CN103304550B - 一种奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备奥美沙坦酯的方法，通过合成重要中间体4-【2-（2-三苯甲基四唑-5-基）苯基】苄基溴（化合物Ⅲ）来制备化合物制备奥美沙坦酯的方法。本发明收率高、分离纯化容易、操作简单、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备奥美沙坦酯的方法。
背景技术
奥美沙坦酯(OlmesartanMedoxomil)(化合物Ⅰ)是一种前体药物，口服后通过胃肠道吸收，水解为有生物活性的产物---奥美沙坦而发挥作用，药物的耐受性好，可长期服用。奥美沙坦是一种强效和特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体，阻止血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，使血管平滑肌松弛，从而使血压降低。奥美沙坦酯由日本Sankyo公司和美国的ForestLaboratories公司开发，于2002年5月在美国上市，同年10月在德国上市。
关于奥美沙坦酯的合成研究的比较多，大都是由咪唑部分与联苯连接而成。主要可以分为两类：
第一类方法：Babu,KarrothuSriharietal,SyntheticCommunications,2009,39(2),291-298
该类方法咪唑部分，即化合物Ⅱ先与化合物Ⅲ反应，然后产物水解成锂盐，再与4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，然后再脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯。该类方法是目前研究和使用的比较多的方法。
第二类方法：HiroakiYanagisawaetal,US5616599
该类方法，咪唑部分，即化合物Ⅱ先与4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮反应，然后再与化合物Ⅲ反应，接着脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯。
上述两类方法，都用到的重要的中间体化合物Ⅲ的合成，文献报道都是采用以下方法获得：
化合物Ⅲ的合成都是采用甲基溴代，无论是用N-溴代丁二酰亚胺或者二溴海因做溴代试剂，都会得到副产物二溴产物，(化合物2)，化合物Ⅲ的纯化需要多次重结晶才可以获得含量>97％,因此收率很低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、原料便宜易得、更有利于工业化生产的奥美沙坦酯的制备方法。
一种制备奥美沙坦酯的方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，反应瓶中加入镁粉和少量的碘，加热，至碘蒸气充满反应瓶，然后加入少量的对氯苯基乙二醇缩甲醛即化合物3和四氢呋喃，然后搅拌至回流，然后再加入碘、对氯苯基乙二醇缩甲醛(化合物3)、四氢呋喃和甲苯，回流反应3--5小时，反应液冷却至室温，氮气保护下，静置，制得格式试剂待用；氮气保护下，反应瓶中加入2-氯苯腈、无水氯化锰、四氢呋喃和甲苯的混合溶剂，搅拌下，冷却至-5℃，滴加制备的格式试剂，滴加完毕，回复至室温反应6--10小时，反应结束后，冷却至5℃，慢慢滴加氯化铵水溶液，室温搅拌10--30分钟，过滤，滤液分层，水层再用甲苯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，有机层浓缩至干，得到化合物4的粗品，
(2)反应瓶中加入化合物4三丁基氯化锡、叠氮钠、甲苯和DMF，搅拌下，升温回流反应40--50小时，反应结束后，冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液和三苯基氯甲烷，室温搅拌反应3--5小时，反应结束后，加入石油醚，0℃搅拌1小时，过滤，滤饼依次用水和石油醚/甲苯混合溶剂洗涤，干燥，得到化合物5粗品；
(3)反应瓶中加入化合物5粗品和四氢呋喃，搅拌下，加入6N盐酸，室温搅拌3小时，浓缩除去溶剂，得到化合物6粗品，反应瓶中加入化合物6的粗品和工业酒精，搅拌下，滴加焦亚硫酸钠的水溶液，搅拌30分钟，过滤，滤饼再用少量工业酒精洗涤，滤饼然后加入到反应瓶中，加入6N盐酸搅拌20--40分钟，加入水和甲苯萃取，水层再用甲苯萃取，合并有机层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物6的纯品；
(4)反应瓶中加入甲醇和化合物6搅拌下，冷却至5℃，分批加入硼氢化钠，加料完毕，室温搅拌反应1--2小时，降温至0℃，加入水，继续搅拌10--20分钟，浓缩除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物7
(5)反应瓶中加入化合物7和二氯甲烷，冷却至10℃，搅拌下，滴加三溴化磷，滴加完毕，室温反应1--2小时，反应液倾入到冰水中，搅拌20--40分钟，分层，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物(Ⅲ)粗品，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯品化合物(Ⅲ)；
