CN103804457A - 醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents
醋酸阿比特龙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103804457A CN103804457A CN201210441654.9A CN201210441654A CN103804457A CN 103804457 A CN103804457 A CN 103804457A CN 201210441654 A CN201210441654 A CN 201210441654A CN 103804457 A CN103804457 A CN 103804457A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- androstane
- diene
- iodine
- arbitrary
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请涉及制备醋酸阿比特龙的方法，其包括如下步骤：以3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯为原料，经乙酰化和偶联反应形成醋酸阿比特龙。
Description
技术领域
本申请涉及醋酸阿比特龙的制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙为睾酮合成中的关键酶，17α-羟化酶-C17,20-裂合酶(也称为类固醇17α-单加氧酶)抑制剂或人细胞色素P45017α的抑制剂，在前列腺癌患者中可抑制睾酮的合成。
醋酸阿比特龙首先公开于WO9320097A1，并且其合成方法公开于WO9509178A1中。具体地，WO9509178A1公开了下式化合物的合成：
其中R’为氢或具有2-4个碳原子的低级酰基。公开的合成方法之一为从相应的酮开始通过类固醇烯醇三氟甲磺酸盐制备醋酸阿比特龙：
WO9509178A1中还提出，用相应的碘化乙烯中间体代替三氟甲磺酸盐，并且通过用下式表示的(3-吡啶基)-取代硼烷与其反应来制备醋酸阿比特龙：
其中R代表氢原子或1-4个碳原子的烷基，而Z1和Z2独自代表羟基或各自为1-3个碳原子的烷氧基或烷基，或Z1和Z2共同代表2或3个碳原子的亚烷基二氧基。
具体的合成路线为：
此方法采用二乙基-3-吡啶基硼烷与3-羟基-碘化乙烯中间体，在二价钯催化剂的催化下，直接反应生成3β-羟基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯中间体，为了使原料转化完全需要延长反应时间，不适合工业生产，同时也增加了副产物的生成。
因此，仍然亟需新的制备醋酸阿比特龙的方法。
发明概述
本申请涉及制备醋酸阿比特龙的方法，其包括如下步骤：
1)使3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与乙酰化试剂反应得到3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯；
2)使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂反应得到醋酸阿比特龙；
本申请的发明人发现，首先将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯中的3β-羟基用乙酰基保护起来，再与偶联试剂发生偶联反应得到醋酸阿比特龙，能够加快反应时间，且避免了更多副产物的出现，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。
整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。
本申请涉及制备醋酸阿比特龙的方法，其包括如下步骤：
1)使3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与乙酰化试剂反应得到3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯；
2)使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂反应得到醋酸阿比特龙；
在本申请的某些实施方案中，在步骤1)中，所述乙酰化试剂包括，但不限于，乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸，优选为乙酸酐。
在本申请的某些实施方案中，在步骤1)中，乙酰化试剂与3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯的摩尔比为1∶1-9:1，优选为8.1∶1。本领域所属技术人员能够理解可以根据反应实践的需要选择其它合适的乙酰化试剂与3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯的用量比，只要其能够将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯完全乙酰化。
在本申请的某些实施方案中，在步骤1)中，发生乙酰化反应的溶剂为本领域中常规的用于发生乙酰化反应的溶剂，其包括，但不限于，二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶，优选为吡啶。本领域所属技术人员能够理解取决于所选择的乙酰化试剂，选择合适的反应溶剂。例如，当选择乙酸酐作为乙酰化试剂时，优选吡啶作为反应溶剂；当选择乙酰氯和冰醋酸作为乙酰化试剂时，可以优选二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，并加入诸如三乙胺或DMAP等缚酸剂。
在本申请的某些实施方案中，在步骤1)中，发生乙酰化反应的反应温度为0℃-40℃，优选15℃-40℃，更优选为室温（即，25℃）-40℃。本领域所属技术人员能够理解可以根据反应实践的需要选择其它合适的反应温度，只要其有利于将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯完全乙酰化。
在3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与乙酰化试剂发生乙酰化反应后，可以采用本领域已知的常规实验操作技术对反应进行后处理。
例如，在3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与醋酐发生乙酰化反应后，可以将所得到的反应溶液倒入冰水中，此时有固体析出，过滤，滤饼用水洗至中性后，干燥滤饼，得到产物3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯。
或者，在3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与乙酰氯发生乙酰化反应后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用二氯甲烷和水的混合物稀释，静置分层；二氯甲烷层分别用10%（w/v）碳酸氢钠水溶液和水洗涤至其pH为6-7；然后减压蒸除溶剂，得到产物3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯。
