CN109180764B - 一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法，包括采用17a‑脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a‑脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙；再将该16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙产品。本发明以一种高效、环保和平价的方法制备得到16α‑羟基泼尼松龙的中间体16a，21‑双乙酰氧基泼尼松龙。

Description

一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体制备工艺技术，具体是指一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法。

背景技术

16a-羟基泼尼松龙(分子式C₂₁H₂₈O₆)，化学名为11b，16a，17a，21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种生产奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，与丙酮一步缩合反应就制得地奈德，与正丁醛一步缩合就制得布地奈德，奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急、慢性支气管炎等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。16a-羟基泼尼松龙的传统生产方法，是以泼尼松龙为原料，经17,21位双酯化、17位酯消除、16,17位双键氧化、21位酯水解等四步反应制得，该法合成16a羟基泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面在于用高锰酸钾氧化16,17位双键时，由于高锰酸钾的强6a羟基泼尼松龙氧化性，会导致分子中11位羟基也会被氧化，其生成的产物16a羟基醋酸泼尼松龙分子中的16位羟基也会被氧化，造成杂质多，难纯化，使得氧化这步收率低；另一方面是第四步16a-羟基醋酸泼尼松龙在用诸如氢氧化钠或碳酸钠强碱或如盐酸、硫酸类强酸水解时，会在分子中D环产生开环重排扩环反应，生成两个很大的杂质，这两个杂质还很难除去，造成第四步水解反应的收率也很低。因此，用该法生产16a-羟基泼尼松龙，生产成本很高，致使布地奈德类药物生产成本与市场价格均大幅提高，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。

如中国专利申请CN201610060609、CN201410455522和CN201010106918等专利都是使用高锰酸钾氧化法生产16a羟基泼尼松龙。

另外，专利CN201010205878提供一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，包括如下步骤：以结构如式(Ⅰ)所示的泼尼松龙为原料，在结构如式(Ⅱ)所示的酸性离子液体中，先进行脱水反应生成双键，然后加入过氧化氢水溶液进行反应，充分反应后加入水进一步水解，最后得到所述的16α-羟基泼尼松龙；所述的合成方法利用酸性离子液体既作为反应介质又作为催化剂的性质，通过改变反应时间和反应温度等工艺条件，实现了降低成本、节能减排的目的，适于工业化生产。而专利CN201210364257也提供一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法。它以结构如式(Ⅰ)所示的泼尼松龙为原料，在如式(Ⅱ)所示的双子表面活性剂作用下进行脱水反应生成双键化合物，然后加入过氧化氢水溶液进一步反应，反应结束后再加水进行水解，得到目的产物16α-羟基泼尼松龙，所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂。该发明通过将双子表面活性剂同时作为反应介质和催化剂，在反应结束后，可以回收并重复利用，工艺简单、后处理方便，得到的产品产能高、效率好、三废少，收率高达85％以上，双子表面活性剂可重复泼尼松龙使用，是经济实用的绿色环保技术，适于推广应用。

然而，上述专利中虽然避免使用高锰酸钾等强氧化剂，其中使用泼尼松龙为原料，先脱水生成含双键物，如果该双键物是指17-脱羟泼尼松龙，则以17-脱羟泼尼松龙为原料，以双氧水氧化反应后再用水进行水解制备得到16α-羟基泼尼松龙的过程难以实现和重复。在这两件专利中也没有指出反应过程中生成的中间物到底是何物质，因而也不清楚这两项发明专利的发明人具体是通过何种途径和路线得到16α-羟基泼尼松龙的，但可以从中看出，在这两项专利中都未使用醋酸，因而其中完全不涉及醋酸开环的过程。

因此，总的说来，现有技术中并没有一种“避免使用高锰酸钾等强氧化剂”却又能高效、环保和平价制备16α-羟基泼尼松龙的技术。本领域有必要开发一种新的16α-羟基泼尼松龙及其中间体的制备方法。

发明内容

为了高效环保地制备得到16α-羟基泼尼松龙，本发明中采用先采用特定的方法制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙，再通过16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙在特定条件下碱水解的方法得到16α-羟基泼尼松龙。

