CN102898495B

CN102898495B - 醋酸阿比特龙酯的制备方法

Info

Publication number: CN102898495B
Application number: CN201210452163.4A
Authority: CN
Inventors: 李援朝; 杜娟娟; 王友富; 王均良; 王荣
Original assignee: ZHEJIANG SHENZHOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG SHENZHOU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-11-12
Filing date: 2012-11-12
Publication date: 2014-11-26
Anticipated expiration: 2032-11-12
Also published as: CN102898495A

Abstract

本发明提供了一种制备(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龙酯)的方法。本发明所述方法首次将加成脱水的合成方法应用到醋酸阿比特龙酯的工业化制备中，采用了传统的格氏加成反应在路易斯酸三氯化铈的作用下引入吡啶基团，原料廉价易得，经济实用，环保方便，反应过程易操作(可连续操作)，后处理简单，并且能够提高产品质量和收率，有利于工业生产。

Description

醋酸阿比特龙酯的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种制备(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龙酯)(式1)的新方法。

背景技术

醋酸阿比特龙酯是由Centocor Ortho公司开发的口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，2011年4月28日经美国FDA批准上市。与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，其商品名为Zytiga。2011年7月28日，Zytiga获加拿大卫生部批准。对于前列腺癌患者，荷尔蒙睾丸激素可刺激肿瘤的生长，药物或手术治疗可减少睾丸激素的生成或阻断睾丸激素的作用。但即使睾丸激素水平较低，前列腺癌也可以继续增长。阿比特龙靶向抑制调节睾丸激素生成的细胞色素P45017 A1酶活性，减少睾丸激素的生成，从而减缓肿瘤生长。与安慰剂联用泼尼松相比，接受醋酸阿比特龙酯联用泼尼松治疗患者的中值总存活期延长3.9个月(分别是14.8和10.9个月，P＜0.0001)，即死亡风险减少35％。

临床研究表明，作为阿比特龙的前药，醋酸阿比特龙酯口服后能迅速被吸收，在肝脏内去乙酰化得到活性成分—阿比特龙，它能使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原水平显著下降，且不会出现肾上腺皮质功能不全等症状。目前Zytiga并未在中国上市，但是目前我国前列腺癌发病率逐年上升，防治前列腺癌的工作已刻不容缓，加上目前治疗药物相对较少，因此，高收率、低成本的工业生产具有十分重要的意义。

目前有两条醋酸阿比特龙酯的合成路线。一条是BRITISH TECHNOLOGY GROUP LTD.的Barrie发表的专利WO9320097中给出的合成路线：以3β-乙酰基去氢皮质酮(式2)为起始原料，与三氟甲磺酸酐和三乙胺反应经三氟甲基化得到3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯(式3)，再与(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化钯经Suzuki偶联反应得到醋酸阿比特龙酯(J.Med.Chem.1995,38,2463-2471)。

本条路线存在以下缺点：(1)三氟甲磺酸酐价格昂贵且有毒；(2)在生成烯醇的过程中伴随有3-位乙酸的消除生成3,4-双键。

为了解决以上问题，G.A.Potter提出另一条合成路线：

(ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INT.29(1),123-134)

上述两条路线存在相同的不足之处，就是该反应中使用的(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化钯价格昂贵，在工业上大量生产时成本较高。

目前国内外仅对醋酸阿比特龙酯的晶型和纯化进行了专利保护，均无醋酸阿比特龙酯新合成方法的报道。

Neil John Hunt对醋酸阿比特龙酯的甲基磺酸盐进行了专利保护(WO2006021776,US20100152437)。国内深圳万乐药业有限公司对醋酸阿比特龙酯的多晶型物及其制备方法以及纯化方法进行了专利保护(CN101768199，CN102030798)。重庆医药工业研究院有限责任公司对醋酸阿比特龙酯的晶型及其制备方法进行了专利保护(CN102321142)。南京卡文迪许生物工程技术有限公司对醋酸阿比特龙酯多晶型物和药用组合物进行了专利保护(CN102336801)。

上述国外两条合成路线有较大的弊端，由于反应中使用的(3-吡啶基)-二乙基硼烷以及三苯基膦氯化钯价格昂贵，应用到工业生产时成本较高。因此对这一条路线的工艺改进，避免使用贵重试剂，并且有效降低生产成本都具有十分重要的现实意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，发明人设计了一条用于制备(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(醋酸阿比特龙酯)(式1)的新的合成路线。

具体而言，本发明的目的在于提供一种制备式1所示(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯的方法，该方法包括如下步骤：

其中，R为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基，优选为叔丁基二甲基硅基；

步骤一：

式4所示化合物与硅试剂在催化剂的作用下发生取代反应，生成式5所示化合物；

其中，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁基胺、吡啶和2,6-二甲基吡啶中一种或两种，优选选自4-二甲氨基吡啶和三乙胺中的一种或两种；所述硅试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷，优选为叔丁基二甲基氯硅烷；反应温度为0～60℃，优选为25℃；反应时间为15～24小时，优选为15小时；反应所用溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿，优选为二氯甲烷或氯仿；