或者，在3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与冰醋酸发生乙酰化反应后，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷和水的混合物进行稀释，静置分层；二氯甲烷层分别用2N盐酸水溶液、10%（w/v）碳酸氢钠水溶液和水洗涤至其pH为6-7；然后减压蒸除溶剂，得到产物3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，所述偶联试剂包括，但不限于，3-吡啶硼酸二甲酯、3-吡啶硼酸频哪醇酯、二乙基-3-吡啶基硼烷、3-吡啶硼酸，优选为3-吡啶硼酸。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，发生偶联反应的反应溶剂为醚与水的混合物。所述醚为本领域中常用的醚类溶剂，优选为选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环中的醚与水的混合物；更优选1,4-二氧六环与水的混合物。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，醚与水的体积比为3:1～5:1，优选为4:1。本领域所属技术人员能够理解可以根据反应实践的需要选择其它合适的醚与水的比例，只要其有利于3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，优选地在碱的存在下，使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应。所述碱为无机碱；优选碳酸的金属盐；更优选碳酸铯、碳酸钠和碳酸钾；最优选碳酸钾。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，优选地在催化剂的存在下，使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应。所述催化剂为二价钯催化剂；优选为1,1’-双(苯基膦二茂铁)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯和二(三苯基膦)二氯化钯；更优选为二(三苯基膦)二氯化钯。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，优选地在保护气体的存在下，使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应。所述保护气体为惰性气体，包括，但不限于，氮气、氦气、氩气和氪气。所述的惰性气体优选为氮气或氩气；更优选为氩气。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂的摩尔比为1∶1.1-1:2.5，优选为1∶1.7。更优选地，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与选自3-吡啶硼酸二甲酯、3-吡啶硼酸频哪醇酯、二乙基-3-吡啶基硼烷或3-吡啶硼酸的偶联试剂的摩尔比为1:1.1-1:2.5，优选1∶1.7。最优选地，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与3-吡啶硼酸的摩尔比为1:1.1-1:2.5，优选1:1.7。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，当存在碱时，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与碱的摩尔比为1:4.0-1:5.0，优选为1:4.5。更优选地，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与选自碳酸铯、碳酸钠和碳酸钾的碱的摩尔比为1:4.0-1:5.0，优选为1:4.5。最优选地，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与碳酸钾的摩尔比为1:4.0-1:5.0，优选为1:4.5。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，当存在催化剂时，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与二价钯催化剂的摩尔比为1:0.04-1:0.1，优选为1:0.06。更优选地，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与选自1,1’-双(苯基膦二茂铁)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯和二(三苯基膦)二氯化钯的二价钯催化剂的摩尔比为1:0.04-1:0.1，优选为1:0.06。最优选地，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与二(三苯基膦)二氯化钯的摩尔比为1:0.04-1:0.1，优选为1:0.06。
在本申请的某些实施方案中，在步骤2)中，发生偶联反应的反应温度为80℃-90℃，优选为85℃。本领域所属技术人员能够理解可以根据反应实践的需要选择其它合适的反应温度，只要其有利于3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应。
当3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应后，可以将所得到的反应溶液冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯和水的混合物进行稀释。相分离后，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，水洗乙酸乙酯相至其pH为6-7，蒸除溶剂，得到醋酸阿比特龙。
最优选地，本申请的制备醋酸阿比特龙的方法包括如下步骤：
(1)将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯溶于吡啶中，加入醋酸酐，在室温下搅拌反应，经薄层色谱法确定反应完全，将反应混合物倒入冰水中，析出固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯；
(2)将3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯溶于1,4-二氧六环中，充入氩气，在氩气保护下加入水、碳酸钾、3-吡啶硼酸以及二(三苯基膦)二氯化钯，密闭反应体系，在氩气气氛下升温至85℃，并在此温度下反应12小时，经薄层色谱法确定反应完全，冷却，抽滤，滤液用乙酸乙酯和水的混合物稀释后，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，水洗乙酸乙酯层至其pH为6-7，蒸干溶剂，得到醋酸阿比特龙粗品，粗品经硅胶柱色谱分离后，得到纯的醋酸阿比特龙。
本申请的醋酸阿比特龙的制备方法具有如下的一个或多个优点：
1.不受任何理论所束缚，申请人认为由于首先将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯中的3β位羟基进行保护，因此避免了3β位羟基的活泼氢使二价钯催化剂中毒。这不仅降低了二价钯催化剂的消耗，而且加快了偶联反应的速率，大大缩短了3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与诸如3-吡啶硼酸的偶联试剂发生偶联反应的反应时间，快速地将3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯转化为醋酸阿比特龙，从而避免了更多副产物的出现，提高了工作效率和生产收率，适合工业化大规模生产。
2.当采用1,4-二氧六环和水的混合物作为反应溶剂时，与四氢呋喃和水的反应溶剂体系相比，反应温度可以提升5℃-10℃，而不是仅局限于回流温度，这有利于偶联反应的快速进行。
3.当采用3-吡啶硼酸作为偶联试剂时，由于3-吡啶硼酸比二乙基-3吡啶基硼烷更容易获得，因此节约了生产成本。
4.当在碱的存在下发生偶联反应时，只需直接将水和碱加入到反应体系中即可，避免了单独配制碱的水溶液的过程，因此简化了工艺流程。而且，偶联反应可以在过量的碱固体和混合溶剂共存的这种非均相条件下发生，并没有影响偶联反应的进行。这种投料方法简便且易于实施，为工业化大规模生产提供了便利。
5.本申请的偶联反应的收率与专利WO9509178A1中提到的收率相比提高了10%-15%。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本申请的制备醋酸阿比特龙的方法作详细的说明，但不对所述方法起任何限制作用。