本发明首先提供一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的方法，包括采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙。

在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DME、二氧六环中的一种或多种，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸、间甲基过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧丁酸中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸。

在一种具体的实施方式中，所述环氧化反应温度为10--60℃；17a-脱羟泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.1～0.8g，17a-脱羟泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：10～25ml。

在一种具体的实施方式中，所述环氧化反应温度为25--30℃；17a-脱羟泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.3～0.5g，17a-脱羟泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：13～17ml。

在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、冰醋酸、氯仿、乙酸乙酯、DME、THF、C4及以下低碳醇中的一种或多种，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，所述酸催化剂为对甲苯磺酸。

在一种具体的实施方式中，开环反应温度为10--80℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.02～0.20g：0.2～1.6g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：2～15ml。

在一种具体的实施方式中，开环反应温度为40--45℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.04～0.08g：0.8～1.2g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：4～6ml。

本发明还提供一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法，包括采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；再将该16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品。

在一种具体的实施方式中，所述低碳醇为酒精，且16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品与酒精的用量比为1g：3.5～6ml。

本发明还提供一种制备16a-羟基泼尼松龙的方法，包括采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；然后将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙溶入第三有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将两个位置上的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙，所述固相碱催化剂为以氧化铝、硅胶或碳酸钙为载体，并在载体上吸附有碳酸钠或氢氧化钠的催化剂。

在一种具体的实施方式中，在将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙水解之前，还包括对16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶而精制的过程，再将精制后的16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品用于水解制备16a-羟基泼尼松龙。

在一种具体的实施方式中，在16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙水解制备16a-羟基泼尼松龙的过程中，包括先将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙溶入第三有机溶剂中，搅拌，加入固相碱催化剂保温于10～60℃水解反应6～12小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用第三有机溶剂洗涤，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收第三有机溶剂，降温后加水水析，优选使用自来水，离心，滤液减压回收残余第三有机溶剂，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品。

在一种具体的实施方式中，所述第三有机溶剂为选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、DMF、DME、二氧六环、C4及以下低碳醇中的一种或多种，优选甲苯或氯仿；反应温度优选40-45℃；且该步骤中重量比例为，16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙：固相碱催化剂＝1：0.5～1.2，优选1：0.6～1.0；反应物与溶剂间的配比是，16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙：第三有机溶剂＝1g：10～25ml。

在一种具体的实施方式中，所述固相碱催化剂的制备方法为：将固体强碱碳酸钠或氢氧化钠溶解于水中，加入载体粉末，于10～50℃搅拌吸附反应3～4小时，反应完后，减压蒸去水至近干，取出后干燥得固相碱催化剂，水分含量3～8％；反应物间的重量配比是，载体：碱：水＝1：0.2～0.4：8～12。

本发明还提供一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的方法，包括采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；然后将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙溶入第三有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将两个位置上的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙，所述固相碱催化剂为以氧化铝、硅胶或碳酸钙为载体，并在载体上吸附有碳酸钠或氢氧化钠的催化剂；最后将固相碱催化水解得到的16a-羟基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a-羟基泼尼松龙产品。

在一种具体的实施方式中，精制所述16a-羟基泼尼松龙粗品的低碳醇为酒精，且16a-羟基泼尼松龙粗品与酒精的用量比为1g：8～15ml。

也就是说，本发明的目的是针对上述16a-羟基泼尼松龙合成中反应杂质多，合成收率低生产成本高等缺陷，提出一种新的通过合成16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙来间接制备16a-羟基泼尼松龙的合成方法，即以17a-脱羟泼尼松龙为原料，先用过氧酸氧化分子中16,17位双键形成环氧物，该环氧物在醋酸中酸催化开环，就制得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙。该16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙再用固相碱催化水解制备16a-羟基泼尼松龙。避免了现有传统16a-羟基泼尼松龙生产方法中使用高锰酸钾氧化所带来的副反应多、杂质多、杂质难纯化等诸多困难，大大提高了16a-羟基泼尼松龙的合成总收率，从而大大降低了16a-羟基泼尼松龙的生产成本。

