CN110386958B - 磺达肝癸钠中间体制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磺达肝癸钠中间体制备方法。具体而言，本发明涉及式D5化合物的制备方法，R2、R3为羟基保护基；还提供了式D5化合物用于制备磺达肝癸钠的方法。该制备方法简化了工艺路线，提高了合成收率，简化了后续产品的纯化工作以及降低了整体工艺生产成本。

Description

磺达肝癸钠中间体制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种磺达肝癸钠中间体制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)由Choay,S.A.研发，该化合物是一种人工合成的戊糖Xa抑制剂，可用于预防整形外科手术中病人的静脉血栓的形成，也可用于治疗静脉血栓和肺栓塞，其化学名称为：氧-[2-脱氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十钠盐，结构式如下：
Figure BDA0002027266850000011
现有技术中已公开了多种合成工艺，如US4818816、US8288515、US8987430等，但是由于磺达肝癸钠化合物结构复杂，合成工艺较长，严重制约其工业大生产，导致产品价格比较昂贵，不利于药物的推广与普及。
在众多现有技术文献中，D5骨架化合物作为合成磺达肝癸钠的关键中间体，该化合物质量和收率将影响后续磺达肝癸钠中间体的质量和收率，甚至最终产品磺达肝癸钠的质量和收率，其中R2、R3、R4为羟基保护基，
Figure BDA0002027266850000012
Carbohydrate research 281,1996,253-276报道了制备D5化合物的方法，将底物中羟基保护基选择性脱除，再选择性上乙酰基保护基，最后进行羟基保护以获得式D5化合物，该合成路线长，合成策略繁琐，整体收率低，不适用于工业大生产，具体合成路线如下：
Figure BDA0002027266850000021
Chem.Eur.J.2002,8(19),4424-4433则先将底物B-I化合物中不同位阻的羟基分别进行保护，再利用各种保护基不同离去性，选择脱去三苯甲基羟基保护基，以获得B-IV。该合成策略繁琐，为了保护B-I化合物中羟基需要选择不同性质保护基进行分步操作、分步保护，工艺路线较长，收率低，不利于工业生产，
Figure BDA0002027266850000022
在制备式D5化合物时，现有技术或多或少存在一些问题，譬如，工艺路线较长，中间体纯化困难、收率低及质量差等缺陷。因此，需要开发新的磺达肝癸钠中间体D5的合成工艺，简化工艺路线，提高合成收率，简化后续产品的纯化工作以及降低整体工艺生产成本。
发明内容
本发明提供一种式D5化合物的制备方法，
Figure BDA0002027266850000023
该方法包括：式4化合物经酰化反应转化为式D5化合物的步骤，其中R1为烷基或羟基保护基，R2、R3为羟基保护基，且R3相同，
Figure BDA0002027266850000024
进一步地，本发明所述酰化反应条件为乙酸酐/酸，其中所述酸在酰化反应体系中既可以作为溶剂存在，又可以作为促进酰化反应的试剂存在，包含但不限于盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸中的至少一种，优选所述酸中还含有乙酸。
在实施方案中，所述酰化反应条件为乙酸酐/乙酸/硫酸，
Figure BDA0002027266850000031
进一步地，为了避免式4化合物因使用过量硫酸发生碳化现象，同时保证酰化反应的质量，本发明硫酸的用量相对于式4化合物投料量(摩尔量)的0.3～0.8当量(equiv.或eq.)，在实施方案中，可以为0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80当量。
在优选实施方案中，本发明所述式D5制备方法还包括将式D5化合物粗品重结晶步骤，所得式D5化合物纯度不小于96.0％，可以为96.0％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％或更高。
在实施方案中，式D5化合物粗品重结晶所用溶剂选自酯、卤代烷烃、C1-6烷烃、醇或醚类溶剂中的至少一种，所述酯选自乙酸乙酯、丙酸乙酯、戊酸乙酯中的至少一种；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；所述醚选自乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚中的至少一种；所述醇选自C1-6烷基醇，譬如甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种。为了获得较好精制效果和收率，重结晶所用溶剂优选自乙醇、乙酸乙酯、石油醚、正己烷中至少一种。
在实施方案中，可以选用乙醇溶剂进行重结晶纯化式D5化合物粗品，所用乙醇溶剂的体积量为式D5化合物粗品重量的1～5倍，可以为1、1.5、2.0、2.5、3、3.5、4、4.5、5倍。
在一些实施方案中，可以选用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶纯化，所用石油醚/乙酸乙酯混合溶液体积量为式D5化合物粗品重量的8～15倍，可以为8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0倍。进一步地，所述石油醚/乙酸乙酯混合溶剂中，两者体积比为1:5～1:20，可以为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20。
本发明所述式D5化合物不限于作为制备磺达肝癸钠的中间体。