实施例1、3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯的制备
将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯(78g，0.196mol)溶于550ml二氯甲烷中，加入三乙胺(23.78g，0.235mol)后，搅拌，用冰盐浴降温至0℃，开始滴加乙酰氯（18.45g，0.235mol），滴加完毕后，自然升温至室温搅拌约7-8小时，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物抽滤，用10%（w/v）碳酸氢钠水溶液洗涤滤液3次，再用水洗涤滤液至滤液的pH为6-7。减压蒸除溶剂，得到82.3g淡黄色固体（粗品）。产物经硅胶柱色谱分离后，得到纯化的3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯，收率为85%，并用于下一步反应。
实施例2、醋酸阿比特龙的制备
将3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯(61.45g，0.14mol)溶于1000mL1,4-二氧六环中，向体系中充入氩气，并在氩气保护下加入250ml水、碳酸钾(86.73g，0.628mol)、3-吡啶硼酸二甲酯(35.92g，0.238mol)，以及快速地加入二(三苯基膦)二氯化钯(5.81g，0.008mol)，然后密闭反应体系。在氩气气氛下，升温至85℃，并在此温度下反应10小时，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物冷却，抽滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，水洗乙酸乙酯层至其pH为6-7。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，减压蒸除溶剂，得到55.83g醋酸阿比特龙粗品。粗品经柱色谱法分离(载体：硅胶；洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到37.25g醋酸阿比特龙，纯度为99.5%，收率为68%。
实施例3、3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯的制备
将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯(11.00g，0.027mol)溶于100ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护下，再加入4-二甲氨基吡啶（0.24g，0.002mol）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.75g，0.030mol)后，最后加入冰醋酸（2.46g，0.041mol），密闭反应体系，在氩气气氛下于40℃下搅拌反应过夜，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷和水，静置分层，水层用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，用水洗二氯甲烷层3次，再依次用2N盐酸水溶液、10%（w/v）碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水溶液洗二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层后，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体11.90g（粗品）。产物经硅胶柱色谱法分离后，得到纯化的3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯以用于下一步反应，收率为95%。
实施例4、醋酸阿比特龙的制备
将3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯(11.00g，0.025mol)溶于625mL1,4-二氧六环中，向体系中充入氦气，并在氦气保护下加入155ml水、碳酸钾(13.80g，0.100mol)、3-吡啶硼酸(3.44g，0.028mol)，以及快速地加入二(三苯基膦)二氯化钯(0.70g，0.001mol)，然后密闭反应体系，在氦气气氛下，升温至85℃，并在此温度下反应5小时，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物冷却，抽滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，水洗乙酸乙酯层至其pH为6-7。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，减压蒸除溶剂，得到16g醋酸阿比特龙粗品。粗品经柱色谱法分离(载体：硅胶；洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到6.85g醋酸阿比特龙，纯度为99.3%，收率为70%。
实施例5、3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯的制备
将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯(5.84g，0.015mol)溶于15ml吡啶中，加入醋酸酐(11.50ml，0.122mol)后，室温搅拌约6-7小时，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物倒入冰水中，此时有固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，再抽滤，干燥滤饼，得到6.20g淡黄色粉末，收率为94%，产物未经纯化直接用于下一步反应。
实施例6、醋酸阿比特龙的制备
将3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯(6.00g，0.014mol)溶于60mL甲基叔丁基醚中，向体系中充入氪气，并在氪气保护下加入20ml水、碳酸铯(22.81g，0.070mol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(7.18g，0.035mol)，以及快速加入1,1’-双(苯基膦二茂铁)二氯化钯(1.02g，0.0014mol)，然后密闭反应体系。在氪气气氛下，升温至80℃，并在此温度下反应5小时，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物冷却，抽滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，水洗乙酸乙酯层至其pH为6-7。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，减压蒸除溶剂，得到8g醋酸阿比特龙粗品。粗品经柱色谱法分离(载体：硅胶；洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到3.8g醋酸阿比特龙，纯度为99.6%，收率为49%。
实施例7、3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯的制备
将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯(20.50g，0.051mol)溶于60ml吡啶中，加入醋酸酐(43.3ml，0.459mol)后，室温搅拌约6-7小时，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物倒入冰水中，此时有固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，再抽滤，干燥滤饼，得到21.13g淡黄色粉末，收率为94%，产物未经纯化直接用于下一步反应。