本发明的技术方案是：一种16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的制备方法，采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，即：先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化下反应开环，制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；

进一步地，16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙制备方法的具体操作步骤如下：

A、制备环氧物：是将起始原料17a-脱羟泼尼松龙溶入第一有机溶剂中，在10～60℃下于2-2.5小时内滴加有机过氧酸与第一有机溶剂配成的过酸溶液，滴完后再于10～60℃下继续保温反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和与破坏反应产生的酸与过量的过氧酸，然后减压浓缩回收90-95％有机溶剂，再降温，加入自来水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16，17a-环氧基泼尼松龙，HPLC含量95.0-98.0％，重量收率95-100％；

B、制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙：是将上述步骤A所制备的环氧物溶入第二有机溶剂中，在室温下加入冰醋酸与适量酸催化剂，保温于10～80℃反应2-3小时，TLC确认反应终点，反应完后，中和过量的醋酸与催化用酸，然后减压浓缩回收90％有机溶剂，再降温，加入自来水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥；滤液与洗液合并，减压浓缩回收90-95％的有机溶剂，然后降温，加入自来水水析，离心，滤液减压回收残余有机溶剂，然后排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品；

M、该粗品经C4以下低碳醇脱色重结晶，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品。HPLC含量99.0％以上。

本发明的有益效果是：本发明采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，通过两步反应制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；采用本发明方法生产的16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙，再在第三有机溶剂中，用固相碱催化水解方法，来生产16a-羟基泼尼松龙，不仅生产操作简单方便，生产工艺经济环保，最重要的是，避免了现有传统16a-羟基泼尼松龙生产方法中使用高锰酸钾氧化所带来的副反应多、杂质多、杂质难纯化等诸多困难，从而大幅提高了合成总收率。与传统生产方法所述16a-羟基泼尼松龙制备方法相比，本发明方法的制备成本要降低10-15％。另外，本法生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

综上所述，本发明以一种高效、环保和平价的方法制备得到16α-羟基泼尼松龙及其中间体16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙。

附图说明

图1为本发明中制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙以及制备16a-羟基泼尼松龙的结构流程图。

具体实施方式

为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举例予以说明：

实施例1

步骤A---环氧物的制备：

在一个3000ml三口瓶中，加入100g起始原料17a-脱羟泼尼松龙，1000ml乙酸乙酯，在室温下搅拌使固体完全溶解，控温在25～30℃下滴加含有40g邻过氧苯甲二酸与500ml乙酸乙酯配成的过酸溶液，约2-2.5小时滴完，滴完后再于25～30℃下继续保温反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入400ml 5％氢氧化钠与100ml 10％亚硫酸钠配成的混和溶液，以中和与破坏反应产生的酸与过量的过氧酸，然后50℃以下减压浓缩回收90-95％乙酸乙酯，再降至室温，加入500ml自来水，搅拌水析3-4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，60℃以下干燥，得16，17a-环氧基泼尼松龙99.3g，HPLC含量97.8％，重量收率99.3％。

步骤B---16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的制备：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述步骤A所制备的环氧物，500ml二氯甲烷，室温下搅拌使其完全溶解，再加入100g冰醋酸与6g对甲苯磺酸催化剂，保温于40～45℃反应2-3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加200ml 10％的碳酸氢钠溶液，中和过量的醋酸与催化用酸，使体系pH约6-7，然后35℃以下减压浓缩回收90-95％的溶剂二氯甲烷，再降温至5～10℃，加入500ml自来水，搅拌水析3-4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，70℃以下干燥，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品127.8g。

步骤M---16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的制备：

将步骤B中得到的该粗品加入至500ml酒精中，脱色加入5g活性炭，然后加热回流1.0-1.5小时，趁热压滤，滤饼以100ml酒精分二次泡洗后送厂家回收，滤液和洗液合并后减压浓缩回收85-90％酒精，冷却至-5-0度，搅拌结晶2-3小时，过滤，滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中；滤饼用5ml冷酒精漂洗，烘干，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙精品103.3g，HPLC含量99.6％，重量收率103.3％。