(6)反应瓶中加入化合物Ⅱ、化合物(Ⅲ)、氢氧化钠和DMF，100℃搅拌反应5小时，反应结束后，降至室温，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌5小时，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到白色固体，即化合物(Ⅴ)；
(7)反应瓶中加入化合物(Ⅴ)、无水碳酸钾、4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮(化合物Ⅵ)和乙腈回流反应2小时，反应结束后，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯和水搅拌15分钟，分层，有机层再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物(Ⅶ)的粗品，用甲苯和石油醚重结晶，得到纯品化合物(Ⅶ)；
(8)反应瓶中加入化合物(Ⅶ)和醋酸水溶液，50℃反应2--3小时，反应结束后，浓缩除去溶剂，残余物中加入氨水，调节PH＝7，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙醇重结晶，得到化合物Ⅰ的纯品。
在本发明中，所述的镁粉和化合物3的摩尔比为1.20:1.00-1.05:1.00；碘与化合物3的摩尔比为0.01：1.00-0.05：1.00；化合物3与2-氯苯腈的摩尔比为1.20:1.00-1.05:1.00；无水氯化锰与化合物3的摩尔比为：0.05:1.00-0.20:1.00；化合物4与叠氮钠的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.50；化合物4与三丁基氯化锡的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20；化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1.00:1.20-1.00:1.50；化合物4与三苯基氯甲烷的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物5与盐酸的摩尔比为1.00:5.00-1.00:10.00；化合物5与焦亚硫酸钠的摩尔比为1.00:0.80-1.00:1.00；化合物6与硼氢化钠的摩尔比为1.00:0.50-1.00:0.60；化合物7与三溴化磷的摩尔比为：1.00:0.40-1.00:0.60。
所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比优选为1.00:1.00-1.00:1.20；化合物Ⅱ与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00:1.50-1.00:2.00；化合物Ⅱ与氢氧化锂的摩尔比优选为1.00:1.20-1.00:1.50；化合物Ⅴ与无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:5.00；化合物Ⅴ与碘化钾的摩尔比优选为1.00:0.10-1.00:0.20；化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30；化合物Ⅶ与醋酸水溶液的质量体积比优选为1.00:5.00-1.00:10.00。
一种制备奥美沙坦酯的方法，其制备方法用化学方程式表示为：
有益效果：
本发明有以下有益特点：
(1)化合物Ⅲ的合成虽然步骤增加了，但是总收率提高，得到的产物纯化容易，而且合成过程中操作简单，便于实现工业化；
(2)合成化合物5和化合物Ⅴ的过程中，两次采用“一锅法”，简化了操作，便于实现工业化；
(3)化合物Ⅶ的合成中加入碘化钾，反应速度加快，转化率高。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
化合物4的合成：
氮气保护下，反应瓶中加入31.2克镁粉(1.30mol)和5.6克碘(0.022mol)，加热，至碘蒸气充满反应瓶，然后加入18.5克对氯苯基乙二醇缩甲醛(化合物3)(0.10mol)和50毫升四氢呋喃，然后搅拌至回流，然后再加入2.54克碘(0.01mol)、184.5克对氯苯基乙二醇缩甲醛(化合物3)(1.00mol)、200毫升
四氢呋喃和200毫升甲苯，回流反应5小时，反应液冷却至室温，氮气保护下，静置，制得格(1.00mol)、13.9克无水氯化锰(0.11mol)、500毫升四氢呋喃和甲苯的混合溶剂(体积比1:1)，搅拌下，冷却至-5℃，滴加制备的格式试剂，滴加完毕，恢复至室温反应8小时，反应结束后，冷却至5℃，慢慢滴加饱和氯化铵水溶液400毫升，室温搅拌15分钟，过滤，滤液分层，水层再用500毫升甲苯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液300毫升和300毫升饱和食盐水洗，有机层浓缩至干，得到化合物4的粗品257.3克，直接下一步反应；
化合物5的合成：
反应瓶中加入上步得到的化合物4粗品257.3克、325.5克三丁基氯化锡(1.00mol)、71.5克叠氮钠(1.10mol)、300毫升甲苯和50毫升DMF，搅拌下，升温回流反应48小时，反应结束后，冷却至室温，加入25％氢氧化钠水溶液208毫升(1.30mol)和278.5克三苯基氯甲烷(1.05mol)，室温搅拌反应4小时，反应结束后，加入1000毫升石油醚，0℃搅拌1小时，过滤，滤饼依次用300毫升水和体积比为2:1的石油醚/甲苯混合溶剂600毫升洗涤，干燥，得到328.3克化合物5粗品；可直接下一步反应。