实施例8、醋酸阿比特龙的制备
将3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯(20.00g，0.045mol)溶于300mL乙二醇二甲醚中，向体系中充入氮气，并在氮气保护下加入60ml水、碳酸钠(23.85g，0.225mol)、二乙基-3-吡啶硼烷(16.61g，0.113mol)，以及快速地加入1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯(1.63g，0.0027mol)，然后密闭反应体系。在氮气气氛下，升温至90℃，并在此温度下反应8小时，经薄层色谱法确定反应完全。将反应混合物冷却，抽滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，水洗乙酸乙酯层至其pH为6-7。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，减压蒸除溶剂，得到28g醋酸阿比特龙粗品。粗品经柱色谱法分离(载体：硅胶；洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到10.56g醋酸阿比特龙，纯度为99.3%，收率为45%。
对比例、醋酸阿比特龙的制备
将3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯(0.20g，0.5mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环中，向体系中充入氩气，并在氩气保护下加入4ml水、碳酸钾(0.31g，2.25mmol)、3-吡啶硼酸(0.11g，0.85mmol)，以及快速地加入二(三苯基膦)二氯化钯(14mg，0.02mmol)，然后密闭反应体系。在氩气气氛下，升温至85℃，并在此温度下反应36小时，薄层色谱法显示仍有大量原料剩余。
因此，此方法不适合制备醋酸阿比特龙。
Claims (15)
1.醋酸阿比特龙的制备方法，其包括以下步骤：
1)使3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯与乙酰化试剂反应得到3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯；
2)使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂反应得到醋酸阿比特龙；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸，优选为乙酸酐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中在步骤1)中乙酰化试剂与3β-羟基-17-碘雄甾-5,16-二烯的摩尔比为1∶1-9:1，优选为8.1:1。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤1)中反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶，优选为吡啶。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤1)中发生乙酰化反应的反应温度为0℃-40℃，优选15℃-40℃，更优选为室温-40℃。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤2)中，所述偶联试剂选自3-吡啶硼酸二甲酯、3-吡啶硼酸频哪醇酯、二乙基-3-吡啶基硼烷、3-吡啶硼酸，优选为3-吡啶硼酸。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤2)中，反应溶剂为醚与水的混合物；优选为选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环中的醚与水的混合物；更优选为1,4-二氧六环与水的混合物。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述制备方法，其中在步骤2)中，在碱的存在下，使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应，所述碱为无机碱，优选为碳酸的金属盐，更优选为碳酸铯、碳酸钠和碳酸钾，最优选为碳酸钾。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤2)中，在催化剂的存在下，使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应，所述催化剂为二价钯催化剂，优选为1,1’-双(苯基膦二茂铁)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯和二(三苯基膦)二氯化钯，更优选为二(三苯基膦)二氯化钯。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤2)中，在保护气体的存在下，使3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与偶联试剂发生偶联反应，所述保护气体为惰性气体，优选为氮气、氦气、氩气和氪气，更优选为氮气或氩气，最优选为氩气。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤2)中，3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与所述偶联试剂的摩尔比为1:1.1-1:2.5，优选为1:1.7。
12.根据权利要求8-11中任一权利要求所述的制备方法，其中所述3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与所述碱的摩尔比为1:4.0-1:5.0，优选为1:4.5。
13.根据权利要求9-12中任一权利要求所述的制备方法，其中所述3β-乙酰氧基-17-碘雄甾-5,16-二烯与所述二价钯催化剂的摩尔比为1:0.04-1:0.1，优选为1:0.06。
14.根据权利要求7-13中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤2)中，醚与水的体积比例为3:1～5:1，优选为4:1。
15.根据权利要求1-14中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤2)中，发生偶联反应的反应温度为80℃-90℃，优选为85℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210441654.9A CN103804457A (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 醋酸阿比特龙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210441654.9A CN103804457A (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 醋酸阿比特龙的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103804457A true CN103804457A (zh) | 2014-05-21 |
Family
ID=50701886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210441654.9A Pending CN103804457A (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 醋酸阿比特龙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103804457A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710500A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-06-17 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 醋酸阿比特龙酯的合成方法 |
