CN108690100B - 磺达肝癸钠中间体制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磺达肝癸钠中间体制备方法。具体而言，本发明涉及式3化合物的制备方法，R1为烷基或羟基保护基；还提供了式3化合物用于制备磺达肝癸钠的方法。

Description

磺达肝癸钠中间体制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种磺达肝癸钠中间体制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)由Choay,S.A.研发，该化合物是一种人工合成的戊糖Xa抑制剂，可用于预防整形外科手术中病人的静脉血栓的形成，也可用于治疗静脉血栓和肺栓塞，其化学名称为：氧-[2-脱氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十钠盐，结构式如下：
Figure BDA0001611094480000011
现有技术中已公开了多种合成工艺，如US4818816、US8288515、US8987430等，但是由于磺达肝癸钠结构复杂，合成工艺较长，严重制约其工业大生产，导致产品价格比较昂贵，不利于药物的推广与普及。
在众多现有技术文献中，D5骨架化合物作为合成磺达肝癸钠的关键中间体，该化合物质量和收率将影响后续磺达肝癸钠中间体的质量和收率，甚至最终产品磺达肝癸钠的质量和收率，其中R2、R3、R4为羟基保护基，
Figure BDA0001611094480000012
同时，中间体式3化合物是合成式D5化合物关键中间体，其工艺收率和产品质量将制约了后续D5化合物的制备工艺，
Figure BDA0001611094480000013
早期在糖化合物中引入叠氮官能团主要是通过环氧开环的方法实现，Chem Ber111,2334-2347(1978)公开了一种在糖化合物中引入叠氮的方法，并以此中间体合成磺达肝癸钠中间体：
Figure BDA0001611094480000021
近年，糖化合物中引入叠氮官能团的方式得以发展，可以利用氨基转化的方式获得D5骨架化合物，如Tetrahedron Letters 37 34Page 6029-6032,1996报道如下合成路线：
Figure BDA0001611094480000022
Carbohydrate research 281,1996,253-276中则报道磺达肝癸钠中间体D5的合成路线为：
Figure BDA0001611094480000023
若将上述方法应用于式3化合物及式D5化合物制备过程中，其工艺繁琐且所得中间体纯度低、收率差，同时由于式3化合物极性大且为油状物，其纯化工艺也较为繁复。因此，需要对磺达肝癸钠中间体式3化合物制备工艺进行开发，提高工作效率和收率，简化后续产品的纯化，以及降低工艺生产成本。
发明内容
本发明提供一种磺达肝癸钠中间体式3化合物的制备方法，该方法包括：将式5化合物转化为式3化合物的步骤，其中R1为烷基或羟基保护基，R3为羟基保护基，
Figure BDA0001611094480000024
进一步地，所述式5化合物由式3化合物粗品经羟基保护基获得的，所述上羟基保护的反应条件为本领域技术人员所知或可以确认的，可以参考《Protective Groups inOrganic Synthesis》，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts中所述，并将相关内容引入本申请文中，
Figure BDA0001611094480000031
式3化合物中具有三个羟基官能团，化合物极性较大，为油状物，难于通过重结方式予以纯化，为此，即便由前述式1至式3的工艺具有较高转化率，但式3化合物实际收率仍偏低。如式3化合物不经过纯化直接投入下一步反应，粗品中包含大量的无机杂质或有机杂质，必然影响下一步反应，消耗大量参与下一步反应的物料的同时，增加整个工艺的生产成本，更重要的，也不利于后续产品的纯化工作。
因此，我们设计了一条能高效获得高纯度式3化合物的方法，即引入一个便于纯化的中间体，且该中间体又易于转化为式3化合物，虽然增加了工艺步骤，却提高了整个工艺的收率和产品质量，提高工作效率，
Figure BDA0001611094480000032
进一步的，所述式5化合物中R3选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、三苯甲基，在一些实施方案中，式5化合物中R3为乙酰基，具有如下结构：
Figure BDA0001611094480000033
该中间体易于纯化，且结构中乙酰基易于离去，纯化后的式5化合物在相应条件就可转化为式3化合物，且所得式3化合物具有高纯度，不小于95.1％、95.2％、95.3％、95.4％、95.5％、95.6％、95.7％、95.8％、95.9％、96.0％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％或更高；同时上或脱除乙酰基的方法也比较简便。上乙酰基步骤可以为但不限于酸酐/酸条件，譬如乙酸酐/乙酸，脱乙酰基步骤可以在适当的碱性条件下即可，
Figure BDA0001611094480000034
在一些实施方案中，式5化合物粗品可以通过重结晶的方法获得纯化，所得式5化合物纯度不小于96.0％，可以为96％、96.2％、96.4％、96.6％、96.8％、97.0％、97.2％、97.4％、97.6％、97.8％、98.0％、98.2％、98.4％、98.6％、98.8％、99.0％或更高。
进一步地，式3化合物粗品可由乙酰氨基葡萄糖经两步反应获得，该反应速率较快，反应比较彻底，转化率较高，
Figure BDA0001611094480000041
在一些实施方案中，所述式3化合物中R1选自甲基、乙基、叔丁基二甲基硅基，进一步，本发明所述式3化合物具有如下结构：
Figure BDA0001611094480000042
其中，结构中甲氧基可以为a键，或e键位置，
Figure BDA0001611094480000043
在一些实施方案中，式3化合物具有如下结构：
Figure BDA0001611094480000044
本发明还提供了一种式D5化合物的制备方法，该方法包括上述式3化合物的制备步骤，以及利用式3化合物制备式D5化合物的步骤，R2、R3、R4分别为羟基保护基，
Figure BDA0001611094480000045
在实施方案中，由式3化合物制备式D5化合物路线如下，具体反应条件可参考Carbohydrate Research 281(1996)253-276中所述，并将其相关内容引入本申请中：
Figure BDA0001611094480000051
在一些实施方案中，式D5化合物具有如下结构：
Figure BDA0001611094480000052
进一步地，在实施方案中，式D5可由上述所得式3化合物经如下流程获得，其中式4化合物至式D5化合物反应条件可以参考文献Chem.Eur.J.2002,8,194424-4433中所述，R1为烷基或羟基保护基，R2为羟基保护基，