化合物6的合成：
反应瓶中加入268克化合物5粗品(0.50mol)和500毫升四氢呋喃，搅拌下，加入670毫升6N盐酸(4.02mol)，室温搅拌3小时，浓缩除去溶剂，得到化合物6粗品，反应瓶中加入化合物6的粗品和1200毫升工业酒精，搅拌下，加入10％焦亚硫酸钠的水溶液1000毫升，搅拌30分钟，过滤，滤饼再用100毫升工业酒精洗涤，滤饼然后加入到反应瓶中，加入200毫升6N盐酸搅拌30分钟，加入200毫升水和1000毫升甲苯萃取，水层再用200毫升甲苯萃取，合并有机层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物6的纯品238.9克，三步总收率：48.56％(以2-氯苯腈计算)。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)9.87-9.74(b,1H),7.84-7.10(m,23H)。化合物7的合成：
反应瓶中加入1200毫升甲醇和393.6克化合物6(0.80mol)，搅拌下，冷却至5℃，分批加入15.2克硼氢化钠(0.40mol)，加料完毕，室温搅拌反应1小时，降温至0℃，加入20毫升水，继续搅拌15分钟，浓缩除去溶剂，残余物加入1200毫升乙酸乙酯和400毫升水搅拌分层，水层再用300毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到387.0克化合物7；收率：97.93％。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中加入247克化合物7(0.50mol)和800毫升二氯甲烷，冷却至10℃，搅拌下，滴加67.75克三溴化磷(0.25mol)，滴加完毕，室温反应1小时，反应液倾入到1500毫升冰水中，搅拌20分钟，分层，水层再用400毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物Ⅲ粗品，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯品264.3克，收率：95.07％。
化合物Ⅴ的合成：
反应瓶中加入240克化合物Ⅱ(1.00mol)、611.6克化合物Ⅲ(1.10mol)、72克氢氧化钠(1.80mol)和1000毫升DMF，100℃搅拌反应5小时，反应结束后，降至室温，加入溶有50.4克氢氧化锂一水化合物(1.20mol)的水溶液500毫升，室温搅拌5小时，反应结束后，加入2000毫升乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到697.5克白色固体，即化合物Ⅴ；直接下一步反应；
化合物Ⅶ的合成：
反应瓶中加入上步得到的697.5克化合物Ⅴ、414克无水碳酸钾(3.00mol)、163.4克4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮(化合物Ⅵ)(1.10mol)和2500毫升乙腈回流反应2小时，反应结束后，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入1500毫升乙酸乙酯和500毫升水搅拌15分钟，分层，有机层再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物Ⅶ的粗品，用甲苯和石油醚重结晶，得到纯品683.2克；两步收率：85.40％(以化合物Ⅱ计算)。
化合物Ⅰ，即奥美沙坦酯的合成：
反应瓶中加入400克化合物Ⅶ(0.50mol)和70％的醋酸水溶液3200毫升，50℃反应2小时，反应结束后，浓缩除去溶剂，残余物中加入氨水，调节PH＝7，用1400毫升乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙醇重结晶，得到化合物Ⅰ纯品256.1克，收率：91.79％。
HPLC：99.8％(外标法)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种制备奥美沙坦酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，反应瓶中加入镁粉和少量的碘，加热，至碘蒸气充满反应瓶，然后加入少量的对氯苯基乙二醇缩甲醛即化合物3和四氢呋喃，然后搅拌至回流，然后再加入碘、对氯苯基乙二醇缩甲醛(化合物3)、四氢呋喃和甲苯，回流反应3-5小时，反应液冷却至室温，氮气保护下，静置，制得格氏试剂待用；氮气保护下，反应瓶中加入2-氯苯腈、无水氯化锰、四氢呋喃和甲苯的混合溶剂，搅拌下，冷却至-5℃，滴加制备的格氏试剂，滴加完毕，回复至室温反应6-10小时，反应结束后，冷却至5℃，慢慢滴加氯化铵水溶液，室温搅拌10-30分钟，过滤，滤液分层，水层再用甲苯萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，有机层浓缩至干，得到化合物4的粗品，
