CN113372375A - 一种坦西莫司中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体的制备方法。本发明是以2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧六环‑5‑羧酸为原料在有机碱的作用下与三氟甲磺酸三甲基硅脂反应得坦西莫司侧链化合物；该侧链化合物进一步与单保护西罗莫司反应得坦西莫司重要中间体化合物2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧六环‑5‑羧酸西罗莫司31‑O‑三甲基硅烷基醚‑42‑酯。本发明提供了一种新的坦西莫司重要中间体的制备方法，本发明提供的新方法反应过程中可有效提高雷帕霉素酯化反应的区域选择性，不会产生杂质，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体的制备方法。
背景技术
坦西莫司(temsirolimus)，是西罗莫司的衍生物，化学名为西罗莫司42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，由美国惠氏制药公司研制，2007年5月被FDA通过快速审批通道批准用于晚期肾细胞癌的治疗，结构式如下：
美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成方法：以西罗莫司或者西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚为原料，以2,2-甲氧基丙烷保护的2,2-二羟甲基丙酸与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐反应成酯为侧链基团，然后在酸性条件下水解得到坦西莫司，路线如下：
该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，合成坦西莫司时雷帕霉素28-羟基和40-羟基均易酯化，产物分离纯化难度大，收率仅为60％～70％。
美国专利申请US2005033046以苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐为侧链基团，与西罗莫司或者西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚发生成酯反应，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护得到坦西莫司，路线如下：
该方法采用了高毒的苯硼酸作为侧链保护基，不仅价格昂贵，而且不符合环保的要求，不利于工业化生产。
美国专利US2005234086以烷基保护的2,2-羟甲基丙酸烯酯为侧链基团，在酶催化下与西罗莫司反应，再脱保护得到坦西莫司，合成路线如下：
该方法虽然收率较高，但是同样存在31位与42位活泼羟基的区域选择性，但会生成31-酯化杂质和31,42-二酯化副产物，并且采用酶催化导致生产成本大大提高，不利于工业化生产。
因此为坦西莫司合成探究一条区域选择性高、操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决坦西莫司制备过程中区域选择性差，收率低，纯度低、产物分离困难等问题，本发明提供了一种新的坦西莫司侧链保护基化合物，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成坦西莫司重要中间体2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯的新方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种坦西莫司中间体化合物V的制备方法，包括如下步骤：2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸在有机碱的作用下与三氟甲磺酸三甲基硅脂反应得坦西莫司侧链化合物III；侧链化合物III与单保护西罗莫司反应得坦西莫司重要中间体化合物V即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯。
优选的，以下部分将详细描述上述步骤：
化合物III的制备
化合物III的制备包括如下步骤：惰性气体保护下，将化合物I即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸加入有机溶剂中溶解，控温加入有机碱，加入化合物II即三氟甲磺酸三甲基硅脂，室温搅拌反应得坦西莫司侧链化合物III。
优选方案，所述的有机碱可以选自三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
优选方案，所述的化合物I、化合物II、有机碱的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.2～2.5，其中特别优选1:1.1:1.5。
优选方案，所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的加入有机碱温度为-10～10℃，其中特别优选0℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕后向反应液加入去离子水，加入萃取剂，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得固体侧链化合物III；所述萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
化合物V的制备
化合物V的制备方法包括如下步骤：将单保护西罗莫司即化合物IV和有机碱溶于有机溶液中，控温加入侧链化合物III，室温反应得到中间体化合物V。
优选方案，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合，特别优选N,N-二异丙基乙基胺。
优选方案，所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃乙腈、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的化合物IV、有机碱、化合物III的投料摩尔比为：1:4.0～7.0:2.0～4.0，特别优选1:6.0:2.5。
优选方案，所述的加入侧链化合物III的温度为-10～10℃，优选0℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：TLC检测反应完毕后，向反应液中加入纯化水，用有机溶剂萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)；所述萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种合成坦西莫司重要中间体2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、本发明提供的新中间体化合物III在反应过程中可有效提高雷帕霉素酯化反应的区域选择性，有效防止了新杂质的产生。
综上所述，本发明提供了一种新化合物及利用该化合物合成坦西莫司重要中间体的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，且合成的中间体不会产生新的杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
化合物III结构表征
化合物III的高分辨质谱：ESI-HRMS：m/z＝307.0420[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)：4.08～4.17(d,J＝8.6Hz,2H)，3.79～3.85(d,J＝8.4Hz,2H)，1.56(s,3H)，1.29(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ178.4.118.3，114.8，69.6，69.4，42.5，26.8，26.7，16.2.