步骤C、合成16a-羟基泼尼松龙

在一个2000ml三口瓶中，加入100g步骤M中制备的16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙为原料，1500ml甲苯，搅拌下使其完全溶解，再加入60g自制得到的固相碱催化剂，保温于40～45℃搅拌水解反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用500ml甲苯分两次泡洗，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收95％甲苯，然后降温，加入自来水水析，离心，滤液先减压回收残余的甲苯，再排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品80.1g，HPLC含量98.5％，重量收率80.1％；将上述16a-羟基泼尼松龙粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，然后加热回流1.0-1.5小时，趁热压滤，滤饼以100ml酒精分二次泡洗后送厂家回收，滤液和洗液合并后减压浓缩回收95％酒精，冷却至-5-0℃，搅拌结晶2-3小时，过滤，滤饼用5ml冷酒精漂洗，烘干，得16a-羟基泼尼松龙精品70.5g，HPLC含量99.6％，精制重量收率88.0％，制备重量总收率70.5％；滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺。

另外，本实施例步骤C中制备固相碱催化剂的具体过程如下：在一个1000ml三口瓶中，加入由50g固体氧化铝，300ml自来水，200ml自来水与15g碳酸钠配成的溶液，于25-30℃搅拌吸附反应3～4小时，反应完后，减压蒸去水至近干，取出干燥得固相碱催化剂50.1g，水分含量5.6％，重量收率102％。

实施例2

步骤A：环氧物的制备：

在一个3000ml三口瓶中，加入100g起始原料17a-脱羟泼尼松龙，1000ml氯仿，在室温下搅拌使固体完全溶解，控温在25～30℃下滴加含有40g间氯过氧苯甲酸与500ml乙酸乙酯配成的过酸溶液，约2-2.5小时滴完，滴完后再于25～30℃下继续保温反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入400ml 5％氢氧化钠与100ml 10％亚硫酸钠配成的混和溶液，以中和与破坏反应产生的酸与过量的过氧酸，然后50℃以下减压浓缩回收90-95％氯仿和乙酸乙酯的混和溶剂，再降至室温，加入500ml自来水，搅拌水析3-4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，60℃以下干燥，得16，17a-环氧基泼尼松龙98.2g，HPLC含量98.1％，重量收率98.2％；

步骤B：16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的制备：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述步骤A所制备的环氧物，500ml乙酸乙酯，室温下搅拌使其完全溶解，再加入100g冰醋酸与6g浓硫酸催化剂，保温于40～45℃反应2-3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加200ml 10％的碳酸氢钠溶液，中和过量的醋酸与催化用酸，使体系pH约6-7，然后45℃以下减压浓缩回收90-95％的溶剂乙酸乙酯，再降温至5～10℃，加入500ml自来水，搅拌水析3-4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，70℃以下干燥，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品125.4g。

步骤M---16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的制备：

将步骤B中得到的该粗品按实施例1步骤M中所述方法进行重结晶，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙精品101.2g，HPLC含量99.5％，重量收率101.2％。

步骤C、合成16a-羟基泼尼松龙

在一个2000ml三口瓶中，加入100g步骤M中制备的16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙为原料，1500ml酒精，搅拌下使其完全溶解，再加入60g自制得到的固相碱催化剂，保温于40～45℃搅拌水解反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用500ml酒精分两次泡洗，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收95％酒精，然后降温，加入自来水水析，离心，滤液先减压回收残余的酒精，再排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品79.5g，HPLC含量98.6％，重量收率79.5％；将16a-羟基泼尼松龙粗品按照实施例1中步骤C所述方法进行重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品68.9g，HPLC含量99.3％，精制重量收率86.7％，制备重量总收率68.9％；滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。

另外，本实施例步骤C中制备固相碱催化剂的具体过程如下：按照上述实施例1中步骤C所述固相碱催化剂的制备方法，只是把氧化铝换成硅胶，制得以硅胶作载体的固相碱催化剂49.8g，水含量6.8％。

