CN109575096B

CN109575096B - 一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法

Info

Publication number: CN109575096B
Application number: CN201910050765.9A
Authority: CN
Inventors: 胡爱国; 谢来宾; 羊向新
Original assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-01-20
Filing date: 2019-01-20
Publication date: 2021-01-01
Anticipated expiration: 2039-01-20
Also published as: CN109575096A

Abstract

本发明提供一种制备16a‑羟基泼尼松龙产品的新方法，所述方法包括如下步骤，步骤A、制备保护物：先将醋酸泼尼松龙与三甲基氯硅烷在有机碱催化下发生11位硅醚化反应得到保护物；步骤B、脱水、水解去保护和精制：所述保护物与SO₃在有机碱催化下发生17位脱水反应，反应后直接加酸处理使11位去保护，得到17a‑脱羟醋酸泼尼松龙；步骤C、17a‑脱羟醋酸泼尼松龙为原料制备得到16a‑羟基泼尼松龙粗品，粗品精制得到16a‑羟基泼尼松龙产品。本发明克服了17a‑脱羟醋酸泼尼松龙传统生产工艺中脱水反应副反应多，杂质多，且杂质难精制等诸多问题，大幅提高了16a‑羟基泼尼松龙合成总收率，降低了生产成本。

Description

一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体制备工艺技术，具体是指一种以醋酸泼尼松龙为原料来合成16a-羟基泼尼松龙产品的生产工艺技术。

背景技术

17a-脱羟醋酸泼尼松龙(分子式C₂₃H₂₆O₆)，化学名为11b,21-二羟基孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，是一种生产地夫可特与奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，可经3步反应合成地夫可特，也可经3步反应就制得地奈德和布地奈德。而地夫可特，是一种第三代甾体糖皮质激素药物，在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、风湿病、胶原性疾病、皮肤病、爆发性和播散性肺结核、造血系统疾病、溃疡性结肠炎、造血系统恶心肿瘤等许多疾病的治疗，副作用低，效果好；奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急、慢性支气管炎等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，因此，开发生产17a-脱羟醋酸泼尼松龙，市场前景广阔。17a-脱羟醋酸泼尼松的传统生产方法，是以醋酸泼尼松龙为原料，经17位酯化、17位酯消除等两步反应制得。该法合成17a-脱羟醋酸泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面在于一般用醋酐酯化17位羟基时，分子中11位羟基也会部分被酯化，生成11位羟基被酯化的杂质，难纯化，使得酯化这步反应收率偏低；另一方面是第二步17a-醋酸泼尼松龙-17-醋酸酯，在用诸如氢氧化钠或碳酸锂这类碱催化发生高温消除反应时，会使分子中的11位羟基也发生脱水的消除反应，生成两个杂质，还很难除去，造成第二步消除反应的收率很低。因此，用该法生产17a-脱羟醋酸泼尼松龙，生产成本很高，致使地夫可特和布地奈德类药物的生产成本也水涨船高，其市场价格大幅上涨，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。

此外，由本申请人发明且已经公开的专利申请CN201811343271.1公开一种由17a-脱羟醋酸泼尼松龙制备16a-羟基泼尼松龙的方法，其中需要使用17a-脱羟醋酸泼尼松龙这种原料。因此，本领域需要开发出新的制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙和16a-羟基泼尼松龙工艺。

发明内容

本发明的目的是针对上述传统17a-脱羟醋酸泼尼松龙合成中副反应多，合成收率低生产成本高等诸多缺陷，提出一种新的17a-脱羟醋酸泼尼松龙以及16a-羟基泼尼松龙合成方法，以克服现有生产工艺的诸多缺陷。

本发明提供一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的新方法，所述方法包括如下步骤，

步骤A、制备保护物：使用醋酸泼尼松龙为原料，先将醋酸泼尼松龙溶解在第一有机溶剂中，并与三甲基氯硅烷在有机碱催化下发生11位硅醚化反应选择性保护11位羟基得到保护物；

步骤B、脱水、水解去保护和精制：在第二有机溶剂中，所述保护物与SO₃在有机碱催化下发生17位脱水反应，反应后直接加酸处理使11位去保护，得到17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品；再将所述17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇和活性炭存在下脱色重结晶得到精制后的17a-脱羟醋酸泼尼松龙产品；