Figure BDA0001611094480000053
在一些实施方案中，式D5也可由上述所得式3化合物经如下流程：
Figure BDA0001611094480000054
当R1为羟基保护基时，由式4至式D5化合物反应过程中，式4化合物中1-位基团未发生变化，保持不变，
Figure BDA0001611094480000055
而当R1为烷基时，由式4至式D5化合物过程中，式4化合物中1-位基团会相应的发生改变，
Figure BDA0001611094480000056
本发明还提供制备式DEF2化合物的方法，包括上述制备中间体D5的步骤或制备中间体式3化合物的步骤，以及利用所得中间体D5制备DEF2步骤，其中，R2、R3、R4分别为羟基保护基，
Figure BDA0001611094480000061
在一些实施方案中，式DEF2化合物具有如下结构，R2如上述所述：
Figure BDA0001611094480000062
在实施方案中，DEF2可按照一下路线制得，具体实验条件可参照US8987430所述方法，并将US8987430相关内容引入本申请中：
Figure BDA0001611094480000063
本发明还提供一种式H9化合物的制备方法，R1为烷基或羟基保护基，R4、R5为羟基保护基，
Figure BDA0001611094480000064
在实施方案中，式H9化合物具有如下结构：
Figure BDA0001611094480000065
在实施方案中，由上述方法所得式3化合物可经过如下反应步骤获得式9化合物：
Figure BDA0001611094480000071
本发明还提供一种式H28化合物的制备方法，R1为烷基或羟基保护基、R4、R5分别为羟基保护基，
Figure BDA0001611094480000072
在实施方案中，式H28化合物具有如下结构：
Figure BDA0001611094480000073
在实施方案中，由上述方法所得式H9化合物可经过还原叠氮、上保护基的步骤获得式H28化合物：
Figure BDA0001611094480000074
本发明还提供了式GH27化合物的制备方法，
Figure BDA0001611094480000075
该方法包括上述制备式H28化合物步骤，以及由所得式H28经如文献Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,1999,9,page 3127-3132中所述步骤获得GH27的步骤，并将文献相关内容引入本申请文本中，其中R1为烷基或羟基保护基：
Figure BDA0001611094480000081
本发明还提供一种磺达肝癸钠的制备方法，包括上述的制备步骤以及利用所得中间体进一步按US9346844中所述步骤制备磺达肝癸钠的步骤。进一步地，将所得磺达肝癸钠制备成药物组合物，用于治疗治疗静脉血栓和肺栓塞或预防整形外科手术中病人的静脉血栓的形成。
该药物组合物的制备方法，包括将前述所得磺达肝癸钠与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。该药物组合物的制备方法，包括将前述所得磺达肝癸钠与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本发明所述有关物质纯度或物质含量可以通过HPLC检测获得，所用HPLC条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(75:25)为流动相，检测波长为210nm。
本发明所述化合物中
Figure BDA0001611094480000082
键，表示化合物中该位置官能团在其结构中可能处于两种位置，a-键或e-键，譬如，
Figure BDA0001611094480000083
本发明所述“羟基保护基”是本领域已知的可适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，该羟基保护基连同与之结合的氧原子一起，形成酯、醚、硅烷醚。所述羟基保护基可以为乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基(Bn)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、对甲氧基苄基、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS，TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)；优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、对甲氧基苄基、苄基或乙酰基。当化合物中存在多个如R1官能团时，R1可以相同或不同。同时R1～R5官能团之间可以相同或不同。
本发明所述“烷基”指饱和的脂族烃基团，选含有1至6个碳原子的烷基(可表述为C1-6烷基)。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基。
本发明所用试剂均可通过商业途径获得。
具体实施例
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1：
Figure BDA0001611094480000091
将250L无水甲醇投入反应釜中，降温至15～20℃，滴加19.4kg浓硫酸，滴完后充分搅拌15min，在加入25kg乙酰氨基葡萄糖(a)，加热回流反应，TLC检测反应完全(Rf＝0.3，二氯甲烷：甲醇＝3:1)，降温加入31.24kg碳酸钾调节pH至碱性，过滤，用50L无水甲醇洗涤滤饼，得化合物b的甲醇溶液。
实施例2：
Figure BDA0001611094480000092
将化合物b的甲醇溶液加入至反应釜中，再加入180g无水硫酸铜和18.7kg碳酸钾，降温至0℃左右，分批加入28.4kg ImSO2N3盐酸盐，加完后升温至25～30℃反应，TLC检测反应完全(Rf＝0.6，二氯甲烷：甲醇＝3:1)后，过滤，并用50L甲醇洗涤滤饼，将滤液减压浓缩去除甲醇，得化合物c粗品。
实施例3：
Figure BDA0001611094480000093
向化合物c粗品中加入300L冰醋酸溶解，再加入51.9kg醋酐，升至30～40℃反应，TLC监测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.4)后。加入20L无水甲醇淬灭反应，再加入500L乙酸乙酯稀释，依次用500L×2纯化水、500L×2饱和碳酸氢钠溶液和500L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物d粗品。在粗品中加入30L无水甲醇，加热回流溶清，再降温析晶，过滤，得27.9kg化合物d，纯度98.5％，收率71.7％。