实施例3

步骤A---环氧物的制备：

在一个3000ml三口瓶中，加入100g起始原料17a-脱羟泼尼松龙，1000mlDME，在室温下搅拌使固体完全溶解，控温在25～30℃下滴加含有40g过氧乙酸与500mlDME配成的过酸溶液，约2-2.5小时滴完，滴完后再于25～30℃下继续保温反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入400ml 5％氢氧化钠与100ml 10％亚硫酸钠配成的混和溶液，以中和与破坏反应产生的酸与过量的过氧酸，然后50℃以下减压浓缩回收90-95％DME溶剂，再降至室温，加入500ml自来水，搅拌水析3-4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，60℃以下干燥，得16，17a-环氧基泼尼松龙98.2g，HPLC含量97.2％，重量收率98.2％；

步骤B---16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙的制备：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述步骤A所制备的环氧物，500mlTHF，室温下搅拌使其完全溶解，再加入100g冰醋酸与6g磷酸催化剂，保温于40～45℃反应2-3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加200ml 10％的碳酸氢钠溶液，中和过量的醋酸与催化用酸，使体系pH约6-7，然后45℃以下减压浓缩回收90-95％的溶剂THF，再降温至5～10℃，加入500ml自来水，搅拌水析3-4小时，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗，70℃以下干燥，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品128.9g。

步骤M---16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的制备：

将步骤B中得到的该粗品按实施例1步骤M中所述方法进行重结晶，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙精品104.5g，HPLC含量99.7％，重量收率104.5％。

步骤C、合成16a-羟基泼尼松龙

在一个2000ml三口瓶中，加入100g步骤M中制备的16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙为原料，1500ml氯仿，搅拌下使其完全溶解，再加入60g自制得到的碱性碳酸钙固相碱催化剂，保温于40～45℃搅拌水解反应6-8小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用500ml氯仿分两次泡洗，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收95％氯仿，然后降温，加入自来水水析，离心，滤液先减压回收残余的氯仿，再排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品79.8g，HPLC含量98.7％，重量收率79.8％；将上述16a-羟基泼尼松龙粗品按实施例1步骤C所述方法进行重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品70.3g，HPLC含量99.5％，精制重量收率88.1％，制备重量总收率70.3％；滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。

另外，本实施例步骤C中制备固相碱催化剂的具体过程如下：按照上述实施例1中步骤C所述固相碱催化剂的制备方法，只是把氧化铝换成碳酸钙，碳酸钠换成氢氧化钠，制得以碳酸钙作载体的固相碱催化剂49.6g，水含量4.8％。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种制备16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品的方法，其特征在于，采用17a-脱羟泼尼松龙为原料，先将起始原料17a-脱羟泼尼松龙在第一有机溶剂中，与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在第二有机溶剂中，与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得目标产物16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；再将该16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙产品；所述第一有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DME、二氧六环中的一种或多种，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸、间甲基过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧丁酸中的一种或多种，所述环氧化反应温度为10～60℃；17a-脱羟泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.1～0.8g，17a-脱羟泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：10～25ml；所述第二有机溶剂为二氯甲烷、冰醋酸、氯仿、乙酸乙酯、DME、THF、C4及以下低碳醇中的一种或多种，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸中的一种或多种，开环反应温度为10～80℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.02～0.20g：0.2～1.6g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：2～15ml。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯，所述有机过氧酸为邻过氧苯甲二酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环氧化反应温度为25～30℃；17a-脱羟泼尼松龙：有机过氧酸＝1g：0.3～0.5g，17a-脱羟泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：13～17ml。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，所述酸催化剂为对甲苯磺酸。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，开环反应温度为40～45℃，且开环步骤中环氧物：酸催化剂：冰醋酸＝1g：0.04～0.08g：0.8～1.2g，且环氧物：第二有机溶剂＝1g：4～6ml。

6.根据权利要求1～5中任意一项所述的方法，其特征在于，所述低碳醇为酒精，且16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙粗品与酒精的用量比为1g：3.5～6ml。

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