CN102584853A - 一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法 - Google Patents

一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的新方法。本发明所述方法采用连续法以青霉素G钾为起始原料，经过酯化、氧化、扩环、水解得到7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。这种合成方法具有操作简便、生产周期短、三废排放少、收率较高和成本低等优点。

Description

一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法。 
背景技术
7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)(结构如图2所示)是β-内酰胺类抗生素的三大母核(6-APA、7-ACA和7-ADCA)之一，主要用于合成头孢拉定和头孢氨苄和头孢羟氨苄等产品，由于其用量大，因而其合成工艺的开发受到广泛关注。而7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸(结构如图3所示)是合成7-ADCA的关键中间体。 
目前7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的合成方法大致分为化学法和生物发酵法两种。而化学法的研究开发时间较长，合成工艺已相对比较成熟，因此现在国内大多采用这种方法来合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。化学法合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸通常是以价格便宜的青霉素G钾为原料，通过氧化、酯化保护羧基、扩环和脱保护来合成。目前这种合成工艺已经相对比较成熟，但这种方法仍然存在一些缺点和不足，例如现有方法在氧化这步处理都需滤出固体经过纯化后再投下一步反应，这样做操作繁琐，既降低了生产效率，又影响收率和增加了三废的排放量。另外现有方法多采用双-三甲基硅脲(BSU)作为羧基保护基试剂，但一般需要加入两个当量以上的试剂来反应，成本较高，而且生成的三甲基硅酯很不稳定，使得扩环反应条件要求苛刻，副反应难以控制，收率偏低。因此，急需开发一种新的合成方法来克服这些缺点和不足。 
发明内容
本发明目的是提供一种制备7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的方法。 
本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法包括如下步骤： 
(1)将1重量份的青霉素G钾与4～6重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.75～0.90重量倍的三苯基氯甲烷和0.08～0.26重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至40～60℃反应，TLC监控反应进展； 
(2)反应完后，将反应体系降温至0～5℃，加入相当于青霉素G钾0.13～0.40重量倍的乙酸钾、0.1～1.0％重量倍的乙酸和1～5重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.18～0.36重量倍的浓度为50％的双氧水和0.27～0.54重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展； 
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾1～4重量倍的水洗1～3次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60～80℃，加入0.27～0.81重量倍的浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100～110℃反应，TLC监控反应进展； 
(4)反应完后，降温至40～60℃，加入相当于青霉素G钾1～5重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用1～4重量倍的水洗1～3次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。 
本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法优选如下步骤： 
(1)将1重量份的青霉素G钾与4～6重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.78～0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.13～0.17重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至4000℃反应，TLC监控反应进展； 
(2)反应完后，将反应体系降温至0～5℃，加入用相当于青霉素G钾0.26～0.29重量倍的乙酸钾、0.3～0.6％重量倍的乙酸和2～3重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.22～0.27重量倍浓度为50％的双氧水和0.33～0.41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展； 
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2～3重量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60～80℃，加入0.41～0.54重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100～110℃反应，TLC监控反应进展； 
(4)反应完后，降温至40～60℃，加入相当于青霉素G钾2～3重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用2～3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。 
本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法优选如下步骤： 
(1)将1重量份的青霉素G钾与5重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.17重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至40℃反应，TLC监控反应进展； 
(2)反应完后，将反应体系降温至5℃，加入相当于青霉素G钾0.28重量倍的乙酸钾、0.5％重量倍的乙酸和2.5重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.26重量倍的浓度为50％的双氧水和0.38重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展； 
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2.5量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至80℃，加入0.54重量倍浓度为 20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至105℃反应，TLC监控反应进展； 
(4)反应完后，降温至40℃，加入相当于青霉素G钾2.5重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用1.5重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。 
本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法优选如下步骤： 
(1)将1重量份的青霉素G钾与5重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.78重量倍的三苯基氯甲烷和0.14重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至50℃反应，TLC监控反应进展； 
(2)反应完后，将反应体系降温至5℃，加入相当于青霉素G钾0.29重量倍的乙酸钾、0.3％重量倍的乙酸和2重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.24重量倍的浓度为50％的双氧水和0.36重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展； 
