苯硼酸自偶联副产物)，向滤液中加入80 mL蒸馏水，搅拌下滴加稀盐酸至PH3.5~4范围内，并加热至80 ℃保持10分钟，此时趁热抽滤获得白色固体，再用30 mL80 ℃蒸馏水洗涤，将白色固体产物溶解于10 mL乙酸乙酯，再加入干燥剂无水硫酸钠干燥3小时，过滤出干燥剂硫酸钠，并用乙酸乙酯10 mL洗涤两次，合并滤液，最后将滤液进行旋转蒸发干燥而获得纯品联苯乙酸，0.1967 g，收率达93%。产物经熔点和¹H NMR、¹³C NMR表征确定：熔点164~166 ℃ (文献值163~164 ℃)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ: 7.56~7.59(m, 4H), 7.42~7.45(m, 2H), 7.33~7.37(m, 3H), 3.70(S, 2H), 11.85(brs, 1H); ¹³C NMR: 40.6, 127.1, 127.3, 127.4, 128.8, 129.8, 132.3, 140.4, 140.7, 177.2。

实施例2：本实施例除下述说明外其余与例1同；

联苯乙酸的合成：于反应瓶中加入对溴苯乙酸0.215 g (1.0 mmol), 苯硼酸0.146 g (1.2 mmol)，磷酸钾0.637 g (3.0 mmol)，5.0 mL纯水，0.0016 g (0.5% mmol)的催化剂，空气中室温下反应2小时，停止反应，滤出沉淀(苯硼酸自偶联副产物)，向滤液中加入80 mL蒸馏水，搅拌下滴加稀盐酸至PH3.5~4范围内，并加热至80 ℃保持10分钟，此时趁热抽滤获得白色固体，再用30 mL80 ℃蒸馏水洗涤，将白色固体产物溶解于10 mL乙酸乙酯，再加入干燥剂无水硫酸钠干燥3小时，过滤出干燥剂硫酸钠，并用乙酸乙酯10 mL洗涤两次，合并滤液，最后将滤液进行旋转蒸发干燥而获得纯品联苯乙酸，0.1838 g，收率达87%。产物经熔点和¹H NMR、¹³C NMR表征确定：熔点164~166 ℃ (文献值163~164 ℃)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ: 7.56~7.59(m, 4H), 7.42~7.45(m, 2H), 7.33~7.37(m, 3H), 3.70(S, 2H), 11.85(brs, 1H); ¹³C NMR: 40.6, 127.1, 127.3, 127.4, 128.8, 129.8, 132.3, 140.4, 140.7, 177.2。

Claims

1.一种联苯乙酸的制备方法，以对溴苯乙酸、苯硼酸为原料，在碱及催化剂作用下，以纯水为溶剂及空气存在的条件下反应，控制反应温度为15-60 ℃，反应时间2-10小时，停止反应，将反应物过滤，除渣，得滤液，向滤液中加水、搅拌加酸，加热至滤液温度为70-80 ℃后过滤，得滤渣白色固体物，将白色固体物溶解于酯中，并加干燥剂干燥，加酯液洗涤，过滤除去干燥剂，得过滤后的洗涤溶液，蒸去洗涤液，干燥得联苯乙酸；

所述催化剂为双氨基乙酸二氯化钯配合物。

2.依据权利要求1所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是控制所述对溴苯乙酸与苯硼酸的物质的量的比为1：3-3：1。

3.依据权利要求1所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是控制所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物与对溴苯乙酸的物质的量的比为：0.001-0.02：1。

4.依据权利要求1所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是所述溶剂为纯水，控制纯水与对溴苯乙酸的质量比为13.9-46.5：1。

5.依据权利要求1所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是控制所述碱与对溴苯乙酸的物质的量的比为2- 10：1。

6.依据权利要求1或5所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾或磷酸钠中任意一种。

7.依据权利要求1所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是所述搅拌加酸为盐酸，并控制盐酸浓度为1 mol/L–4 mol/L。

8.依据权利要求1所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物是由氨基乙酸与钯源在无水乙醇和冰醋酸中，于室温下搅拌反应24小时后制备获得。

9.依据权利要求8所述的一种联苯乙酸的制备方法，其特征是所述钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。