(2)反应瓶中加入化合物4三丁基氯化锡、叠氮钠、甲苯和DMF，搅拌下，升温回流反应40-50小时，反应结束后，冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液和三苯基氯甲烷，室温搅拌反应3-5小时，反应结束后，加入石油醚，0℃搅拌1小时，过滤，滤饼依次用水和石油醚/甲苯混合溶剂洗涤，干燥，得到化合物5粗品；
(3)反应瓶中加入化合物5粗品和四氢呋喃，搅拌下，加入6N盐酸，室温搅拌3小时，浓缩除去溶剂，得到化合物6粗品，反应瓶中加入化合物6的粗品和工业酒精，搅拌下，滴加焦亚硫酸钠的水溶液，搅拌30分钟，过滤，滤饼再用少量工业酒精洗涤，滤饼然后加入到反应瓶中，加入6N盐酸搅拌20-40分钟，加入水和甲苯萃取，水层再用甲苯萃取，合并有机层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物6的纯品；
(4)反应瓶中加入甲醇和化合物6搅拌下，冷却至5℃，分批加入硼氢化钠，加料完毕，室温搅拌反应1-2小时，降温至0℃，加入水，继续搅拌10-20分钟，浓缩除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯和水搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物7
(5)反应瓶中加入化合物7和二氯甲烷，冷却至10℃，搅拌下，滴加三溴化磷，滴加完毕，室温反应1-2小时，反应液倾入到冰水中，搅拌20-40分钟，分层，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到化合物粗品，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯品化合物
(6)反应瓶中加入化合物Ⅱ、化合物(Ⅲ)、氢氧化钠和DMF，100℃搅拌反应5小时，反应结束后，降至室温，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌5小时，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到白色固体，即化合物
(7)反应瓶中加入化合物无水碳酸钾、4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧杂环戊烯-2-酮(化合物Ⅵ)和乙腈回流反应2小时，反应结束后，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯和水搅拌15分钟，分层，有机层再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物的粗品，用甲苯和石油醚重结晶，得到纯品化合物
(8)反应瓶中加入化合物和醋酸水溶液，50℃反应2-3小时，反应结束后，浓缩除去溶剂，残余物中加入氨水，调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙醇重结晶，得到化合物的纯品。
2.根据权利要求1所述的一种制备奥美沙坦酯的方法，其特征在于，
所述的镁粉和化合物3的摩尔比为1.20:1.00-1.05:1.00；
碘与化合物3的摩尔比为0.01：1.00-0.05：1.00；
化合物3与2-氯苯腈的摩尔比为1.20:1.00-1.05:1.00；
无水氯化锰与化合物3的摩尔比为：0.05:1.00-0.20:1.00。
3.根据权利要求1所述的一种制备奥美沙坦酯的方法，其特征在于，
所述化合物4与叠氮钠的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.50；
化合物4与三丁基氯化锡的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20；
化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1.00:1.20-1.00:1.50；
化合物4与三苯基氯甲烷的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10。
4.根据权利要求1所述的一种制备奥美沙坦酯的方法，其特征在于，
所述化合物5与盐酸的摩尔比为1.00:5.00-1.00:10.00；
化合物5与焦亚硫酸钠的摩尔比为1.00:0.80-1.00:1.00；
化合物6与硼氢化钠的摩尔比为1.00:0.50-1.00:0.60；
化合物7与三溴化磷的摩尔比为：1.00:0.40-1.00:0.60。
5.根据权利要求1所述的一种制备奥美沙坦酯的方法，其特征在于，
所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.20；
化合物Ⅱ与氢氧化钠的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.00；
化合物Ⅱ与氢氧化锂的摩尔比为1.00:1.20-1.00:1.50；
化合物Ⅴ与无水碳酸钾的摩尔比为1.00:2.00-1.00:5.00；
化合物Ⅴ与碘化钾的摩尔比为1.00:0.10-1.00:0.20；
化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30；
化合物Ⅶ与醋酸水溶液的质量体积比为1.00:5.00-1.00:10.00。
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