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2重量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60℃，加入0.46重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100℃反应，TLC监控反应进展； 
(4)反应完后，降温至50℃，加入相当于青霉素G钾2重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用2重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。 
本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸制备方法优选如下步骤： 
(1)将1重量份的青霉素G钾与5重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.13重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至60℃反应，TLC监控反应进展； 
(2)反应完后，将反应体系降温至5℃，加入用相当于青霉素G钾0.29重量倍的乙酸钾、0.5％重量倍的乙酸和3重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.22重量倍浓度为50％的双氧水和0.41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展； 
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2重量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至70℃，加入0.41重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至110℃反应，TLC监控反应进展； 
(4)反应完后，降温至60℃，加入相当于青霉素G钾2重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。 
本发明方法具有操作简便、生产周期短、成本低、三废排放少、收率较高等优点，而且检测结果表明本发明方法所得产品较现有方法质量好。因此，本发明所述方法是一种有明显创新性的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的方法。 
附图说明：
附图1：本发明7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸合成路线图 
附图2：7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)结构图 
附图3：7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸结构图 
下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。 
实验例一：比较实验 
1、现有技术普遍采用的化学法合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的具体实施例 
(1)于反应瓶加入青霉素G钾500g和500g水，搅拌溶解，降温至约0℃，滴加510g浓度为20％的过氧乙酸，加毕，保温0～5℃反应，TLC监控反应进展。反应完全后，控温0～5℃滴加50％硫酸调pH到2.0，然后0～5℃搅拌析晶1小时，过滤，用500g水洗固体2次，所得固体干燥得青霉素亚砜399.3g。 
(2)于反应瓶加入以上所得的青霉素亚砜300g和3000g干燥的甲苯，加热至回流分水完全后，氮气保护下降至室温，加入干燥的437.5g双-三甲基硅脲(BSU)，于50℃反应2小时，HPLC监控反应进展。反应完全后，加入270g浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加毕，快速升温至105～110℃回流反应约3小时，TLC监控反应进展。反应完毕后，将反应体系降温至约60℃，加入2000g去离子水，然后用20％硫酸调pH至1.8。将反应体系降至室温搅拌1小时，过滤，用1000g水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸231.1g，总收率为68.9％，HPLC测得含量为94.9％。 
2、按实施例1方法制备7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。7-苯乙酰 氨基去乙酰氧基头孢烷酸收率：87.8％，HPLC测得含量为96.8％。 
从结果可知本发明方法具有操作简便、生产周期短、成本低、三废排放少的优点，制备的7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸收率较高，质量也较好。 
具体实施方式
实施例1 
于反应瓶加入372.5g青霉素G钾和1860g甲苯搅拌呈悬浮液，加入三苯基氯甲烷305.5g和四丁基溴化铵63.3g，升温至50℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，降温至约5℃，加入104.3g乙酸钾、1.9g乙酸与930g去离子水配成的溶液，控温于0～5℃依次滴加96.9g(1.4mol)浓度为50％的双氧水和141.6g乙酸酐。滴加完毕后，于0～5℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，分出有机层，用930g水洗2次。有机层回流分水2小时后，降温至约80℃，加入201.2g浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加毕，升温至105℃反应约3小时，TLC监控反应进展。反应完毕后，将反应体系降温至约40℃，加入930g去离子水，然后用浓度为20％硫酸调pH至1.8，保温40～45℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，将反应体系降至室温搅拌1小时，过滤，560g水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸291.8g，收率：87.8％，HPLC测得含量为96.8％。 
实施例2 
于反应瓶加入1000g青霉素G钾和5000g甲苯搅拌呈悬浮液，加入三苯基氯甲烷780g和四丁基溴化铵140g，升温至50℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，过滤，滤液降温至约5℃，加入290g乙酸钾、3g乙酸与2000g去离子水配成的溶液后，控温于0～5℃依次滴加240g浓度为 50％的双氧水和360g乙酸酐。滴加完毕后，于0～5℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，分出有机层，用2000g水洗2次。有机层回流分水2小时后，降温至约60℃，加入460g浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加毕，升温至110℃反应约3小时，HPLC监控反应进展。反应完毕后，将反应体系降温至约50℃，加入2000g去离子水，然后用浓度为20％硫酸调pH至1.8，保温50～55℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，将反应体系降至室温搅拌1小时，过滤，用2000g水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸776.7g，收率：87.1％，HPLC测得含量为97.1％。 
实施例3 
于反应瓶加入700g青霉素G钾和3500g甲苯搅拌呈悬浮液，加入三苯基氯甲烷574g和四丁基溴化铵91g，升温至60℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，过滤，滤液降温至约5℃，加入203g乙酸钾、3.5g乙酸与2100g去离子水配成的溶液后，控温于0～5℃依次滴加154g浓度为50％的双氧水和287g乙酸酐。滴加完毕后，于0～5℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，分出有机层，用1400g水洗2次。有机层回流分水2小时后，降温至约70℃，加入287g浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液。加毕，升温至110℃反应约3小时，HPLC监控反应进展。反应完毕后，将反应体系降温至约60℃，加入1400g去离子水，然后用浓度为20％硫酸调pH至1.8，保温55～60℃反应，TLC监控反应进展。反应完毕后，将反应体系降至室温搅拌1小时，过滤，用2100g水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸540.5g，收率：86.5％，HPLC测得含量为97.6％。 