步骤二：

式5所示化合物与格氏试剂在路易斯酸的作用下发生格氏反应，生成式6所示化合物；

其中，所述格氏试剂为3-吡啶基溴化镁(其可通过镁与3-溴吡啶反应制得)；所述路易斯酸为三氯化铁、三氯化铈、三氯化铝、三氯化钛、氯化锌、三氯化镧、三氯化钕或三氯化镨，优选为三氯化铈；

反应温度为-78～0℃，优选为0℃；反应时间为4～10小时，优选为4小时；所述反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或苯，优选为四氢呋喃；

步骤三：

式6所示化合物与脱水试剂在有机碱的作用下发生脱水反应，生成式7所示化合物；

其中，脱水试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐，优选为甲磺酰氯；所述有机碱选自三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选选自三乙胺和吡啶中的一种或两种；

反应温度为25～60℃，优选为25℃；反应时间为3～6小时，优选为3小时；反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选为二氯甲烷；

步骤四：

式7所示化合物与脱保护试剂发生脱保护反应生成式8所示化合物；

其中，脱保护试剂为四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或盐酸，优选为盐酸；

反应温度为25～60℃，优选为25℃；反应时间为3～6小时，优选为3小时；所述反应所用溶剂为四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷，优选为甲醇；

步骤五：

式8所示化合物与乙酰化试剂在催化剂作用下发生乙酰化反应，生成式1所示化合物；

其中，乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐，优选为乙酸酐；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶，优选为4-二甲氨基吡啶；

反应温度为25～60℃，优选为25℃；反应时间为10～24小时，优选为10小时；所述反应所用溶剂为二氯甲烷、吡啶或四氢呋喃，优选为吡啶。

本发明采用了新的合成路线，成功合成出作为阿比特龙的前药的醋酸阿比特龙酯。以往在药物合成中引入吡啶基团常使用的是Suzuki偶联反应，本发明首次突破性采用传统的格氏加成反应在三氯化铈等路易斯酸的作用下引入吡啶基团，反应条件温和，原料如镁与三氯化铈廉价易得，对环境污染少，易后处理，易于工业生产。特别说明的是在本发明中三氯化铈等路易斯酸对格氏加成反应起了至关重要的作用。无三氯化铈等路易斯酸参与反应时，格氏试剂与底物并不能发生反应，正是由于在三氯化铈等路易斯酸的作用下，此反应才得以发生。与传统的路易斯酸相比，三氯化铈等具有耐水、低毒和廉价易得等优点，能够在温和的反应条件下有效的促进多种有机反应的顺利进行，从而显示出良好的应用前景。本发明极大地推动了三氯化铈等路易斯酸在有机合成的应用。

可见，本发明采用了传统的格氏加成反应在三氯化铈等路易斯酸的作用下引入吡啶基团，原料廉价易得，经济实用，环保方便，反应过程易操作(可连续操作)，后处理简单，并且能够提高产品质量和收率，有利于工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。

下述实施例中，熔点由Buchi 510熔点仪测定，核磁共振由BrukerAMX-400型和Varian型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱由Finnigan MAT-95型高分辨质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板。初始反应物(式4)3β-羟基去氢皮质酮由浙江神洲药业有限公司提供。

实施例1：式5所示化合物的制备

在250ml烧瓶中加入化合物3β-羟基去氢皮质酮(式4)3g(10.4mmol)，用75mL二氯甲烷搅拌溶清。分次慢慢加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)2.74g(22.5mmol)、三乙胺3.3mL(23.7mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)4.5g(29.8mmol)。25℃条件下搅拌15小时。用100ml二氯甲烷溶液萃取，有机相分别用10％氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，后经过重结晶得化合物5约4.1g,产率约97％。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ0.06(s,Me₂Si),0.88(s,Me(18)),1.03(s,Me(19)),0.89(s,t-Bu),3.49(m,H-C(3)),5.34(br.d,J＝5,H-C(6))；

¹³C NMR(CDCl₃,100 MHz)δ221.2,142.2,120.4,72.6,51.8,50.3,47.6,42.8,37.2,36.7,35.9,32.0,31.5,31.4,30.8,25.9,21.9,20.4,19.5,18.3,13.6,-4.6；

MS(ESI)m/z 403.3(M+H)⁺；

实施例2：式6所示化合物的制备

在1L烧瓶中加入干燥三氯化铈37.6g(153.0mmol)，0℃下加入预先冷却好的300ml无水四氢呋喃，慢慢升温至25℃下搅拌2小时，后冷却至0℃备用。

在另一1L烧瓶中加入镁屑4.4g(183.6mmol)，200ml无水四氢呋喃，3-溴吡啶14.8ml(153.0mmol)，80℃回流反应3小时。后冷却至0℃，将其加入到上述预先制备好的三氯化铈溶液中。0℃下搅拌2小时后，慢慢滴加3β-(叔丁基二甲基)硅氧基去氢皮质酮(式5)4.1g(10.2mmol)的四氢呋喃溶液，0℃反应4小时后，加水淬灭。减压浓缩除去四氢呋喃，用氯仿萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，经重结晶得到化合物64.5g。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ8.74(s,H-Py),8.49(d,H-Py),7.80(d,H-Py),7.25(t,H-Py),5.34(br.d,H-C(6)),3.49(m,H-C(3)),0.45(s,Me(18)),0.99(s,Me(19)),0.89(s,t-Bu),δ0.06(s,Me₂Si)；