步骤C、将所述17a-脱羟醋酸泼尼松龙产品在有机溶剂中与有机过氧酸在16,17位发生环氧化反应，制得环氧物；再将该环氧物在有机溶剂中与冰醋酸在酸催化剂的催化下反应开环，制得16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙；然后将16a，21-双乙酰氧基泼尼松龙溶入有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将两个位置上的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙，所述固相碱催化剂为以氧化铝、硅胶或碳酸钙为载体，并在载体上吸附有碳酸钠或氢氧化钠的催化剂；最后将固相碱催化水解得到的16a-羟基泼尼松龙粗品经C4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，精制得16a-羟基泼尼松龙产品。

在一种具体的实施方式中，步骤A为在10-50℃搅拌反应3～4小时，所述第一有机溶剂为选自甲苯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、DMF、DME、二氧六环中的一种，所述有机碱为吡啶。

在一种具体的实施方式中，步骤A中醋酸泼尼松龙：有机碱：三甲基氯硅烷＝1g：0.6～1.5g：0.5～1.2g，反应物与溶剂间的配比为醋酸泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：2～10ml。

在一种具体的实施方式中，步骤B包括在10～100℃下通入SO₃气体脱水反应6-12小时，优选40～45℃，所述水解去保护在10～100℃下完成，优选60～65℃，所述第二有机溶剂为甲苯、丙酮、氯仿、DMF、DME、二氧六环中的一种，所述有机碱为吡啶。

在一种具体的实施方式中，步骤B中所述酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟醋酸中的一种。

在一种具体的实施方式中，步骤B中保护物：有机碱催化剂：SO₃＝1g：0.4～1.0g：0.5～1.2g；保护物：第二有机溶剂＝1g：5～15ml，保护物：酸＝1g：0.5～1.5g。

在一种具体的实施方式中，步骤B中和步骤C中精制用的低碳醇均为酒精。

本发明的有益效果是：本发明采用醋酸泼尼松龙为原料，先将醋酸泼尼松龙在有机溶剂中，与三甲基氯硅烷在碱催化下发生11位醚化反应选择性保护11位羟基，再在有机溶剂中，使其与SO₃在碱催化下发生17位脱水反应，反应后直接加酸处理使11位脱保护，就得17a-脱羟醋酸泼尼松龙，进而以17a-脱羟醋酸泼尼松龙为原料制备得到16a-羟基泼尼松龙。采用本发明方法来生产17a-脱羟醋酸泼尼松龙，尽管增加了保护、去保护两步反应，但各步单元反应收率高，后两步反应可以一锅煮，生产操作简单方便，生产工艺经济环保。且克服了17a-脱羟醋酸泼尼松龙传统生产工艺中脱水反应副反应多，杂质多，且杂质难精制等诸多问题，大幅提高了合成总收率，降低了生产成本。与传统生产方法所述17a-脱羟醋酸泼尼松龙制备方法相比，本发明制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙方法的制备成本要降低20-25％，相应的制备16a-羟基泼尼松龙的过程也因此降低了生产成本。本法生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

附图说明

图1为现有技术中由醋酸泼尼松龙制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙的路线图。

图2为本发明中由醋酸泼尼松龙制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙后制备16a-羟基泼尼松龙的路线图。

具体实施方式

具体的，本发明的技术方案是：一种17a-脱羟醋酸泼尼松龙的制备方法，采用醋酸泼尼松龙为原料，先将醋酸泼尼松龙在有机溶剂中，与三甲基氯硅烷在碱催化下发生11位醚化反应选择性保护11位羟基，再在有机溶剂中，使其与SO₃在碱催化下发生17位脱水反应，反应后直接加酸处理使11位脱保护，就得17a-脱羟醋酸泼尼松龙；

进一步地，17a-脱羟醋酸泼尼松龙制备方法的具体操作步骤如下：

步骤A、制备保护物：是将醋酸泼尼松龙溶解于有机溶剂中，加入碱催化剂和三甲基氯硅烷，于10-50℃搅拌反应3～4小时，反应完后，减压蒸去有机溶剂，再加入自来水水析，过滤、洗涤、烘干，得保护物：11-三甲基硅醚化醋酸泼尼松龙，重量收率约120-125％；

