CN1201795A

CN1201795A - 一种7－氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法

Info

Publication number: CN1201795A
Application number: CN 98101886
Authority: CN
Inventors: 范伟光
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 1998-12-16

Abstract

本发明公开了一种制备7－氨基去乙酰氧基头孢烷酸C(7ADCA)的化学合成方法,该方法叙述了将原料青霉素钾盐(Ⅰ)经氧化、硅酯化、环裂、分子重排、环合、水解、再裂解最后得到头孢霉素母核－7ADCA(Ⅱ)。本制备方法,工艺先进,纯度95%以上,可操作性强,不象生物发酵方法和半合成方法那样需要庞大的生物发酵装置、纯化装置及分离装置。

Description

一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法

本发明涉及一种化学合成路线，特别是公开了一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的纯化学制备方法。

用纯化学方法制备的头孢霉素母核7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7ADCA)的英文名称：7-Aminodesacetoxy-cephalosporanic acid。

各种头孢菌素抗生素(先锋霉素)均有母核7氨基去乙酰氧基头孢烷酸组成结构，该结构为β-内酰胺与氢化噻嗪并合的双杂环组成。1961年国际上正式确定头孢菌素C的化学结构式以来，原有的生成7ADCA方法大多都是采用发酵方法制得头孢菌C，再以它为原料经过裂解得到7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，最后除去乙酰氧基得到母核7ADCA。用发酵方法制得的头孢菌素C(cephalosporinum)是由D-α-氨基己二酸和7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)两部分结合而成(I)，由于头孢菌素C水中不溶性，为了使其保持溶解性而作成各种酯类，使酯化生成的化合物制得7-ACA，在酰化后很容易脱离掉所得的基团酯基，如用头孢甲酯、三甲基硅烷酯，二苯基酯等，然后用酰基保护，例如用邻苯二甲酸酐得到邻苯二甲酰亚胺化合物的方法，如下所示，例如：头孢菌素C(II)与邻苯二甲酰亚胺-N-甲酸乙酯作用，得到N，N-邻苯二甲酰亚胺头孢菌素C(III)，再与二苯基重氮甲烷作用得N，N-邻苯二甲酰亚胺基头孢菌素C二苯基甲酯(IV)，再次即与青霉素人工合成法同样，加入三氯氧磷，再加甲醇作用得亚胺基醚(V)，经加水分解得7-ACA的酯(VI)或者用酰氯作用，进行酰化交换反应，得到新类型的酰基衍生物(VII)，最后再除去乙酰氧基得到母核7ADCA。该方法得到母核7ADCA产率低，目前产率只有6％左右，纯度低只有90％，成本太高，工艺繁杂等缺点。60年代中期已经发展到用半合成法制备7-ACA或7-ADGA，但收率也只能接近40％。80年代后期发展的一条合成法制备头孢霉素的初级路线，是从青霉素出发，经化学扩环(扩成六环)制备的7-ADCA，由于保护基和扩环反应使得总产率低于30％。

本发明的目的是提供一种纯化学合成方法制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7ADCA)，使总产率提高到45.4％，产品纯度在95％以上。

本发明的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法包括下述步骤：1).将青霉素钾盐在有机酸和氧化剂中进行氧化反应，生成青霉素亚砜；2).将青霉素亚砜经干燥、脱水剂脱水后，与中性硅化剂反应，酯化生成青霉素亚砜硅酯；3).将青霉素亚砜硅酯在温升中进行环裂化反应，并加入乙酰溴，进行分子重排生成单环内酰胺亚砜硅酯；4).将单环内酰胺亚砜硅酯加入吡啶进行环合反应，生成四、六双环头孢霉素扩环酸硅酯；5).将头孢霉素扩环酸硅酯在酸性条件下，加入少量水进行水解反应，生成头孢霉素扩环酸；6).将所述头孢霉素扩环酸中加入青霉素酰化酶，经裂解即可得到目的产物7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7ADCA)。

在本发明的制备方法的第1步骤中，所述有机酸可以是甲酸、乙酸、丙酸；所述氧化剂可以是双氧水、次氯酸钠；反应溶剂可以是水；反应温度为20～95℃；反应可以在常压下进行；原料还可以采用青霉素钠盐或七种天然青霉素。

在本发明制备方法的第2步骤实质上是保护青霉素五环上的羧基，因扩环分子重排，羧基会破坏分解成CO₂放出。所述脱水剂可以是无水硫酸钠；所述中性硅化剂可以是双三甲基硅脲或六甲基二硅胺；反应溶剂可以是无水甲苯；反应温度为-10～20℃；反应可以在常压下进行。

在本发明制备方法的第3步骤中，所述环裂化反应的温度在25～105℃；所述进行分子重排过程是通过乙酰溴的溴化脱氢成盐完成的，反应温度也为25～105℃；所述乙酰溴也可以由乙酰氯替代；且反应溶剂可以是无水甲苯；反应可以在常压下进行。