| CN108250076A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-07-06 | 上海贝通色彩科技有限公司 | 合成3-二氟甲基-3-丙烯酸乙酯化合物的方法 |
| CN109705186A (zh) * | 2017-10-25 | 2019-05-03 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 |
| CN110563812A (zh) * | 2019-10-09 | 2019-12-13 | 上海昂博生物技术有限公司 | 一种醋酸加尼瑞克的制备方法 |
| CN111253461A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-06-09 | 江西青峰药业有限公司 | 一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012083112A2 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Cyp11b, cyp17, and/or cyp21 inhibitors |
| CN102558274A (zh) * | 2010-12-08 | 2012-07-11 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法 |
-
2012
- 2012-11-07 CN CN201210441654.9A patent/CN103804457A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558274A (zh) * | 2010-12-08 | 2012-07-11 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法 |
| WO2012083112A2 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Cyp11b, cyp17, and/or cyp21 inhibitors |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710500A (zh) * | 2015-03-18 | 2015-06-17 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 醋酸阿比特龙酯的合成方法 |
| CN109705186A (zh) * | 2017-10-25 | 2019-05-03 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 |
| CN108250076A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-07-06 | 上海贝通色彩科技有限公司 | 合成3-二氟甲基-3-丙烯酸乙酯化合物的方法 |
| CN110563812A (zh) * | 2019-10-09 | 2019-12-13 | 上海昂博生物技术有限公司 | 一种醋酸加尼瑞克的制备方法 |
| CN111253461A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-06-09 | 江西青峰药业有限公司 | 一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法 |
| CN111253461B (zh) * | 2020-01-15 | 2022-07-01 | 江西山香药业有限公司 | 一种7-氧代醋酸阿比特龙的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102898495B (zh) | 醋酸阿比特龙酯的制备方法 | |
| CN103804457A (zh) | 醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN104066744B (zh) | 用于制备17‑取代的甾体的方法 | |
| CN103965282B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN104876995B (zh) | 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法 | |
| CN103122012B (zh) | 用于制备磺达肝癸钠的化合物及其制备方法、磺达肝癸钠的制备方法 | |
| EP2794633A2 (en) | Synthesis of abiraterone and related compounds | |
| CN114524856B (zh) | 一种高纯度植物源胆固醇的合成方法 | |
| CN103172690B (zh) | 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法 | |
| CN102219817A (zh) | 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法 | |
| CN105263945A (zh) | 一种皂苷的合成方法 | |
| CN102964419A (zh) | 化合物地诺孕素的制备方法 | |
| CN102153601A (zh) | 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法 | |
| CN105713063A (zh) | 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法 | |
| CN102952169A (zh) | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 | |
| CN101429224B (zh) | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 | |
| CN103570791A (zh) | 一种合成乙酸阿比特龙酯(Abiraterone acetate)的新方法 | |
| CA2811687A1 (en) | Process for the preparation of disaccharides applied to heparin pentasaccharides | |
| CN103130855A (zh) | 一种地西他滨的制备方法 | |
| CN102786543B (zh) | 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法 | |
| CN110386958B (zh) | 磺达肝癸钠中间体制备方法 | |
| CN103641879A (zh) | 泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法 | |
| CN108690100B (zh) | 磺达肝癸钠中间体制备方法 | |
| CN110655548B (zh) | 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法 | |
| CN102531985B (zh) | 一种制备依泽替米贝关键中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140521 |