步骤B、制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙：是将上述A所制备的保护物溶入有机溶剂中，加入有机碱催化剂，保温于10～100℃通入SO₃气体脱水反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，直接加入酸水溶液于10～100℃下水解脱保护，TLC确认水解反应终点，水解反应完后，减压浓缩回收90-95％有机溶剂，然后降温，加入自来水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品；该粗品经C4以下低碳醇脱色重结晶，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙精品，HPLC含量99.0％以上，重量收率65-70％，两步制备重量总收率82-88％；

对上述合成17a-脱羟醋酸泼尼松龙的具体条件进一步说明如下：

前述步骤A的保护物制备中所述有机溶剂可选：甲苯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、DMF、DME、二氧六环等中的一种；碱催化剂可选吡啶等芳香族有机碱或脂肪类有机碱中的一种；醚化反应温度可选10-50℃；反应物间的重量配比可选：醋酸泼尼松龙：有机碱：三甲基氯硅烷＝1g：0.6～1.5g：0.5～1.2g，反应物与溶剂间的配比可选：醋酸泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：2～10ml。

前述步骤B的17a-脱羟醋酸泼尼松龙合成中所述有机溶剂可选：甲苯、丙酮、氯仿、DMF、DME、二氧六环等中的一种；碱催化剂可选吡啶等芳香族有机碱或脂肪类有机碱中的一种；脱水反应温度可选10--100℃；水解反应所用的酸可选盐酸硫酸等无机酸或对甲苯磺酸、三氟醋酸等有机酸中的一种；水解反应温度可选10--100℃；反应物间的重量配比可选：保护物：有机碱催化剂：SO₃＝1g：0.4～1.0g：0.5～1.2g；反应物与第二溶剂间的配比可选：保护物：第二有机溶剂＝1g：5～15ml，水解反应的反应物与酸之间的配比可选：保护物：酸＝1g：0.5～1.5g。

上述合成17a-脱羟醋酸泼尼松龙的优选条件如下：

前述步骤A的保护物制备中所述有机溶剂优选二氯甲烷；碱催化剂优选吡啶；醚化反应温度优选20-25℃；反应物间的重量配比优选：醋酸泼尼松龙：碱：三甲基氯硅烷＝1g：1.0g：0.8g；反应物与溶剂间的配比优选：醋酸泼尼松龙：有机溶剂＝1g：6ml。

前述步骤B的17a-脱羟醋酸泼尼松龙合成中所述有机溶剂优选：DMF；碱催化剂优选吡啶；脱水反应温度优选40--45℃；水解反应所用的酸优选盐酸；水解反应温度优选60--65℃；反应物间的重量配比优选：保护物：碱催化剂：SO3＝1g：0.6g：0.8g；反应物与溶剂间的配比优选：保护物：第二有机溶剂＝1g：10ml，水解反应反应物与酸之间的配比优选：保护物：酸＝1g：0.8g。

为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举例予以说明：

实施例1

步骤A、制备保护物：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醋酸泼尼松龙，600ml二氯甲烷，100g吡啶，搅拌使固体完全溶解，于20-25℃下慢慢滴加80g三甲基氯硅烷，约1.5-2小时加完，滴完后继续于20-25℃下保温搅拌反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，30℃以下减压蒸馏回收90-95％的有机溶剂二氯甲烷，然后加入600ml自来水，于10-15℃下搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液送废水处理池处理，滤饼水洗，60℃以下烘干，得保护物：11-三甲基硅醚化醋酸泼尼松龙123.6g，HPLC含量97.6％，重量收率123.6％；

B、制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备的保护物，1000mlDMF，60g吡啶，搅拌使其完全溶解，保温于40～45℃下通入80g SO₃气体，约2-3小时通完，通完后，继续于40～45℃下脱水反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，直接加入450g 6N的盐酸水溶液，升温至60～65℃水解反应3-4小时，TLC确认水解反应终点，水解反应完后，用适量液碱调pH至6-7，然后于80℃以下减压浓缩回收90-95％DMF，降温，加入600ml自来水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品75.6g；将该粗品置于一个1000ml三口瓶中，加入600ml酒精，5g活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤，滤饼送厂家回收，滤液和洗液合并，减压浓缩回收80-85％的酒精，再冷却至-5～0℃，搅拌结晶2-3小时，过滤，滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中，滤饼用5ml冷酒精漂洗，烘干，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙精品68.8g，HPLC含量99.2％，重量收率68.8％。