在本发明制备方法的第4步骤中，所述吡啶为无水吡啶；反应溶剂可以为无水甲苯；反应温度为10～95℃；反应在常压下进行。

在本发明制备方法的第5步骤中，所述酸性条件可以加入无水乙酸或导入干燥氯化氢气体；反应溶剂可以是无水甲苯；反应温度在10～95℃；反应在常压下进行。

在本发明制备方法的第6步骤中，所述加入的青霉素酰化酶(PCA)的重量份数与头孢霉素扩环酸的重量份数比＝(0.5～0.65)∶1；反应溶剂可以是水；反应温度在28～37℃；反应可以在常压下进行。

本发明公开了一种纯化学方法制备头孢霉素母核7ADCA，其分步产率如下：①氧化产率90％以上，②硅酯化、环裂、重排、环合和水解产率在51％，③裂解产率在99％以上，总产率在45％以上，而且制备的成品纯度7ADCA在95％以上。本制备方法可操作性强，不象生物发酵方法和半合成方法那样需要庞大的生物发酵装置、纯化装置及分离装置。

下面结合实施例进一步说明本发明

实施例

一种用纯化学合成方法制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，它包括6个步骤：

1).氧化步骤：在青霉素钾盐的水溶液中加入甲酸和双氧水，在20℃、常压下进行反应，生成青霉素亚砜；

2).硅酯化步骤：将青霉素亚砜经干燥及无水硫酸钠脱水后，溶于无水甲苯中，再在5℃、常压下与双三甲基硅脲反应生成青霉素亚砜硅酯；

3).环裂化和分子重排步骤：将青霉素亚砜硅酯-甲苯溶液在常压下温度升到50℃，并加入乙酰溴，生成单环内酰胺亚砜硅酯；

4).环合步骤：常压、50℃下，在上述单环内酰胺亚砜硅酯溶液中加入无水吡啶，反应生成头孢霉素扩环酸硅酯；

5).水解步骤：常压、50℃下，在头孢霉素扩环酸硅酯中加入少量乙酸和水，即可水解成头孢扩环酸；

6).裂解步骤：按照头孢扩环酸∶青霉素酰化酶＝1∶0.6的比例，在头孢扩环酸中加入青霉素酰化酶，并在常压、30℃下反应，即可得到7ADCA。

具体的各物质的结构式及反应历程如下：

Claims

1、一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，其特征是包括下述步骤：1).将青霉素钾盐在有机酸和氧化剂中进行氧化反应，生成青霉素亚砜；2).将青霉素亚砜经干燥、脱水剂脱水后，与中性硅化剂反应，酯化生成青霉素亚砜硅酯；3).将青霉素亚砜硅酯在温升中进行环裂化反应，并加入乙酰溴，进行分子重排生成单环内酰胺亚砜硅酯；4).将单环内酰胺亚砜硅酯加入吡啶进行环合反应，生成四、六双环头孢霉素扩环酸硅酯；5).将头孢霉素扩环酸硅酯在酸性条件下，加入少量水进行水解反应，生成头孢霉素扩环酸；6).将所述头孢霉素扩环酸中加入青霉素酰化酶，经裂解即可得到目的产物7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7ADCA)。

2、如权利要求1的制备方法，其特征是所述第1步骤中，所述有机酸是甲酸、乙酸、丙酸；所述氧化剂是双氧水、次氯酸钠；反应溶剂是水；反应温度为20～95℃；反应在常压下进行；所述青霉素钾盐可由青霉素钠盐或七种天然青霉素替代。

3、如权利要求1的制备方法，其特征是所述第2步骤中，所述脱水剂可以是无水硫酸钠；所述中性硅化剂是双三甲基硅脲或六甲基二硅胺；反应溶剂是无水甲苯；反应温度为-10～20℃；反应在常压下进行。

4、如权利要求1的制备方法，其特征是所述第3步骤中，所述环裂化反应的温度在25～105℃；所述进行的分子重排过程的温度也为25～105℃；所述乙酰溴也可以由乙酰氯替代；且反应溶剂是无水甲苯；反应在常压下进行。

5、如权利要求1的制备方法，其特征是所述第4步骤中，所述吡啶为无水吡啶；反应溶剂为无水甲苯；反应温度为10～95℃；反应在常压下进行。

6、如权利要求1的制备方法，其特征是所述第5步骤中，所述酸性条件加入无水乙酸或导入干燥氯化氢气体；反应溶剂是无水甲苯；反应温度在10～95℃；反应在常压下进行。

7、如权利要求1的制备方法，其特征是所述第6步骤中，所述加入的青霉素酰化酶的重量份数与头孢霉素扩环酸的重量份数比＝(0.5～0.65)∶1；反应溶剂是水；反应温度在28～37℃，反应在常压下进行。