在实施方案中，式4化合物可以由式3化合物经过一步羟基保护而获得，所述上羟基保护的反应条件为本领域技术人员所知或可以确认的，可以参考《Protective Groupsin Organic Synthesis》，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts中所述，并将相关内容引入本申请文中，
Figure BDA0002027266850000032
本发明所述式4化合物具有如下结构，R3如式D5中所述：
Figure BDA0002027266850000033
在一些实施方案中，式4化合物具有如下结构，R3如式D5中所述：
Figure BDA0002027266850000041
进一步地，式4化合物具有如下结构：
Figure BDA0002027266850000042
在实施方案中，式3化合物粗品可以由乙酰氨基葡萄糖为起始物料经两步反应获得，该反应速率较快，反应比较彻底，转化率较高，其中，R1如式4中所述，
Figure BDA0002027266850000043
本发明还提供制备式DEF2化合物的方法，包括上述制备中间体D5的步骤，以及利用所得中间体D5制备DEF2步骤，其中R2为羟基保护基
Figure BDA0002027266850000044
在实施方案中，DEF2可按照以下路线制得，具体实验条件可参照US8987430所述方法，并将US8987430相关内容引入本申请中：
Figure BDA0002027266850000045
本发明还提供一种磺达肝癸钠的制备方法，包括上述的制备步骤以及利用所得中间体进一步按US9346844中所述步骤制备磺达肝癸钠的步骤。进一步地，将所得磺达肝癸钠制备成药物组合物，用于治疗治疗静脉血栓和肺栓塞或预防整形外科手术中病人的静脉血栓的形成。
该药物组合物的制备方法，包括将前述所得磺达肝癸钠与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。该药物组合物的制备方法，包括将前述所得磺达肝癸钠与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本发明所述有关物质纯度或物质含量可以通过HPLC检测获得，所用HPLC条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(75:25)为流动相，检测波长为210nm。
本发明所述化合物中
Figure BDA0002027266850000051
键，表示化合物中该位置官能团在其结构中可能处于两种位置，a-键或e-键，譬如，
Figure BDA0002027266850000052
本发明所述“羟基保护基”是本领域已知的可适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，该羟基保护基连同与之结合的氧原子一起，形成酯、醚、硅烷醚。所述羟基保护基可以为乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基(Bn)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、对甲氧基苄基、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS，TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)；优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、对甲氧基苄基、苄基或乙酰基。当化合物中存在多个如R3官能团时，R3为相同。而R1～R3官能团之间可以相同或不同。
本发明所述“烷基”指饱和的脂族烃基团，选含有1至6个碳原子的烷基(可表述为C1-6烷基)。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基。
为了便于计算反应体系中所用硫酸的量，本发明所用硫酸可以为98％浓硫酸，不并意味着任何浓度的稀硫酸不可以用于促进本发明所述酰化反应的进行。
本发明所用试剂均可通过商业途径获得。
具体实施例
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1：
Figure BDA0002027266850000053
将250L无水甲醇投入反应釜中，降温至15～20℃，滴加19.4kg浓硫酸，滴完后充分搅拌15min，在加入25kg乙酰氨基葡萄糖(a)，加热回流反应，TLC检测反应完全(Rf＝0.3，二氯甲烷：甲醇＝3:1)，降温加入31.24kg碳酸钾调节pH至碱性，过滤，用50L无水甲醇洗涤滤饼，得化合物b的甲醇溶液。
实施例2：
Figure BDA0002027266850000061
将化合物b的甲醇溶液加入至反应釜中，再加入180g无水硫酸铜和18.7kg碳酸钾，降温至0℃左右，分批加入28.4kg ImSO2N3盐酸盐，加完后升温至25～30℃反应，TLC检测反应完全(Rf＝0.6，二氯甲烷：甲醇＝3:1)后，过滤，并用50L甲醇洗涤滤饼，将滤液减压浓缩去除甲醇，得化合物c粗品。
实施例3：
Figure BDA0002027266850000062
向化合物c粗品中加入300L冰乙酸溶解，再加入51.9kg醋酐，升至30～40℃反应，TLC监测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.4)后。加入20L无水甲醇淬灭反应，再加入500L乙酸乙酯稀释，依次用500L×2纯化水、500L×2饱和碳酸氢钠溶液和500L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物d粗品。在粗品中加入30L无水甲醇，加热回流溶清，再降温析晶，过滤，得27.9kg化合物d，纯度98.5％，收率71.7％。