步骤C、制备16a-羟基泼尼松龙：

由17a-脱羟醋酸泼尼松龙产品制备得到16a-羟基泼尼松龙的方法与专利申请CN201811343271.1中实施例1一致。

实施例2

A、制备保护物：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醋酸泼尼松龙，600ml三氯甲烷，80g三乙胺，搅拌使固体完全溶解，于20-25℃下慢慢滴加80g三甲基氯硅烷，约1.5-2小时加完，滴完后继续于20-25℃下保温搅拌反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，30℃以下减压蒸馏回收90-95％的有机溶剂三氯甲烷，然后加入600ml自来水，于10-15℃下搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液送废水处理池处理，滤饼水洗，60℃以下烘干，得保护物：11-三甲基硅醚化醋酸泼尼松龙123.2g，HPLC含量97.2％，重量收率123.2％；

B、制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备保护物，1000ml丙酮，60g三乙胺，搅拌使其完全溶解，保温于40～45℃下通入80g SO₃气体，约2-3小时通完，通完后，继续于40～45℃下脱水反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，直接加入400g 20％的硫酸水溶液，升温至60～65℃水解反应3-4小时，TLC确认水解反应终点，水解反应完后，用适量液碱调pH至6-7，然后于40℃以下减压浓缩回收90-95％丙酮，降温，加入600ml自来水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品74.8g；将该粗品按实施例1步骤B中所述方法进行脱色重结晶，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙精品67.5g，HPLC含量99.4％，重量收率67.5％。

步骤C、制备16a-羟基泼尼松龙：

由17a-脱羟醋酸泼尼松龙产品制备得到16a-羟基泼尼松龙的方法与专利申请CN201811343271.1中实施例2一致。

实施例3

A：制备保护物：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醋酸泼尼松龙，600mlDME，80g 4-羟基吡啶，搅拌使固体完全溶解，于20-25℃下慢慢滴加80g三甲基氯硅烷，约1.5-2小时加完，滴完后继续于20-25℃下保温搅拌反应3～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，30℃以下减压蒸馏回收90-95％的有机溶剂DME，然后加入600ml自来水，于10-15℃下搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液送废水处理池处理，滤饼水洗，60℃以下烘干，得保护物：11-三甲基硅醚化醋酸泼尼松龙122.6g，HPLC含量98.4％，重量收率122.6％；

B、制备17a-脱羟醋酸泼尼松龙：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述A所制备保护物，1000ml甲苯，60g二异丙胺，搅拌使其完全溶解，保温于40～45℃下通入80g SO₃气体，约2-3小时通完，通完后，继续于40～45℃下脱水反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，直接加入400g 20％的对甲苯磺酸水溶液，升温至60～65℃水解反应3-4小时，TLC确认水解反应终点，水解反应完后，用适量液碱调pH至6-7，然后于60℃以下减压浓缩回收90-95％甲苯，降温，加入600ml自来水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙粗品74.2g；将该粗品按实施例1步骤B中所述方法进行脱色重结晶，得17a-脱羟醋酸泼尼松龙精品66.8g，HPLC含量99.6％，重量收率66.8％。

步骤C、制备16a-羟基泼尼松龙：

由17a-脱羟醋酸泼尼松龙产品制备得到16a-羟基泼尼松龙的方法与专利申请CN201811343271.1中实施例3一致。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备16a-羟基泼尼松龙产品的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A为在10-50℃搅拌反应3～4小时，所述第一有机溶剂为选自甲苯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、DMF、DME、二氧六环中的一种，所述有机碱为吡啶。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中醋酸泼尼松龙：有机碱：三甲基氯硅烷＝1g：0.6～1.5g：0.5～1.2g，反应物与溶剂间的配比为醋酸泼尼松龙：第一有机溶剂＝1g：2～10ml。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B包括在10～100℃下通入SO₃气体脱水反应6-12小时，所述水解去保护在10～100℃下完成，所述第二有机溶剂为甲苯、丙酮、氯仿、DMF、DME、二氧六环中的一种，所述有机碱为吡啶。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中所述酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟醋酸中的一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中保护物：有机碱催化剂：SO₃＝1g：0.4～1.0g：0.5～1.2g；保护物：第二有机溶剂＝1g：5～15ml，保护物：酸＝1g：0.5～1.5g。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中和步骤C中精制用的低碳醇均为酒精。