Claims (5)

1.一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)将1重量份的青霉素G钾与4～6重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.75～0.90重量倍的三苯基氯甲烷和0.08～0.26重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至40～60℃反应，TLC监控反应进展；
(2)反应完后，将反应体系降温至0～5℃，加入相当于青霉素G钾0.13～0.40重量倍的乙酸钾、0.1～1.0％重量倍的乙酸和1～5重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.18～0.36重量倍的浓度为50％的双氧水和0.27～0.54重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展；
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾1～4重量倍的水洗1～3次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60～80℃，加入0.27～0.81重量倍的浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100～110℃反应，TLC监控反应进展；
(4)反应完后，降温至40～60℃，加入相当于青霉素G钾1～5重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用1～4重量倍的水洗1～3次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。
2.如权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，其特征在于该方法优选包括如下步骤：
(1)将1重量份的青霉素G钾与4～6重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.78～0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.13～0.17重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至40～60℃反应，TLC监控反应进展；
(2)反应完后，将反应体系降温至0～5℃，加入用相当于青霉素G钾0.26～0.29重量倍的乙酸钾、0.3～0.6％重量倍的乙酸和2～3重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.22～0.27重量倍浓度为50％的双氧水和0.33～0.41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展；
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2～3重量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60～80℃，加入0.41～0.54重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100～110℃反应，TLC监控反应进展；
(4)反应完后，降温至40～60℃，加入相当于青霉素G钾2～3重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用2～3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。
3.如权利要求2所述的一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，其特征在于该方法优选包括如下步骤：
(1)将1重量份的青霉素G钾与5重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.17重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至40℃反应，TLC监控反应进展；
(2)反应完后，将反应体系降温至5℃，加入相当于青霉素G钾0.28重量倍的乙酸钾、0.5％重量倍的乙酸和2.5重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.26重量倍的浓度为50％的双氧水和0.38重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展；
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2.5量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至80℃，加入0.54重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至105℃反应，TLC监控反应进展；
(4)反应完后，降温至40℃，加入相当于青霉素G钾2.5重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用1.5重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。
4.如权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，其特征在于该方法优选包括如下步骤：
(1)将1重量份的青霉素G钾与5重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.78重量倍的三苯基氯甲烷和0.14重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至50℃反应，TLC监控反应进展；
(2)反应完后，将反应体系降温至5℃，加入相当于青霉素G钾0.29重量倍的乙酸钾、0.3％重量倍的乙酸和2重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于05℃，依次滴加0.24重量倍的浓度为50％的双氧水和0.36重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展；
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2重量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至60℃，加入0.46重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至100℃反应，TLC监控反应进展；
(4)反应完后，降温至50℃，加入相当于青霉素G钾2重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用2重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。
5.如权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，其特征在于该方法优选包括如下步骤：
(1)将1重量份的青霉素G钾与5重量倍的甲苯混合呈悬浮液，加入0.82重量倍的三苯基氯甲烷和0.13重量倍的四丁基溴化铵，然后升温至60℃反应，TLC监控反应进展；
(2)反应完后，将反应体系降温至5℃，加入用相当于青霉素G钾0.29重量倍的乙酸钾、0.5％重量倍的乙酸和3重量倍的水配成的缓冲溶液，控温于0～5℃，依次滴加0.22重量倍浓度为50％的双氧水和0.41重量倍的乙酸酐，加完后，TLC监控反应进展；
(3)反应完后，分出甲苯层，用相当于青霉素G钾2重量倍的水洗2次，甲苯有机层回流分水2小时后降温至70℃，加入0.41重量倍浓度为20％的扩环催化剂吡啶-乙酰溴的甲苯溶液，然后升温至110℃反应，TLC监控反应进展；
(4)反应完后，降温至60℃，加入相当于青霉素G钾2重量倍的去离子水，用浓度为20％的硫酸调pH至1.8后，保温反应，TLC监控反应进展，反应完后，降至室温搅拌析晶1小时后，过滤，用3重量倍的水洗2次，干燥得7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢烷酸。
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