向反应釜内加入279L甲醇、0.9kg甲醇钠和化合物d，25～30℃反应1～2h，TLC检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，产物在原点，原料Rf＝0.3)后，调节pH至中性，过滤，浓缩，得到化合物c。
实施例4：
Figure BDA0002027266850000063
向化合物c中加入250L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，降温至-5～5℃，滴加62.2kg(363.6mol，4.5eq.)溴化苄，1.5～2h滴完，滴完后升温至25～30℃反应10～12h，TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.6)产生，原料消失。反应结束后，加入350L纯化水和350L乙酸乙酯，分液，水相再用150L乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，依次用350L纯化水河350L饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得化合物e。
实施例5：
Figure BDA0002027266850000071
将化合物e溶于195L冰乙酸中加入至清洁的反应釜内，再加入82.5kg(808.1mol，10eq.)醋酐，降温滴加4kg(40.4mol，0.5eq.)浓硫酸，加完后升温反应，TLC监测反应完全后，降温加入30L无水甲醇淬灭反应，再加入450L乙酸乙酯稀释，依次用450L×2纯化水、450L×2饱和碳酸氢钠溶液和450L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物f粗品。在化合物f中加入20L无水乙醇溶解，降温至-20～10℃析晶，过滤，烘干，得化合物f纯品，得到化合物f纯品10.1kg，由化合物d至化合物f的三步反应总收率26.7％，化合物f纯度99.5％。
实施例6：
按照实施例5的合成方法，考察加入不同当量浓硫酸(化合物e摩尔量的0.7当量、0.5当量、0.3当量、0.1当量)合成化合物f的反应情况，具体见表1。
表1
Figure BDA0002027266850000072
注：a TLC检测，展开剂为石油醚/乙酸乙酯(1:2～1:20)；
b由化合物d至化合物f的三步反应总收率。
实施例7：
Figure BDA0002027266850000073
将化合物e溶于195ml冰乙酸中加入至清洁的反应釜内，再加入82.5g(0.8mol，10eq.)醋酐，加入29.2g(80.2mmol，1eq.)三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)，加完后升温反应，TLC监测反应完全后，降温至加入30ml无水甲醇淬灭反应，再加入450ml乙酸乙酯稀释，依次用450ml×2纯化水、450ml×2饱和碳酸氢钠溶液和450ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得4.6g化合物f和3.1g化合物g。
实施例8：
Figure BDA0002027266850000081
将化合物e溶于195L冰乙酸中加入至清洁的反应釜内，再加入82.5kg(808.1mol，10eq.)醋酐，降温至15～20℃滴加4kg(40.4mol，0.5eq.)浓硫酸，加完后升温反应，TLC监测反应完全后，降温加入30L无水甲醇淬灭反应，再加入450L乙酸乙酯稀释，依次用450L×2纯化水、450L×2饱和碳酸氢钠溶液和450L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物f粗品，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得化合物f 11.6kg，由化合物d至化合物f的三步反应总收率30.6％，纯度97.1％。
将上述所得11.6kg化合物f加入11.6L乙酸乙酯和116L石油醚中，加热回流溶清，降温至20～30℃析晶，析出大量针状固体，甩滤得9.3kg化合物f，收率80.2％，纯度99.8％。

Claims (7)

1.制备式D5化合物的方法，
Figure FDA0003882346660000011
包括：式4化合物经酰化反应转化为式D5化合物的步骤，
Figure FDA0003882346660000012
式4化合物具有如下结构：
Figure FDA0003882346660000013
式D5化合物具有如下结构：
Figure FDA0003882346660000014
所述酰化反应条件为乙酸酐/酸，所述酸包含硫酸，其中硫酸的用量相对于式4化合物摩尔量的0.3～0.8当量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酸中还含有乙酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法还包含式D5化合物粗品重结晶的步骤，所得式D5化合物纯度大于96％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，重结晶所用溶剂选自酯、卤代烷烃、C1-6烷烃、醇或醚类溶剂中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，重结晶所用溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、异丙醚中至少一种。
6.式DEF2化合物的制备方法，包括权利要求1-5任一项所述的制备步骤，其中R2为羟基保护基，
Figure FDA0003882346660000021
7.磺达肝癸钠的制备方法，包括权利要求1-6任一项所述的制备步骤。
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