向反应釜内加入279L甲醇、0.9kg甲醇钠和化合物d，25～30℃反应1～2h，TLC检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，产物在原点，原料Rf＝0.3)后，调节pH至中性，过滤，浓缩，得到化合物c。
实施例4：
Figure BDA0001611094480000101
向化合物c粗品中加入250L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，降温滴加62.2kg溴化苄，滴完后升温反应，TLC检测反应结束后(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.6)，加入350L纯化水和350L乙酸乙酯，分液，水相再用150L乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，依次用350L纯化水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得化合物e。
将化合物e溶于195L冰醋酸中加入至清洁的反应釜内，再加入82.5kg醋酐，降温至15～20℃滴加4kg浓硫酸，加完后升温反应，TLC监测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)后，加入30L无水甲醇淬灭反应，再加入450L乙酸乙酯稀释，依次用450L纯化水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得2.6kg化合物f，纯度97.3％，由化合物a至f四步反应总收率4.9％。
实施例5：
Figure BDA0001611094480000102
向清洁的反应釜内依次加入实施3所得化合物c、250L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，降温滴加62.2kg溴化苄，滴完后升温反应，TLC检测反应结束后(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.6)，加入350L纯化水和350L乙酸乙酯，分液，水相再用150L乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，依次用350L纯化水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得化合物e，无需纯化。
将化合物e溶于195L冰醋酸中加入至清洁的反应釜内，再加入82.5kg醋酐，降温至15～20℃滴加4kg浓硫酸，加完后升温反应，TLC监测反应完全后(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)，加入30L无水甲醇淬灭反应，再加入450L乙酸乙酯稀释，依次用450L纯化水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析纯化得10.1kg化合物f，纯度99.5％，由化合物d至化合物f三步反应收率26.7％，由化合物a至化合物f六步反应总收率19.1％。

Claims (16)

1.一种式3化合物的制备方法，
Figure FDA0002790426830000011
包括：式3化合物粗品经羟基保护获得式5化合物，随后将式5化合物转化为式3化合物的步骤，其中R1选自甲基、乙基、叔丁基二甲基硅基，R3选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、三苯甲基，
Figure FDA0002790426830000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述方法还包含式5化合物粗品重结晶的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所得式5化合物纯度大于95％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，重结晶所用溶剂选自酯、烷烃、环烷烃、醇、或醚类溶剂中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、异丙醚中至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式5化合物具有如下结构：
Figure FDA0002790426830000013
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式3化合物具有如下结构：
Figure FDA0002790426830000021
8.式D5化合物的制备方法，包括权利要求1-7任一项所述的制备步骤，R2、R4分别为羟基保护基，R3选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、三苯甲基，
Figure FDA0002790426830000022
9.式DEF2化合物的制备方法，包括权利要求1-7任一项所述的制备步骤，其中，R2、R4分别为羟基保护基，R3选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或新戊酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、三苯甲基，
Figure FDA0002790426830000023
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述式DEF2化合物具有如下结构：
Figure FDA0002790426830000024
11.式H9化合物的制备方法，包括权利要求1-9任一项所述的制备步骤，其中，R1如权利要求1所述，R4如权利要求9中所述，R5为羟基保护基，
Figure FDA0002790426830000025
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述式H9化合物具有如下结构：
Figure FDA0002790426830000031
13.式H28化合物的制备方法，包括权利要求1-8或11任一项所述的制备步骤，其中，R1、R4、R5如权利要求11中所述，
Figure FDA0002790426830000032
14.根据权利13所述的制备方法，其中所述式H28化合物具有如下结构：
Figure FDA0002790426830000033
15.式GH27化合物的制备方法，包括权利要求1-8或11-13任一项所述的制备步骤，其中，R1如权利要求1中所述，
Figure FDA0002790426830000034
16.一种磺达肝癸钠的制备方法，包括权利要求1-15任一项所述的制备步骤。
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