¹³C NMR(CDCl₃,100 MHz)δ148.4,147.9,141.5,141.3,135.0,122.3,120.6,84.7,72.4,49.5,46.6,42.7,38.5,37.2,36.5,33.2,32.6,31.9,31.5,25.9,24.3,20.5,19.4,18.2,14.5,-4.5；

MS(ESI)m/z 482.5(M+H)⁺；

实施例3：式7所示化合物的制备

在1L烧瓶中加入上述所制备的化合物(式6)4.5g，用100mL无水二氯甲烷溶解，分次慢慢滴加三乙胺58.2ml(418.3mmol)、吡啶63.8ml(793.6mmol)、甲磺酰氯4.6ml(59.1mmol)。25℃条件下反应3小时后，减压浓缩除去吡啶，加入氯仿和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经重结晶得到化合物7 3.3g，两步总产率约70％。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ8.62(s,H-Py),8.46(d,H-Py),7.65(d,H-Py),7.21(t,H-Py),5.99(s,H-C(16))，5.34(br.d,H-C(6)),3.50(m,H-C(3))，1.04(s,Me(18)),1.06(s,Me(19)),0.89(s,t-Bu),δ0.06(s,Me₂Si)；

¹³C NMR(CDCl₃,100 MHz)δ151.6,147.9,147.8,141.8,133.6,132.9,129.2,122.9,120.8,72.5,57.5,50.4,47.3,42.8,37.2,36.7,35.2,31.9,31.7,31.5,30.4,29.7,25.9,22.7,20.8,19.3,18.2,16.5,14.1,-4.5；

MS(ESI)m/z 464.6(M+H)⁺；

实施例4：式8所示化合物的制备

在250ml烧瓶中加入3.3g上述化合物7，加入100ml甲醇使其溶解，慢慢滴加盐酸0.7ml(8.4mmol)，25℃条件下反应2小时后，旋干甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液和氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经重结晶后得到化合物8 2.4g，产率约95％。

¹³C NMR(CDCl₃,100 MHz)δ151.5,148.2,147.6,142.1,133.8,132.6,129.5,123.9,120.7,70.5,57.5,50.3,47.1,42.7,37.3,36.7,35.0,31.9,31.8,31.4,20.9,19.6,16.7；

MS(EI)m/z 350.2(M+H)⁺；

实施例5：式1所示化合物的制备

在250ml烧瓶中加入2.4g上述化合物8，用100ml吡啶溶解，分次慢慢加入二甲氨基吡啶(DMAP)0.1g(0.8mmol)、乙酸酐1.6ml(16.9mmol)。25℃条件下反应10小时后，减压浓缩除去吡啶，用氯仿和水溶液萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经重结晶后得到化合物1 2.4g，产率约90％。

¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ8.63(s,H-Py),8.48(d,H-Py),7.68(d,H-Py),7.23(t,H-Py),6.01(s,H-C(16))，5.42(br.d,H-C(6)),4.61(m,H-C(3))，2.03(s,CH₃COO-)1.04(s,Me(18)),1.07(s,Me(19))；

¹³C NMR(CDCl₃,100 MHz)δ170.5,151.4,147.4,139.9,133.9,133.1,129.5,123.1,122.2,73.8,57.4,50.1,47.2,38.1,36.8,36.7,35.1,31.7,31.4,30.3,27.7,21.4,20.7,19.2,16.5；

MS(ESI)m/z 392.3(M+H)⁺；

mp 144-145℃

α＝-0.222～-0.229°(c＝0.49g/100ml,t＝22℃,CHCl₃)

Claims

1.一种制备式1所示(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯的方法，该方法包括如下步骤：

其中，R为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基；

步骤一：

其中，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁基胺、吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或两种；所述硅试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷；

步骤二：

其中，所述格氏试剂为3-吡啶基溴化镁；所述路易斯酸为三氯化铈；

步骤三：

其中，脱水试剂为甲磺酰氯；所述有机碱为三乙胺和吡啶；

步骤四：

式7所示化合物与脱保护试剂发生脱保护反应，生成式8所示化合物；

其中，脱保护试剂为四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或盐酸；

步骤五：

其中，乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤一中，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶和三乙胺中的一种或两种；所述硅试剂为叔丁基二甲基氯硅烷；反应温度为0～60℃；反应时间为15～24小时；反应所用溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤二中，反应温度为-78～0℃；反应时间为4～10小时；所述反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或苯。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤三中，反应温度为25～60℃；反应时间为3～6小时；反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤四中，所述脱保护试剂为盐酸；反应温度为25～60℃；反应时间为3～6小时；所述反应所用溶剂为四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤五中，所述乙酰化试剂为乙酸酐；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；反应温度为25～60℃；反应时间为10～24小时；所述反应所用溶剂为二氯甲烷、吡啶或四氢呋喃。