实施例1
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mL二氯甲烷中搅拌溶解，溶清后将体系降温至0℃，加入三乙胺(15.18g，0.15mol)后，控温0℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(24.45g，0.11mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率98.7％，HPLC纯度99.88％。
实施例2
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mL三氯甲烷中搅拌溶解，溶清后将体系降温至10℃，加入三乙胺(12.14g，0.12mol)后，控温10℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(24.45g，0.11mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL三氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率96.2％，HPLC纯度99.82％。
实施例3
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mLN,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，溶清后将体系降温至-10℃，加入三乙胺(25.30g，0.25mol)后，控温-10℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(24.45g，0.11mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率95.1％，HPLC纯度99.78％。
实施例4
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mL乙腈中搅拌溶解，溶清后将体系降温至-15℃，加入三乙胺(10.12g，0.1mol)后，控温-15℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(24.45g，0.11mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率92.7％，HPLC纯度99.71％。
实施例5
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mL乙腈中搅拌溶解，溶清后将体系降温至-5℃，加入三乙胺(27.32g，0.27mol)后，控温-5℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(24.45g，0.11mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率92.1％，HPLC纯度99.68％。
实施例6
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mL二氯甲烷中搅拌溶解，溶清后将体系降温至0℃，加入吡啶(11.87g，0.15mol)后，控温0℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(22.23g，0.1mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率94.3％，HPLC纯度99.81％。
实施例7
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mL四氢呋喃中搅拌溶解，溶清后将体系降温至0℃，加入2,6-二甲基吡啶(16.07g，0.15mol)后，控温0℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(33.34g，0.15mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率95.1％，HPLC纯度99.76％。
实施例8
氮气保护下，将2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸(17.42g，0.1mol)加入120mL四氢呋喃中搅拌溶解，溶清后将体系降温至15℃，加入N,N-二异丙基乙基胺(16.07g，0.15mol)后，控温15℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(37.78g，0.17mol)，滴毕，室温搅拌反应，反应完毕后向反应液加入去离子水120mL，加入120mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III，收率86.5％，HPLC纯度99.70％。
化合物V的制备
实施例9
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙基胺(77.55g，0.6mol)加入1L二氯甲烷中，室温搅拌溶清，控温0℃加侧链化合物III(76.51g，0.25mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)，用二氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率98.8％，HPLC纯度99.87％。
实施例10
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙基胺(51.70g，0.4mol)加入1LN,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌溶清，控温-10℃加侧链化合物III(76.51g，0.25mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)用二氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率95.3％，HPLC纯度99.82％。
实施例11
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙基胺(90.47g，0.7mol)加入1L乙腈中，室温搅拌溶清，控温10℃加侧链化合物III(76.51g，0.25mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)用三氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率94.6％，HPLC纯度99.76％。
实施例12
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙基胺(45.23g，0.35mol)加入1L四氢呋喃中，室温搅拌溶清，控温15℃加侧链化合物III(76.51g，0.25mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)用三氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率86.6％，HPLC纯度99.72％。
实施例13
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙基胺(96.93g，0.75mol)加入1L三氯甲烷中，室温搅拌溶清，控温-15℃加侧链化合物III(76.51g，0.25mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)，用三氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率84.8％，HPLC纯度99.68％。
实施例14
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、三乙胺(60.72g，0.6mol)加入1L二氯甲烷中，室温搅拌溶清，控温0℃加侧链化合物III(61.21g，0.2mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)，用二氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率94.8％，HPLC纯度99.83％。
实施例15
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、吡啶(47.46g，0.6mol)加入1L二氯甲烷中，室温搅拌溶清，控温-5℃加侧链化合物III(122.42g，0.4mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)，用二氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率95.4％，HPLC纯度99.77％。
实施例16
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、4-二甲胺基吡啶(73.30g，0.6mol)加入1L二氯甲烷中，室温搅拌溶清，控温0℃加侧链化合物III(55.09g，0.18mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)，用二氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率85.3％，HPLC纯度99.75％。
实施例17
氮气保护下，将西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(98.56g，0.1mol)、N-甲基吗啉(60.69g，0.6mol)加入1L二氯甲烷中，室温搅拌溶清，控温0℃加侧链化合物III(128.54g，0.42mol)，室温反应至单保护西罗莫司全部反应完，向其中加入纯化水(1L)，用二氯甲烷(500mL×2)萃取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析分离(洗脱剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)得到化合物V，收率84.5％，HPLC纯度99.68％。
Claims (9)
1.一种坦西莫司中间体的制备方法，其特征在于，化合物I即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸在有机碱的作用下与化合物II三氟甲磺酸三甲基硅脂反应得坦西莫司侧链化合物III；侧链化合物III与单保护西罗莫司反应得坦西莫司重要中间体化合物V即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下具体步骤：
(1)惰性气体保护下，将化合物I即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸加入有机溶剂中溶解，降温，加入有机碱，加入化合物II即三氟甲磺酸三甲基硅脂，室温搅拌反应得坦西莫司侧链化合物III；
(2)将单保护西罗莫司即化合物IV和有机碱溶于有机溶液中，控温加入侧链化合物III，室温反应得到中间体化合物V。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机碱可以为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物I、化合物II、有机碱的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.2～2.5。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或其组合；所述的加入有机碱温度为-10～10℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的化合物IV、有机碱、化合物III的投料摩尔比为：1:4.0～7.0:2.0～4.0。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或其组合。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述加入侧链化合物III的温度为-10～10℃。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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| DRABOWICZ, J等: "Product class 1: alkanesulfonic acids and acyclic derivatives", SCIENCE OF SYNTHESIS * |
| 白文钦等: "坦西莫司的合成工艺优化", 中国医药工业杂志 * |
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